醯胺化合物及其作為抗腫瘤劑的用途的製作方法

2023-05-07 06:00:36

專利名稱：：醯胺化合物及其作為抗腫瘤劑的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的醯胺化合物及其作為抗胂瘤劑和凋亡前活性劑的用途。
背景技術：
：癌症是細胞群體以不同程度變得對通常支配增殖和分化的控制機制無應答的病症。近期癌症療法的手段已經嘗試誘導贅生細胞終末分化(Sporn，M.B.等(1985)Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology,eds.Hellman，S.，Rosenberg,S.A.和DeVita，V.T.，Jr.，Ed.2，(J.B.Lippincott，Philadelphia),P.49)。在細胞培養物模型中，已經報導了通過使細胞接觸各種刺激物，包括環AMP和視黃酸(Breitman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1980，77，2936-2940和Olsson等，CancerRes.1982，42，3924-3927)，阿柔比星和其它蒽環類(Schwartz等，CancerRes.1982,42，2651-2655)而分化。存在大量致瘤性轉化不一定破壞癌細胞分化的潛能的證據。存在許多腫瘤細胞實例，它們對正常的增殖調節劑無應答，並且表現為在表達其分化程序衝受阻，而可以被誘導分化和停止複製。各種活性劑，包括某些相對簡單的極性化合物，維生素D和維甲酸衍生物，類固醇激素，生長因子，蛋白酶，腫瘤促進劑和DM或RNA合成抑制劑可以誘導各種轉化的細胞系和初級人胂瘤外植體，以便表達更多分化型特徵。某些研究鑑定了一系列極性化合物，它們為大量轉化細胞系的有效誘導物。一種這類有效誘導物為雜化極性/非極性化合物N，N'-六亞甲基二乙醯胺(MBA)，另一種為辛二醯苯胺氧肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)(SAHA)。這些化合物在誘導鼠紅白血病(MEL)細胞進行紅細胞系統分化與抑制致癌性中的應用證實為研究轉化細胞的誘導物-介導的分化的有用模型。近來，已經證實誘導分化的一類化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。已經證實幾種實驗性抗胂瘤化合物，諸如制滴菌素A(TSA)，trapoxin,辛二醯苯胺氧將酸(SAHA)和苯丁酸至少部分通過抑制組蛋白脫乙醯基酶起作用。另外，已經證實二烯丙基石危和相關分子oxamflatin，MS-27-275,即合成的苯甲醯胺衍生物，丁酸酯衍生物，FR901228，depudecin和間-欺基肉桂酸雙羥基醯胺抑制組蛋白脫乙醯基酶。在體外，這些化合物可以通過導致Gl和G2期中的細胞周期停滯抑制成纖維細胞生長，並且可以導致各種轉化細胞系的終末分化和轉化可能性缺失。在體內，苯丁酸與視黃酸結合有效治療急性早幼粒細胞性白血病。SAHA有效預防大鼠中的乳腺肺瘤和小鼠中的肺肺瘤形成。US6511990中披露了下式的醯胺衍生物其中A為醯氨基且n為3-8的整數。這些化合物為特別適合於誘導贅生細胞生長停滯，終末分化和/或細胞凋亡且由此抑制其增殖的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。Kahnberg等(J。Med.Chem.2006，49，(26);7611-7622)披露了下式的HDAC抑制劑Hanessian等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16，4784-4787)披露了下式的分子及其作為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑的活性披露的分子中無一展示出低於1.OjaM的HDAC抑制活性。此外，未觀察到低於20.OniM的對不同腫瘤細胞系的細胞毒性活性。對找到具有增加的HDAC抑制活性的新的和/或可選擇的化合物存在需求。發明概述本發明的目的在於找到具有抗腫瘤和凋亡前活性的新化合物。權利要求l的化合物，權利要求12的組合物，權利要求13的用途滿足了上述目的。在從屬權利要求中列出了優選的實施方案。優選實施方案的詳細描述下列段落中提供了構成本發明化合物的各種化學結構部分的定義，並且除非在列出的定義中另外清楚地提供了更寬範的定義，否則它們一律應用於本說明書自始至終和權利要求中。"d-C3-烷基"意旨具有1-3個碳原子的一價烷基。"亞烷基"意旨二價烷基鏈。"芳基"意旨6-14個碳原子的具有單環的不飽和芳族碳環基(例如苯基)或多個稠合環(例如萘基)。優選的芳基包括苯基，萘基，菲基(phenantreny1)等。"醯基"意旨基團-C(0)R4，其中R4包括(Cw)烷基。"藥學上可接受的鹽"意旨如下鑑定的保留所需生物活性的式I的化合物的鹽。這類鹽的實例包括，但不限於與無機酸(例如鹽酸，氬溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成的鹽和與有機酸，諸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，抗壞血酸，苯甲酸，單寧酸，樸酸，藻酸，聚穀氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽。"烷氧基"意旨-0-R7，其中R7包括烷基，烯基，包括烯丙基或(2-Me)烯丙基，炔基。"藥物活性衍生物"意旨在對接受者給藥時能夠直接或間接提供本文披露的活性的任意化合物。本發明的第一個方面提供了式I的化合物在式I的化合物中虛線表示任選的雙鍵；R表示C0NH0H，C0NHCH2SH，C0NHCH2SC0CH3，SH，SC0CH3，SCH3，N(0H)C0H，C0C0NHCH3，CF3;n=l-7，並且亞烷基鏈未被取代或優選在co位(即，相對于于亞烷基鏈的R而言)上被一個或多個冊2基團，0H，(Cw)烷基，SH,(d—7)烷氧基取代；z和z'連接成苯基或包含l-4個氮原子的5-或6-元雜芳族環，所述的苯基或5-或6-元雜芳族環未被取代或被至多4個取代基R〃取代或任選與芳基或雜芳基稠合；X選自0H,未被取代或取代的(Cw)-烷氧基，0-CH廣芳基，其中芳基未被取代或被一個或兩個取代基取代，所述的取代基相同或不同16並且選自H，NH2，NH-(C卜3)烷基，CN，N02，未被取代或被卣素取代的(d-3)烷基，0-(d-3)烷基，g素，芳基，0-芳基；Y選自H，0H，O-(Cw)烷基，NH2，冊-(d-3)烷基，卣素；或者X和Y構成環，其中X和Y通過式A的橋連接，所述的式A選自X-(Ch)亞烷基(Rl)-W-(d—4)亞烷基-YX-(C2—4)亞烯基(Rl)-W-(d—4)亞烷基-Y其中X和TT相同或不同且選自-0-，未質子化或質子化的-NH-，-S-,-CH廣，(d—3)-亞烷基-0-；W不存在或它表示選自如下的亞芳基R'表示H，(d—5)烷基，未被取代或被H，O-(Cw)烷基，OH和硝基取代的CH2-芳基；R〃表示H，NH2，NH-(d—3)烷基，NHCO(Cw)烷基，O-(Cw)烷基，(d—3)亞烷基-NH2，(d—3)亞烷基-NHC0(d—3)烷基，(Cw)烷基，NH-醯基，(d—3)亞烷基-冊-醯基，0H;Rl表示H，卣素，N02，(Cw)烷基-NH2，0H，未被取代或被(Ch)醯基取代的冊2，未被取代或被-O-(Cw)烷基取代的苯基；R2表示H，(d-5)烷基，-0-(d—3)烷基，卣素，N02，未被取代或被(d-3)醯基或(d—3)烷基取代的NH2，0H，CN，C00R3，其中R3選自H，(C-》烷基；且HQ表示CH，N，或就飽和的衍生物而言表示CH2，NH。本發明還包括式I化合物的幾何異構體，作為對映異構體，非對映異構體的旋光形式，以及外消旋物形式，以及及藥學上可接受的鹽。優選X和Y構成環而得到式II的化合物其中z，z'，Y，A，X，n，R'和R如上述所定義。最優選的式A的橋選自-(CH2)廠，-(CH2)廣，一(CH2)5—和最優選的取代基R為CONHOH且優選n為4-6。優選地，z和z'連接成苯基或選自吡咬，吡唑和吡咯的5-或6-元雜芳族環。優選地，取代基R〃選自H，-CH3，-0CH3，-NHC0CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2NHC0CH3。式I的化合物的具體實例包括如下18formulaseeoriginaldocumentpage19formulaseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage22formulaseeoriginaldocumentpage23formulaseeoriginaldocumentpage24formulaseeoriginaldocumentpage25最優選的化合物為選自9a，9b，9d，(S)-9d,(R)-9d，9e，9f,9g,9h，9j，9k，91，9m，13d，26b，26c，32，34的那些。本發明的另一個方面涉及藥物組合物，其包含本發明式I的化合物和藥學上可接受的載體，穩定劑，稀釋劑或賦形劑。就任意的化合物而言，最初可以在細胞培養物試驗或動物模型，通常為小鼠，大鼠，豚鼠，家兔，狗或豬中評估治療有效劑量。動物模型還可以用於確定適當的濃度範圍和給藥途徑。這類信息隨後可以用於確定對人體給藥的有用劑量和途徑。用於人體受試者的精確有效劑量取決於疾病狀態的嚴重性，受試者的一般健康狀況，受試者的年齡，體重和性別，膳食，給藥時間和頻率，藥物組合，反應過敏性和對療法的耐受性/反應。可以通過常規實驗確定這一用量並且屬於臨床醫師的判斷範圍。一般而言，有效劑量在0.01mg/kg-100mg/kg，優選0.05mg/kg-50mg/kg。可以各種對患者給予組合物或可以將組合物與其它活性劑，藥物或激素聯合給藥。劑量治療可以為單劑量方案或多劑量方案。本發明的另一個實施方案為製備藥物組合物的方法，其特徵在於將一種或多種式I的化合物與合適的賦形劑，穩定劑和/或藥學上可接受的稀釋劑混合。當作為藥物使用時，一般以藥物組合物的形式給予本發明的化合物。因此，包含本發明化合物和藥學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的藥物組合物由此也屬於本發明的範圍。本領域技術人員認為全部種類的這類載體，稀釋劑或賦形劑化合物均適合於配製藥物組合物。可以將本發明的化合物與常用佐劑，栽體，稀釋劑或賦形劑製成藥物組合物及其單位劑型形式，並且在這類劑型中它們可以作為固體使用，諸如片劑或填充膠嚢，或液體，諸如溶液，混懸液，乳劑或填充了它們的膠嚢，它們均用於口服應用；或用於非腸道的無菌可注射溶液形式(包括皮下應用)。這類藥物組合物及其單位劑型可以包含常規比例的組分與或不與額外的活性化合物或成分，並且這類單位劑型可以包含任意適當有效量的與指定每日使用劑量範圍相當的活性組分。可以按照製藥領域眾所周知的方式製備包含本發明化合物的藥物組合物，並且其包含至少一種活性化合物。一般而言，以藥物有效量給予本發明的化合物。實際給予的化合物用量一般由臨床醫師根據相關情況確定，所述的相關情況包括所治療的疾患，選擇的給藥途徑，實際給予的化合物，個體患者的年齡，體重和反應，患者症狀的嚴重性等。可以通過各種途徑給予本發明的藥物組合物，包括口服，直腸，皮下，靜脈內，肌內和鼻內。用於口服給藥的組合物可以採用整裝液體溶液或混懸液或整裝散劑的形式。然而，更常見的是，將組合物製成單位劑型以有利於精確給藥。術語"單位劑型"意旨作為適用於作為人體受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理分散單位，每個單位包含預定量的經計算可產生所需治療作用的活性物質與合適的藥用賦形劑。典型的單位劑型包括預填充，預測量的液體組合物的安瓿或注射器，或就固體組合物而言為丸劑，片劑，膠嚢等。適合於口服給藥的液體劑型可以包括含有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，矯味劑等的合適的水或非水媒介物。固體劑型可以包括，例如任意如下的組分或相似性質的化合物粘合劑，諸如微晶纖維素，黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖，崩解劑，諸如藻酸，羧甲基澱粉鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或矯味劑，諸如薄荷，水楊酸曱酯或橙味調料。可注射組合物一般基於可注射的無菌鹽水或磷酸緩衝鹽水或其它本領域公知的可注射的載體。上述用於口服給藥或可注射的組合物的成分僅為代表性的。還可以以緩釋劑型或從緩釋遞藥系統中給予本發明的化合物。本發明的另一個方面涉及本發明式I的化合物或其藥物組合物在製備藥劑中的用途。在一個的實施方案中，所述的藥劑適合於選擇性誘導贅生細胞的終末分化且由此抑制這類細胞增殖，誘導腫瘤中的腫瘤細胞分化或抑制組蛋白脫乙醯基酶活性。在一個最優選的實施方案中，所述的藥劑適合於治療原發性癌和繼發性癌。更優選所述的藥劑用於治療白血病，結腸癌和肺癌。可以由易於得到的原料物質，使用下列一般方法和操作製備本發明中典型的化合物。可以理解，除非另作陳述，否則也可以使用其它實驗條件，其中給出了典型或優選的實驗條件(即反應溫度，時間，試劑的摩爾數，溶劑等)。最佳的反應條件可以根據具體使用的反應物或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領域技術人員使用常規的優化操作確定。一般而言，可以通過幾種方法，使用溶液-相化學方案獲得式I的化合物。可以按照圖1中所示的合成分析，通過應用一般操作(l-8)裝配大環氧將酸類(hydroxamicacids)。圖1formulaseeoriginaldocumentpage28一般操作1.醯胺鍵形成方法1A.與游離2-羥基酸偶聯(Chidambaram,R;Zhu,J.;Penmetsa，K.;Kronenthal，D.;Kant,J.TetrahedronLett.200041，6017-6020)在典型操作中，將2-羥基烯烴二酸co-曱酯(1.0eq)和l,2，4-三唑(1.4eq)—起在無水CH2C12(1.4mL/mmol羥基酸)中和氬氣環境中攪拌至獲得澄清溶液。然後將該溶液冷卻至(TC並且加入溶於CH2C12(0.4raL/ramol)的合適的N-亞磺醯基苯胺衍生物(Kim,Y.H.;Shin,J。M.TetrahedronLett.198526，382H824)(1.4eq)。在O'C下攪拌2小時後，使該反應混合物反應48h,此後通過添加NH4C1(飽和水溶液)使反應停止。分離有機相併且連續用額外部分的CH2Cl2萃取。千燥所有合併的有機萃取物(MgS04),過濾並且在減壓下濃縮。進行快速色傳純化(己烷/EtOAc)而得到純的N-醯基苯胺類(參見實例4a，8a'，8a'、12a)，產率為84-96%。方法1B.與2-烷氧基羧酸偶聯方法IBI.在典型操作中，在氬氣環境中將2-烷氧基羧酸中間體和合適的芳族胺(1.5-1.7eq)溶於無水CH2Cl2(5mL/mmo1羧酸)，然後在0°C下依次加入N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC，3.5eq)，l-羥基苯並三唑(HOBt，1.3eq)和二異丙基乙胺(DIEA，3.5eq)。將該混合物緩慢加溫至室溫並且持續攪拌24小時。用NH4C1(飽和水溶液)使反應停止並且用CH2Ch萃取。千燥所有合併的有機層(MgS04)，在真空中濃縮並且通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc)而得到純的醯胺類(參見實例(S)-4b，(S)-8a、23a-c,30，49),產率為60-79%。方法1B2.(Li,H.;Jiang,X.;Ye，Y.-H.;Fan，C.;Romoff,T.;Goodman,M.Org.Lett.1999，1,91-93),在典型操作中，將0.1mM2-烷氧基羧酸中間體在無水THF中的溶液在有3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-苯並三嗪-4(3H)-酮(DEBPT)(2.0當量)和DIPEA(2.0當量)存在下和氬氣環境中攪拌30min，並且向所得淡黃色溶液中加入合適的芳族胺(l.5-2.0當量)。在攪拌24-36小時後，用NH4C1(飽和水溶液)使反應停止並且用EtOAc萃取。用NaHC03(飽和水溶液)和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgS04)並且在真空中濃縮而得到粗產物，將其通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc)。(參見實例(S)-40a-b,44),產率為45-65%。2.0-烷基化反應方法2A.co-烷氧基-co-苯基氨基甲醯基鏈烷酸甲酯的合成。在氬氣環境中將游離醇中間體(參見實例4a，8a'，8a〃，12a)(1.0eq)和合適的溴化物或碘化物(5-10eq)溶於無水MeCN(參見實例4b，4c，4d，8b，8c，12b，12c)或DMF(參見實例4f，8f，8g，8h，8i,8j，8k，81)或曱苯(參見實例8g，8e，12d)(1.5mL/咖o1)，向其中加入Ag20(l，2-2eq)。使該不均勻混合物在室溫或45。C和攪拌下反應過夜。在通過061"6@墊過濾固體並且在減壓下除去溶劑後，通過快速色譜法純化粗殘餘物(己烷/EtOAc)，得到純的(0-烷氧基鏈烷酸甲酯中間體，一個周期反應(cyclereaction)得到24-80%。方法2B.w-對-甲氧基節氧基-co-苯基氨基曱醯基鏈烷酸甲酯的合成。在典型操作中，向在氬氣環境中的合適的純在無水Et20(1.5mL/mmo1)中的溶液中加入新近製備的對-甲氧基千基-三氯乙醯亞氨酸酉旨(trichlo簡cetifflidate)的溶液(O.5M,2.0eq)(Audia，J.E.,Boisvert，L;Patten,A.D.;Villalobos，A.;Danishefsky,S.J.J.Org.Chem.1989，54，3738-3740)。在O'C下冷卻後,加入催化劑BF3.Et20(0.01eq)並且使該溶液在攪拌下2小時過程中達到室溫，同時產生白色沉澱。通過061116@過濾該混合物並且用正_己烷洗滌固體。用NaHC03飽和水溶液洗滌濾液，用MgS(h乾燥並且在真空中濃縮。通過快速色語法純化後(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)，回收純的對-甲氧基節基醚中間體(參見實例8d,8m，(S)-8d和(R)-8d),產率為35-39%。方法2C.O-鏈-l-烯氧基-硝基芳基化合物和O-鏈-l-烯氧基-硝基雜芳基化合物的合成方法2C1.按照/^布的操作(Beckwith，A.L.J.;Gara,W.B.;J.Chem.Soc.，Perk.Trans.I1975,593-600和Ventrice，T.;Campi，E。M.;Jackson,W.R.，Patti,A.F.Tetrahedron200157，7557-7574)，將硝基羥基(雜)芳基化合物(1.0eq),co-溴-l-烯烴(1.1eq)和Na2C03(l.1eq)在H20(0.7mL/mmo1Na2C03)中的攪拌混合物回流48小時。在用&0稀釋後，用CH2Cl2萃取該混合物。乾燥有機相(MgS04),在真空中濃縮並且通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc)而得到O-鏈-l-烯氧基硝基(雜)芳基衍生物(參見實例22a-c)。方法2C2.在典型操作中，向偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，1.0-1.5當量)和硝基羥基(雜)芳基化合物(1.0-1.5當量)在無水THF或甲苯[10mL/mmol硝基羥基(雜)芳基化合物]的溶液中滴加醇衍生物(1.0當量)，同時在O'C下和氬氣環境中攪拌，隨後滴加Ph3P(l.0-1.5當量)。然後將該反應混合物加溫至室溫並且使反應進行至原料物質完全轉化。2天後，在減壓條件下除去溶劑並且通過快速色譜法純化殘餘物(己烷/EtOAc)而得到純的0-鏈-1-烯基化硝基(雜)芳基衍生物(參見實例22a-c，28,43,48)。3.硝基(雜)芳基中間體還原成氨基衍生物方法3A1.使用改進的公布的操作還原硝基芳基衍生物(FletcherR.J.;Lampard，C.;Murphy,J.A.;Lewis,N.J.Chem.Soc.，Perk.Trans.I1995，623-629)。在氬氣環境中向Cu(acac)2(0.2eq)在E應(90mL/mmolCu(acac)2)中的混懸液中力口入NaBH4(1.0eq)在EtOH(1.8mL/mmolNaBH》中的溶液。一旦氫氣方丈出停止，就加入硝基苯酚f汴生物(l.0eq)在EtOH(lO.0mL)中的溶液，隨後加入額外部分的在EtOH(O.9mL/mmol)中的NaBH4(2.0eq)。將該反應混合物在室溫下劇烈攪拌。在此過程中恆定加入額外部分的在EtOH(O.9mL/mmol)中的NaBH4(7xl.0eq),直到原料物質完全轉化。24小時後，用&0使反應停止並且用CH2Ch萃取。在真空中濃縮後，將有機萃取物溶於4NHC1並且用CH2Ch洗滌。然後用NaOH中和酸相併且用CH2C12萃取。除去有機溶劑得到純的苯胺衍生物(參見化合物22c)，產率為61-66%。在不同的後處理中，用H20使反應停止並且用CH2Ch萃取。乾燥有機相(MgS04)，在真空中除去溶劑並且通過快速色譜法(CH2Cl2)純化粗產物而得到純的苯胺中間體(參見實施例29)。方法3A2.[(a)Bartra，M.;Romea,P.;Urpi，F.;Vilarrasa，J.Tetrahedron1990,46，587-594.(b)Lebreton，J.;Waldner，A.;Leseuer，C.;DeMes歸eker，A.Synlett1994，137-140。]在典型操作中，將硝基(雜)芳基中間體溶於EtOAc(O.2mM)並且在有SnCl22H20(5.0當量)存在下攪拌至原料物質完全轉化(48-72小時)。用NaOH中和該反應混合物並且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相併且在真空至濃縮而得到定量產率的純胺，將其即刻溶於無水THF或CH2Ch並且儲存在(TC下(參見實例22a-c，29，43，48)。4.通過交叉複分解的碳鏈延長方法4A.在典型操作中，在氬氣環境中向合適的被保護的末端烯烴中間體在CH2Ch(2mL/mmol)和丙烯酸曱酯或曱基-3-丁烯酸酯(12eq)中的溶液中一次加入二代Grubbs催化劑(0.03eq)並且將該溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並且通過快速色譜法純化粗的殘餘物(己烷/EtOAc)，得到不飽和酯的中間體，產率為93-95%(參見實例15，(R/S)-18,(R)-18,(S)-18)。5.通過閉環複分解的大環形成方法5A.在典型操作中，向在氬氣環境中的1mM末端二烯中間體在無水CH2Ch中的溶液中逐步加入二代Grubbs催化劑(0.1-0.3當量)。在環境溫度下攪拌24小時，或在4(TC下攪拌1-2小時後，在純的不飽和大環，產率為45%-99%(參見實例24a-c，31，(S)-41a-b，45，50)。6.複分解反應後的雙鍵氫化方法6A.在常規條件下還原來自交叉和閉環複分解反應的烯烴中間體。除非另作陳述，否則將烯烴溶於MeOH(l.0mL/0.1mmol)並且加入催化劑10%鈀/碳。通過抽吸將反應容器抽真空並且用&充分淨化(三次)且在H2氣嚢存在下攪拌所得的不均勻混合物。4-24小時後，將H2抽空，過濾出催化劑並且在減壓下濃縮濾液而得到粗產物，將其進行快速色i普(己烷/EtOAc)。通常得到產率為85-99%的飽和中間體。7.氧肟酸形成方法7A.在典型操作中，向在(TC下的甲酯在Me0H中的溶液中加入肌冊2(50%水溶液，15eq),隨後加入1.0NNaOH(10eq)。將該32混合物在(TC下攪拌2-4小時，緩慢加溫至室溫並且攪拌過夜。在用l.ONHCi小心地中和後，用EtOAc萃取所得混合物。乾燥有機相(MgS04)並且在真空中濃縮，得到粗產物，通過快速色鐠法純化(EtOAc或9:1EtOAc/MeOH),得到純的氧肟酸類，產率為65-99%。在具體情況中，通過濃縮含水母液分離極其極性的氧將酸類並且通過過濾粗產物的甲醇溶液從殘留的鹽中純化(參見實施例45)。8.N-Boc脫保護方法8A.除非另作陳述，否則在氬氣環境中將N-Boc被保護的中間體溶於無水4.0MHCl-二噁烷或3.0NHCl-MeOH並且在室溫下攪拌30min。加入正己烷並且在減壓下濃縮該混合物。用無水Et20洗滌粗產物，得到純的鹽酸鹽，為結晶固體，產率為90-99%。在下面的方案1-15中報導了合成方案的幾個實例。方案1X=OMe,OCH2CH=CH2,OCH2CH2CH3,OCH2C6H5,OCH^-OMeJCeH!試劑和條件(a)RBr或RI，Ag20,DMF或MeCN或曱苯。0)*)烯丙基還原成丙基衍生物H2,Pd-C，MeOH。formulaseeoriginaldocumentpage34、oC02H01.S0CI2，催化刑DMF然後CH2N2.AgOBz'Et3N,MeOHO、、0,C02MeOR"C6H4N=S=0,1，2，4"三唑HONH2，C02MeNaOH,MeOH8a，，FT=H8a"，R"=OMeCO,HONH2，NaOH，MeOHR'=H,CH2(3-OMe3)C6H4R"=H，OCH3X=OH，OCH3,OCH2CH=CH2lOCH2(4~OCH3)C6H4，OCH2(4-CF3)C6H4，OCH2(4"Br)C6H4，OCH2(4-CH3)C6H4，OCH2(3-OCH3)C6H4,OCH2<3,5"^-OCH3)C6H3,OCH2(3-OC6H5)C6H4試劑和條件(a)RBr或RI，Ag20，MeCN或DMF甲苯；就R=4-MeOC6H4CH2，4-MeOC6H4CH20(C-NH)CCh而言，催化劑BF3'0Et2，CH2C12。方案3X=OMe'OCH2CH=CH2，OCH2(4'OMe)C6H4試劑和條件(a)RBr或RI,Ag20，DMF或MeCN或甲苯。formulaseeoriginaldocumentpage34formulaseeoriginaldocumentpage35方案7formulaseeoriginaldocumentpage36方案8QHTBDPSO、1.二代Grubbs催化劑:^^C02Me2.H2，Pd-CTBDPSO、DPPA，DEAD^^C02MePph3JBDPSO、.C02MeR-17R-18S-351,H2，Pd醫C2.Boc20Boc、NHTBDPSO^A^C02MeS-36烯丙基碘NaH，DMFTBDPSO、.Boc.C〇2MeS-37'.Boc1.(COCI)2'DMSO，TBAF、NEt3NAcOHH0\人、單Me2.CrQ3，H2S04、'Boc.CQ2Me1.22b"C，DEBPTDIPEAS~38S-39N一BocC02Me》S-40a-b'n=3-41.二代Gmbbs催化劑2,Pd-CN一一BocCOMe1.HONH2，NaOH，MeOH2.HCI-二噁烷、S41a-b，n=34、NH/C廣、JOS"42a-b,n=3-4CONHOH37formulaseeoriginaldocumentpage38formulaseeoriginaldocumentpage39方案14formulaseeoriginaldocumentpage40方案161.Brown稀丙基化2.交叉複分解C02Me,,83a,m=1'83b,m=0O,3.氫化C02MeMitsunobu反轉formulaseeoriginaldocumentpage41在下文中，通過某些實施例例證本發明，但這些實施例並非被視為限定本發明的範圍。在下文中使用如下縮寫用於附帶的實施例acac(乙醯丙酮基)，BoC20(二碳酸二叔丁酯)，DBU(l,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯),DEAD(偶氮二曱酸二乙酯)，DEBPT[3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-苯並三嗪-4(3H)-酮]，DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)，DIPEA(二異丙基乙胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DPPA(疊氮化磷酸二苯酯)，EDC[N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺]，Grubbs二代催化劑{亞千基[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基]二氯(三環己基膦)釘},KHMDS[雙(三曱基甲矽烷基)氨基鉀]，LiHMDS[雙(三甲基曱矽烷基)氨基鋰]，H0Bt(1-羥基苯並三唑)，PTSA(對-甲苯磺酸)，TBAF(氟化四丁基銨)，TBDPS(叔-丁基二苯基甲矽烷基)，TCCA(三氯異氰尿酸)，TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧化物)，TfOH(三氟曱磺酸)，aq(水的)，sat(飽和的)。材料和方法所有的非-水反應均在氬氣正壓力與從試劑和玻璃器皿中去除了水分的火焰乾燥的玻璃器皿中，使用用於操作空氣敏感性化合物的標準技術進行。通過乾燥柱(溶劑遞送系統)過濾得到無水THF，曱苯，Et20和CH2C12;使用前將其它溶劑在乾燥氬氣正壓力下蒸餾並且通過標準方法乾燥。除非另作陳述，否則在不進行額外純化的情況下使用商品級試劑。使用230-400目矽膠與指定的溶劑系統進行快速色譜法。使用預塗敷的玻璃支持的矽膠板(Merck60F254)進行薄層色語法。在短波長紫外光下和/或通過將所述的板浸入硫酸鈰/鉬酸銨的H2S04水溶液，高錳酸鹽或茴香醛的乙醇溶液，隨後使用熱噴槍炭化進行顯色。使用AMX-300，ARX-400,AV-400光譜儀(Bruker)在400,700，100和75MHz下記錄常規的核磁共振語。由CentreRegionaldeSpectroscopiedel'Universit6deMontr6al使用AEI-MS902或MS-50光i普儀，應用電噴霧(ES)技術進行低-和高解析度質鐠分析。使用Perkin-Elmer341旋光儀在環境溫度下，應用具有1mL容量的100mm池測定旋光度並且以10_1degcm2g—'的單位給出。使用LC-Gilson儀器(234型自動注射器，泵322)，ThermoFinniganLCQAdvantageMS和TSPUV6000界面進行LCMS分析。HPLC條件20-80B%，A=H20，B=MeCN;流量=0.5mL/min;注射體積=IOjuL;Col.C18，50x4.6mm，150x4.6mm,或250x4.6mm;UV檢觀寸214nm,254nm。實施例1外消旋7個碳長鏈w-烷氣基衍生物的製備formulaseeoriginaldocumentpage43(±)-5-(2，2-二曱基-5-氧代-[1，3]二氧戊環-4-基)-戊酸(2)。在1h內向水冷卻的(±)-2-氨基庚二酸(l)(3.00g，17.1mmol)在16mL2NHC1中的溶液中緩慢加入溶於40mLH20的NaN02(2.36g，34.2mmol)。在0。C下2h後，將該澄清溶液在室溫下攪拌過夜且然後在真空中與正己烷一起共沸濃縮。將油狀殘餘物溶於H2O(30mL)並且用EtOAc小心地萃取。乾燥合併的有機萃取物(MgSOj，過濾並且蒸發至得到3.0g蠟狀固體，為(±)-2-羥基-庚二酸的粗品。將該固體溶於2,2-二曱氧基丙烷(DMP)(62raL)並且使其與催化量的對-甲苯磺酸(PTSA)(0.23g，1.7mraol)反應2h。用&0使反應停止並且用CH2C12萃取。乾燥合併的有機萃取物(MgS(K)並且在真空中濃縮。進行快速色譜純化(6:4己烷/EtOAc)得到丙酮化合物2(2.66g，來自1的產率為72%),為無色油狀物4-NMR(CDC13,300MHz)511.40(b，1H)，4.36(dd，J=7.2，4.4Hz，1H)，2.40(t，J=7.2Hz,2H)，1.87(m，1H)，1.78-61(m，3H)，1.58(s，3H)，1.53-1.42(m，5H)。"C-讓(CDC13，75MHz)5179.4，173.1，110.4，73.7，30.6，31.0，27.0，25.6，24.2，24.0。MS(ESI)m/z:217.1(M+l),239.1(M+Na+)。formulaseeoriginaldocumentpage43(±)-2-羥基-庚二酸7-甲酯(3)。在(TC下冷卻在氬氣環境中的丙酮化合物2(2.60g,12.0mmol)在無水Et20(10mL)中的溶液並且小心地加入新近蒸餾的重氮曱烷在Et20中的溶液，直到深黃色持續出現為止。持續攪拌30min並且將該溶液加溫至室溫。通過劇烈攪拌破壞過量的重氮曱烷並且在真空中蒸發溶劑。通過快速色i普法純化粗產物(8:2己烷/EtOAc)而得到完全被保護的2-羥基二羧酸中間體(2.74g，99%),為無色油狀物'H-讓(CDC13,300MHz)54.40(dd，J-7.2,4.3Hz，1H),3.68(s,3H)，2.35(t，J=7.2Hz，2H)，1.91(m,1H)，1.81-1.65(m,3H),1.61(s,3H),1.57-1.45(m,5H)。13C-NMR(CDC1"75MHz)5174.3，173.6,110.9，74.3，52.0，34.2,31.6，27.6，26.2,24.9(20。MS(ESI)m/z:231.1(M+l)，253.1(M+Na+)。將該被保護的中間體(2.65g,11.5mmol)懸浮於23mL70%乙酸水溶液中並且使所得混合物在60。C下反應。通過TLC檢測反應，並且在2h後，通過添加水(65mL)使反應停止，且用EtOAc萃取。乾燥合併的有機萃取物(MgS04),過濾並且在真空中濃縮而得到粗殘餘物，將其通過快速色鐠法純化(100。/。EtOAc)。得到游離2-羥基酸3(1.86g),產率為85%，為無色油狀物力-NMR(CDCh，300MHz)57.80(b，1H)，4.29(dd，J=7.5，4.1Hz,1H),3.69(s，3H),2.37(t,J-7.3Hz,2H)，2.13(s，1H)，1.89(m，1H),1.79-1.63(m，3H)，1.54-1.43(m,2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5179.5，174.8,70.4，52.1,34.2，34.1，24.8,24.7。MS(ESI)m/z:191.1(M+l)。(±)-6-羥基-6-苯基氨基甲醯基己酸曱酯(4a)。按照一般操作(方法1A)，以1.75g羥基酸3(9.2mmol)，N-亞磺醯基苯胺(Kim，Y.H.;Shin，J.M.TetrahedronLett.1985，26，3821-3824)(1.79g，12.9mmol)和1，2，4-三唑(O.89g，12.9mmol)為原料物質在13mL無水CH2Ch中製備N-醯基苯胺4a。在進行快速色i普法純化(6:4己烷/EtOAc)後，分離出純巧N-醯基苯胺4a(2.04g),產率為84%，為白色固體'H-腿(CDC1"300MHz)58.53(b，1H)，7.59(d，J=7.9Hz，2H)，7.36U,J-7.7Hz，2H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H),4.30(dd，J-8.0，3.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.96(b,1H)，2.37(t，J=7.2Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.84—1.66(m，3H)，1.54(m，2H)。13C-NMR(CDCl]，75MHz)5174.9，172.2，137.7，129.5(2C),124.9，120.1(2C)，72.6，52.1，34.5，34.1，24.9,24.5。MS(ESI)m/z:266.1(M+l)，288.1(M+Na+)。(±)-2-羥基庚二酸7-幾基醯胺1-苯基醯胺(5a)。按照一般操作7A，以相應的曱酯4a為原料物質製備氧肟酸5a，產率為77%。白色固體HPLC"-7.72min。力-NMR(CD肌300MHz)57.59(d,J=8.7Hz，2H)，7.32(t，J-7.5Hz，2H),7.11(t，J=7.4Hz，1H)，4.13(dd，J=7.7，4.0Hz，1H)，2.11(t，J-7.3Hz，2H)，1.84(ra，1H)，1.74-1.60(ra,3H),1.51(m，2H)。"C-NMR(CD3OD，75MHz)5174.5，171.8，138.0，128.8(2C),124.6,120.5(2C)，71.9，34.3，32.6，25.5,24.7。薩S(ES+)(:131118^04理論值[MH]+267.13393，測定值267.13377。(±)-6-甲氧基-6-苯基氨基甲醯基己酸甲酯(4b)。按照一般操作(方法2A)，以醇4a(250mg，0.94mmol)，甲基碘(l.47mL,23.50ramo1)和Ag2O(0.26g，1.13mmol)為原料物質在無水MeCN(l.20mL)中和回流溫度下製備醚4b。在進行快速色語法(6:4己烷/EtOAc)後回收純的0-甲醚4b(103mg),產率為39%(58%，兩個周期(cycle))，為無色油狀物'H-NMR(CDC13，300MHz)58.32(s，1H)，7.60(d，J-7.745Hz,2H),7.37(t，J=7.6Hz,2H),7.15(t，J=7.4Hz，1H)，3.77(dd,J=6.6Hz，4.5Hz,1H)，3.68(s，3H)，3.50(s，3H),2.35(t，J=7.4Hz，2H)，1.84(m,2H),1.68(m，2H)，1.48(m，2H)。13C-腿(CDCl"75MHz)5174.4，171.0，137.7，129.5(2C),124.9,120.0(2C)，82.8,58.9，51.9，34.3,32.4，25.1，24.7。MS(ESI)ra/z:280.2(M+l)，302.2(M+Na+)。(±)-2-甲氧基庚二酸7-羥基醯胺l-苯基醯胺(5b)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4b為原料物質製備氧肟酸5b，產率為92%。無色油狀物HPLCtR=8.63min。'H-NMR(CD3OD，400MHz)57.60(d,J=8.3Hz，2H)，7,34(t，J=7.6Hz,2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H),3.78(dd，J=6.7，5.3Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.12(t，J=7.3Hz,2H)，1.81(m,2H)，1.67(m,2H)，1.49(m，2H)。13C-NMR(CDC1"75MHz)5171.8，171.6，137.5，129.5(2C),125.1，120.4(2C),82.6，58.9，32.8，32.0,25.3,24.4。匪S(ES+)C"H2。N204理論值[MH]+281.14958,測定值281.14944。(土)-(6-烯丙氧基-6-苯基氨基曱醯基己酸甲酯)(4c)。按照一般操作(方法2A)，以醇4a(500mg，1.89mmol)，烯丙基溴(4.00mL，47.12mmol)和Ag20(4.00mL，47.3mraol)為原料物質在無水MeCN(3.30mL)中和45。C下製備醚4c。在進行快速色譜法(7:3己烷/EtOAc)後，回收純的烯丙基醚衍生物4c(328mg)，產率為66%,為淡黃色油狀物46力-纖(CDC13,300MHz)58.38(s,1H)，7.59(d，J=7.6Hz，2H)，7.36(t，J=7.6Hz,2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，5.98(ddt，J=17.2，10.4，5.7Hz，1H)，5.38，(dd，J-17.3，1.5Hz，1H)，5.29(dd，J=10.4，1.3Hz，1H)，4.12(dt，J=5.7，1.3Hz,2H)，3.93(dd，J-6.8,4.6Hz,1H)，3.68(s,3H)，2.34(t，J=7.9Hz,2H)，1.85(m,2H),1.69(m,2H)，1.50(m，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5174.4，171.2，137.7，134.0,129.5(2C)，124.9，120.0(2C)，118.8，80.5，72.2,52.0，34.3，32.9，25.1,25.0。MS(ESI)m/z:306.2(M十l)，328.2(M+Na+)。(±)-2-烯丙氧基庚二酸7-羥基醯胺l-苯基醯胺(5c)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4c為原料物質製備氧肟酸5c,產率為77%。無色油狀物HPLCtR9.98min。力-NMR(CD3OD，400MHz)57.60(d，J=8.2Hz,2H)，7.34(t，J=8.0Hz,2H),7.14(t,J=7.4Hz,IH)，6.OO(ddt，J-17.0，10.8,5.9Hz,1H)，5.35(d，J=17.2Hz，IH)，5.24(d，J-10.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.8，5.5Hz，IH)，4.04(dd,J=12.7，5.9Hz,1H)，3.94(t，J=6.1，Hz，1H),2.12(t，J=7.2Hz，2H)，1.81(m,2H)，1.68(m，2H)，1.51(m，2H)。"C一NMR(CDCl"75MHz)5171.8(2C)，137.5，134.0,129.5(2C)，125.1，120.3(2C)，118.9，80.2，72.2，32.8，32.5，25.3,24.6。HRMS(ES+)"1122^04理論值[1^]+307.16523，測定值307.16488。(±)-6-(2-曱基烯丙氧基)-6-苯基氨基甲醯基己酸甲酯(4d)。按照一般操作(方法2A)，以醇4a(250mg，0.94mmol)，3-溴-2-曱基丙烯(2.37mL，23.50mmol)和Ag20(0.26g，1.13mmol)為原料物質在無水MeCN(l.65mL)中製備醚4d。在進行快速色語法純化(7:3己烷/EtOAc)後分離純的2-甲基烯丙基醚4d(100mg)，產率為38%,為無色油狀物!H-NMR(CDCh，300MHz)58.40(s,1H)，7.59(d，J=8.5，1.2Hz,2H),7.36(t，J=7.6Hz，2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，5.04(d，J=19.8Hz，2H),4,Ol(s，2H)，3.92(dd,J=6.4，4.9Hz,1H)，3.67(s，3H)，2.34(t，J=7.4Hz，2H)，1.83，(m,2H)，1.82(s，3H)，1.67(m，2H),1.51(m，2H)。13C-NMR(CDCh，75MHz)5174.4，171.2，141.6,137.7，129.5(2C)，124.9，120.0(2C)，113.7，80.4，75.1,52.0,34.3,32.8,25.1，24.7，20.1。MS(ESI)m/z:320.2(M+l)，342.2(M+Na+)。(±)-2-(2-曱基烯丙氧基)庚二酸7-羥基醯胺1-苯基醯胺(5d)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4d為原料物質製備氧將酸5d，產率為75%。淡黃色油狀物HPLCtR=10.85min。'H-NMR(CD3OD，400MHz)57.60(d,J-8.1Hz，2H)，7.34(t,J-7.6Hz，2H)，7.14(t,J-7.5Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.97(s,1H)，4.09(d，J-12.4Hz，1H)，3.93(m，2H),2.12(t，J=7.3，2H)，1.89-1.80(邁，5H)，1.68(m，2H)，1.52(邁，2H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)5171.7，171.5,141.5,137.5，129,5(20，125.1,120.2(2C),113.9，80.2，75.0，32.8，32.4，25.3,24.6，20.1。HRMS(ES+)C"H"線理論值[MH]+321.18088,測定值321.18122。(±)-6-苯基氨基甲醯基-6-丙氧基己酸曱酯(4e)。將0-烯丙基中間體4c(180mg，0.59mraol)溶於MeOH(4.0mL)並且在攪拌過程中和室溫下加入催化劑10%鈀/碳。通過抽吸給反應容器抽真空並且用H2充分淨化(3次)並且在H2氣嚢存在下攪拌所得不均勻混合物。24h後，給H2抽真空，過濾出催化劑並且在減壓下濃縮濾液而得到粗殘餘物。在進行快速色i普純化(7:3己烷/EtOAc)後回收純的正-丙基醚4e(145rag),產率為80%,為無色油狀物力-NMR(CDC13，300MHz)58.39(s，1H)，7.59(dd，J=8.3，1.2Hz，2H)，7.37(t，J=7.5Hz，2H)，7.15(t，J=7.4，1H)，3.84(dd，J=7.1，4.4Hz，1H)，3.68(s,3H),3.55(t,J-6.5Hz，2H)，2.35(t，J=7.8Hz，2H)，1.85(m,2H)，1.91-1.64(ra，4H)，1.50(m，2H)，1.04(t,J=7.4Hz，3H)。"C-NMR(CDCh,75MHz)5174.4，171.6,137.5，120.5(2C)，124.8，119.9(2C)，81.2，73.3，52，0，34.3，32.9，25.1，25.0，23.5，11.2。MS(ESI)m/z:308.2(M+l)，330.2(M+Na+)。(±)-2-丙氧基庚二酸7-羥基醯胺1-苯基醯胺(5e)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4e為原料物質製備氧肟酸5e，產率為98%。無色油狀物HPLCtR=10.48min。卞-NMR(CD3OD，400MHz)57.59(d，J=8.1Hz，2H)，7.34(t，J=7.5Hz，2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，3.86(t，J=6.2Hz，1H)，3.57(m，1H),3.45(m，1H)，2.12(t，J=7.3Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.74-1.65(m,4H),1.50(m，2H)，l.OO(t，J=7.4Hz,3H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5172.1，171.7，137.5，129.5(2C)，125.0，120.19(2C)，81.0，73.3，32.8，32.6，25.4，24.7,23.5，11.2。隱S(ES+)(:161^204理論值[MH]+309.18088,測定值309.18159。(±)-6-千氧基-6-苯基氨基甲醯基己酸甲酯(4f)。按照一般操作(方法2A)，以醇4a(250mg,0.94mmol),千基溴(1.12mL，9.40mmol)和Ag20(261mg,1.13mmol)為原料物質在無水DMF(1.20mL)中製備醚4f。在進行快速色譜純化(7:3己烷/EtOAc)後分離純的0-千基醚4f(135mg)，產率為40%，為淡黃色油狀物'H-NMR(CDC13，300MHz)58.40(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.45-7.29(m，7H)，7.15(t，J=7.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.01(dd，J=6.4，4.5Hz,1H)，3.68(s，3H)，2.34(t，J=6.7Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H),1.51(m，2H)。13C-NMR(CDC13,75MHz)5174.4，171.2,137.7，137.3，129.5，129.2(20，128.8(2C)，128.6(2C)，124.9，120.0(2C)，80.7,73.5，52.0，34.3，32.9,25.1，24.9。MS(ESI)m/z:356.3(M+l)。(±)-2-節氧基庚二酸7-羥基醯胺1-苯基醯胺(5f)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4f為原料物質製備氧肟酸5f，產率為73%。淡50黃色油狀物HPLCtR=11.57min。V腿(CD肌400MHz)57.58(d，J=7.6Hz，2H)，7.43-7.28(m，7H)7.14(t，J-7.4Hz，1H),4.70(d，J=11.8Hz，1H)，4.54(d，J=11.8Hz，1H),3.97(t，J=5.7Hz，1H),2.10(t，J-7.2Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.49(m，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5171.6(2C)，137.4，137.3，129,5，129.2(2C)，128.9(2C)，128.6(2C)，125.1，120.3(2C)，80.5，73.5，32.4，32.0，25.2，24.5。匪S(ES+)C2。H24N204理論值圃+357.18088，測定值357.18049。(±)-6-(4-甲氧基千氧基)-6-苯基氨基甲醯基己酸甲酯(4g)。按照一般操作(方法2A),在45'C下以醇4a(300mg，1.13mmo1)，對-曱氧基苄基溴(新近製備的在甲苯中的2M溶液，5.65mL)和Ag20(311mg,1.34mmol)為原料物質製備醚4g。在進行快速色譜純化(梯度9:1-6:4己烷/EtOAc)後分離純的對-甲氧基節基醚4g(131mg),產率為30%，為淡黃色油狀物^-醒R(CDC13，300MHz)58.40(s，1H),7.55(dd，J=8.4，1.2Hz，2H),7.32(t,J=7.5Hz，2H)，7.32(d，J=8.6Hz，2H),7.15(t，J-7.4Hz，1H)，6.93(d，J-9.2Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.98(dd,J=7.0，4.5Hz，1H)，3.83(s,3H)，3.68(s，3H)，2.32(t，J-7.2Hz，2H),1.85(m，2H),1.66(m，2H)，1.50(m，2H)。"C-腿(CDC1"75MHz)5174.4，171.4，160.2，137.7，130.3(2C),129.5(2C)，129.4，124.9，120.0(2C)，114.6(2C),80.4,73.3，55.8，52.0，34.3，32.9，25.0，24.9。MS(ESI)m/z:386.1(M+l)。(±)-2-(4-甲氧基爺氧基)庚二酸7-羥基醯胺l-苯基醯胺(5g)。按照一般操作7A，以相應的甲酯4g為原料物質製備氧肟酸5g，產率為65%。淡黃色油狀物HPLCtR=11.51min。力-NMR(CD3OD，400MHz)57.56(d，J=8.2Hz，2H)，7.35—7.31(ra，4H)，7.14(t，J=7.5Hz，1H)，6.92(d，J-8.5Hz，2H)，4.63(d,J=11.5Hz，1H),4.48(d,J=11.5Hz，1H)，3.94(t，J-6.OHz，1H)，3.79(s,3H)，2.09(t,J=7.3，2H)，1.79(m，2H)，1.63(m，2H),1.48(m，2H)。13C-NMR(CDCh,75MHz)5171.8(2C)，160.2,137.5，130.3(2C)，129.5(2C)，129.3，125.1,120.2(2C)，114.6(2C)，80.1,73.2,55.8，32.7，32.5，25.2，24.6。HRMS(ES+)C21H26N205理論值[MH]+387.19145，測定值387.18975。實施例2外消旋8個碳長鏈w-烷氡基衍生物的製備(±)-6-(2，2-二甲基-5-氧代-[1,3]二氧戊環-4-基)己酸甲酯(6)。在-10。C下向在氬氣環境中的部分被保護的羧酸2(0.50g級反應，2.31mmol)在CH2C12(13mL)中的溶液中加入S0C12(1.67mL，23.10mfflol)和催化量的無水DMF(36yL，0.46ramo1)。使所得溶液升至室溫，52同時攪拌30min。在減壓下除去溶劑和過量的S0Cl2並且將殘餘物溶於無水Et20(2.5mL)。在-5(TC下冷卻後，在劇烈攪拌下向白色混懸液中小心地加入新近蒸餾的重氮曱烷在Et20中的溶液，直到持續呈現深黃色為止。持續攪拌3h，此時將該混合物加溫至室溫。通過劇烈攪拌除去過量的重氮曱烷後，在減壓下除去溶劑並且通過快速色傳法純化所得粗產物(7:3己烷/EtOAc)。由此得到重氮酮中間體(478mg),產率為86%(根據2計算)，為黃色油狀物力-NMR(CDC13，300MHz)55.27(s，1H),4.40(dd,J=7.0,4.4Hz，1H)，2.35(m，2H)，1.89(m，1H),1.78-1.66(ra，3H),1.60(s,3H)，1.54(s，3H)，1.55-1.46(m，2H)。MS(ESI)ra/z:241.1(M+l)，263.1(M+Na+)。將該重氮酮中間體(O.40mg，1.67mmol)和Et3N(0.47mL，3.34mL)溶於無水MeOH(11.30mL)且然後在氬氣環境中冷卻至-25。C，同時避光。分部分緩慢加入苯曱酸銀(38mg，0.17mmol)並且將所得混合物在1h期限內加溫至室溫。一旦達到室溫，則即刻用NH4C1(飽和水溶液)使反應停止並且用CH2Ch萃取。乾燥有機相(MgSOO，蒸發並且通過快速色鐠法純化(75:25己烷/EtOAc),得到0.40g(99。/。產率)重排的甲酯6，為無色油狀物NMR(CDC13,300MHz)54.40(dd，J=7.0，4.4Hz,1H)，3.68(s，3H)，2.33(t，J=7.4Hz,1H)，1.87(m，1H),1.76-1.61(m,3H)，1.62(s，3H)，l'55(s，3H),1.52-1.35(m,5H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5174.5,173.7，110.8，74.4，51.9，34.3，31.7,29.1，27.6，26.2，25.1，24.9。MS(ESI)m/z:245.1(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage53(±)-2-羥基辛二酸8-曱酯(7)。將完全被保護的羥基二酸6(1.20g，4.9mmol)懸浮於10.0mL70%乙酸水溶液中並且在60°C下攪拌。在該溫度下2h後，判斷反應完成(通過TLC監測)並且通過添加水(30mL)使反應停止並且用EtOAc萃取。千燥合併的萃取物(MgS04)，過濾並且在真空中濃縮至得到部分脫保護的2-羥基酸7(0.98g,98%),將其不經進一步純化用於下一步反應。無色油狀物力-NMR(CDCh，300MHz)5:7.50(b，1H)，4.29(dd，J=7.4，4.2Hz,1H)，3.69(s，3H)，2.35(t，J=7.4Hz,2H)，2.14(s，1H)，1.87(m，1H)，1.79-1.60(m,3H)，1.57-1.33(m,4H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:179.8，175.0,70.5,52.1，34.3,34.2，29.1，25.1，24.8。MS(ESI)m/z:205.1(M+l)，227.1(M+Na+)。(±)-7-羥基-7-苯基氨基甲醯基庚酸曱酯(8a')和(±)-7-羥基-7-(4-曱氧基苯基氨基甲醯基)庚酸甲酯(8a'')。按照一般操作(方法1A)，以2-羥基酸7(0.90g，4.4mmol)，N-亞磺醯基苯胺(0.86g，6.16mmol)和1，2,4-三喳(0.43g,6.16mmol)為原料物質在CH2C12(6.0mL)中製備N-醯基苯胺8a'。在進行快速色譜法(梯度7:3-1:1己烷/EtOAc)後回收純的8a'(1.06g)，產率為86%，為淡黃色固體^-NMR(CDC13，300MHz)58.50(s，1H)，7.59(d，J=8.1Hz,2H)，7.36(t，J=7.7Hz，2H)，7.15(t，J-7.1Hz,1H)，4.27(dd，J=7.6，3.6Hz，1H)，3.69(s，3H),2.95(b，1H)，2.35(t，J=7.4，2H)，l,95(m，1H)，1.83—1.62(m，3H)，1.57-1.40(m,4H)。"C一NMR(CDCl"75MHz)5174.9，172.2，137.7，129.5(2C)，124.9，120.4(2C)，72.8，52.0,34.9,34.3,29.0，25.0,24.9。MS(ESI)m/z:280.1(M+l)，302.1(M+Na+)。按照一般操作(方法1A),由2-羥基酸7(0.90g,4.4mmol)，N_亞磺醯基苯胺(l.05g,6.16mmol)和l，2，4-三唑(0.43g，6.16mmol)在CH2C12(6.0raL)中製備N-醯基苯胺8a''。在進行快速色語法(梯度7:3-1:1己烷/EtOAc)後回收純的8a"(0.98g)，產率為72%，為非晶形黃色固體力一NMR(CDC1"400MHz)58.40(s，1H)，7.48(d，J=6.8Hz,2H)，6.88(d，J=9.0Hz，2H)，4.23(dd，J=7.8，3.7Hz,1H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H),2.71(b,1H),2.34(t，J=7.4Hz，2H),1.93(m，1H)，1.74(m,1H)，1.66(ra，2H)，1.50(m,2H)，1.37(m，2H)。3C-NMR(CDC13，100MHz)5174.1，171.3，156.1，130.0，121.1(2C),113.8(20，71.9，55.1，51.2，34.1，33.5,26.3，24.2(20。MS(ESI)m/z:310.1。(±)-2-羥基辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9a)。按照一般操作7A，以相應的甲酯8a'為原料物質製備氧肟酸9a，產率為70%。白色固體HPLC"=3.81min。^-NMR(CD30D，300MHz)57.58(d，J=7.6Hz,2H)，7.32(t，J=7.5Hz，2H)，7.11，(t，J=7.5Hz，IH)，4.13(dd,J=7.7,4.0Hz，1H),2.09(t，J-7.5Hz,2H),1.82(m，IH)，1.72-1.58(m，3H)，1.55-32(m,4H)。13C_NMR(CD肌75MHz)5174.6，172.0，138.0，128.8(20，124.6，120.5(2C)，72.1，34.6，32，7，28.9,25.7，24.8。HRMS(ES+)C"H20N2O4理論值[MH]+281.14958,測定值281.14967。(±)-7-曱氧基-7-苯基氨基曱醯基庚酸甲酯(8b)。按照一般操作(方法2A),以醇8a'(250rag，0.90raraol),甲基碘(1.40mL，22.50mmol)和Ag2O(0.25g,1.08mmol)為原料物質在無水MeCN(1,20mL)中回流溫度下製備醚8b。在通過快速色謙法純化(梯度7:3-1:1己烷/EtOAc)後回收純的0-甲基醚8b(197mg)，產率為74%，為無色油狀物！H—NMR(CDCh，300MHz)58.32(s，1H)，7，60(dd，J-8.4，0.9Hz，2H)，7.36(t，J=7.5Hz，2H),7.15(t，J=7.4Hz，1H),3.77(dd，J=6.6，4.6Hz,1H)，3.68(s，3H)，3.50(s，3H)，2.33(t,J=7.4Hz,2H)，1.85(m，2H)，1.66(m，2H)，1，49-1.31(m，4H)。"C-腿(CDC13，75MHz)5174.6，171.2,137.7，129.5(2C)，124.8,120.0(2C)，83.0，58.9，51.9，34.4，32.6，29.3,25.2,24.8。MS(ESI)m/z:294.2(M+l)，316.2(M+Na+)。(土)-2-甲氧基辛二酸8-羥基醯胺l-苯基醯胺(9b)。按照一般操作7A，以相應的甲酯8b為原料物質製備氧肟酸9b，產率為79%。無色油狀物(79%產率)HPLC"-4.39min。卞-NMR(CD肌400MHz)57.61(d，J-7.7Hz，2H)，7.34(t，J=7.6Hz,2H),7.14(t，J-7.4Hz，1H)，3.77(t,J=6.0Hz，1H),3.45(s，3H),2.10(t，J=7.3Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.64(m，2H)，1.48(m,2H),1.39(m，2H)。"C-艦(CDCh，75MHz)5171.9，171.7,137.5，129.5(2C)，125.1，120,3(2C)，82.7，58.9，32.9，32.4,28.8，25.4,24.4。HRMS(ES+)C"H22N204理論值[MHr295.16523,測定值295.16582。83'8c56曱酯(8c)。按照一般操作(方法2A),以醇8a'(250mg，0.90mmol)，烯丙基碘(2.05mL，22.50mmol)和Ag2O(0.25g，1.08mmol)為原料物質在無水MeCN(1.4mL)中和45。C下製備醚8c。通過快速色譜法純化(梯度9:1-6:4己烷/EtOAc)得到純的O-烯丙基醚8c(230mg),產率為80%，為淡黃色油狀物'H-NMR(CDCh，300MHz)58.38(s,1H)，7.59(dd，J-8.5,1.0Hz,2H)，7.36(t，J=7.6Hz，2H)，7.15(t，J=7.4，1H)，5.96(ddt，J=17.2，10.4，5.7Hz,1H)，5.37(dd，J-17.2,1.6Hz，1H),5.30(ddt,J=10.4，1.4Hz,1H),4.13(dt，J-5.6，1.3Hz，2H)，3.92(dd，J-6.8，4.6Hz,1H)，3.68(s,3H)，2.33(t，J=7.4Hz，2H)，1.84，(m,2H),1.66(m，2H)，1.56-1.32(m，4H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5174.6，171.4,137.7,134.1,129.5(2C)，124.9，120.0(2C)，118.7，80.6，72.2，52.0，34.4,33.1,29.3，25.2，25.0。MS(ESI)m/z:320.3(M+l)，342.3(M+Na+)。(±)-2-烯丙氧基辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9c)。按照一般操作7A，以相應的曱酯8c為原料物質製備氧肟酸9c,產率為98%。無色油狀物HPLC"=5.17min。'H-NMR(CD肌400MHz)57.59(d，J=7.6Hz,2H)，7.34(t，J=7.6Hz，2H),7.14(t，J=7.4Hz，1H)，6.OO(ddt，J=17.1，10.5,5.8Hz，1H),5.35(dd,J=17.2，1.5Hz,1H)，5.24(dd,J-10.4，1.2Hz，1H),4.18(dd,J=12.8，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J=12.8，6.0Hz，1H)，3.93(t,J=6.1Hz，1H)，2.ll(t，J=7.3Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m,2H)，1.39(m，2H)。13C-NMR(CDC1"75MHz)5171.8(2C)，137.5，134.0，129.5(20，125.0，120.2(2C)，118.9,80.3，72.2,33.0,32.8，28.8,25.4，24.6。HRMS(ES+)C17H24N204理論值[MH]321.18088,測定值321.18094。(±)-7-(4-甲氧基千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸曱酯(8d)。按照一般操作(方法2B)，以250mg醇8a'(0.90mraol)為原料物質在1.3mLEt20中和有催化劑BF3.Et20(ljnL,9x103mmol)存在下製備醚8d。通過快速色譜法純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)後回收純的對-曱氧基節基醚8d(140rag),產率為39%,為淡黃色油狀物^-NMR(CDCh，400MHz)58.39(s,1H)，7，55(d，J=7.6Hz,2H),7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.31(d,J=8.7Hz，2H)，7.14(t,J=7.4Hz,1H)，6.93(d，J=9.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.97(dd，J=7.1,4.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68(s,3H)，2.31(t，J=7.4Hz，2H),1.83(m，2H),1.63(m，2H),1.45(m，2H)，1.32(m，2H)。13C_MR(CDC13，100MHz)5173.8,170.7,159.3,136.9，129.5(20，128.7(20，128.6，124.0，U9.2(2C)，U3.6(2C),79.7，72.4，55.0,51.1，33.6，32.3，28.5，24,4，24.3。MS(ESI)m/z:400.1(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage58(±)-2-(4-甲氧基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9d)。按照一般操作7A，以相應的曱酯8d為原料物質製備氧肟酸9d，產率為99%。淡黃色油狀物HPLCtR=14.03rain。^-NMR(DMSO，400MHz)510.34(s，1H)，9.83(s，1H)，8.67(s,1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.33—7.29(m，1H)，7.07(t，J=7.4Hz,1H)，6.92(d，J=8.6Hz，2H)，4.54(d，J=11.5Hz，1H)，4.34(d，J=11.5Hz，1H)，3.87(t，J=5.7Hz，1H)，3.74(s，3H),1.91(t,J-7.3Hz，2H),I.70-1.73(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.40-1.80(m,4H)。'H-艦(CD3OD，400MHz)57.57(d,J=8.1Hz，2H),7.36-7.32(m，4H),7.14(t，J=7.4Hz,1H)，6.93(d，J=8.6Hz,2H)，4,63(d，J-II.5Hz，1H),4.48(d，J=11.6Hz，1H)，3.93(t，J=6.1Hz,1H)，3.80(s,3H),2.08(t，J=7.4,2H)，1.77(m，2H)，1.61(m，2H),1.46(ra,2H)，1.33(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5171.1,169.1，158.9，138.7,129.9，129.7(2C)，128.7(20，123.6,119.9(20,113.7(20,79.5,70.9，55.1，32.7,32.3，28.4,25.1，24.7。"C一NMR(CDC13，100MHz)5171.0，170.9，159.3，136.7,129.6(2C)，128.7(2C),128.6，124.2，119.3(2C)，113.8(2C)，79.3，72.4,55.0，33.6,32.1,27.9，24.6，23.8。匪S(ES+)C22H28N205理論值[MHr401.20710,測定值401.20598。formulaseeoriginaldocumentpage59(±)一7-苯基氨基甲醯基-7-(4-三氟甲基苄氧基)庚酸曱酯(8e)。按照一般操作(方法2A)，以醇8aM250mg，0.90mmol),對-三氟曱基苄基溴(1.08g，4.50ramol)和Ag20(313mg，1.35mmol)為原料物質在無水甲苯(5.OmL)中和50。C下製備醚8e。在進行快速色譜純化(梯度8:2-6:4己烷/EtOAc)得到純的O-千基醚8e(146mg)，產率為37%，為淡黃色油狀物^-NMR(CDC13，400MHz)58.30(s，1H)，7.68(d,J=8.lHz，2H),7.63(d，J=8.1Hz,2H)，7.53(d，J=7.8Hz,2H),7.35(t，J=8.3Hz，2H)，7.16(t，J=7.4Hz,1H)，4.69(d，J=7.2Hz，2H)，4.00(t,J=5.1Hz，1H)，3.67(s，3H),2.31(t，J=7.4Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.64(m,2H)，1.48(m，2H)，1.34(m,2H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5173.8，170.1，140.6，136.7(2C)，128.8(2C),127.6(2C),125.3(20，124.3，119.3(30,80.5，71.7，51.2,33.5，32.2，28.4，24.3，24.1。MS(ESI)m/z:438.1(M十l)。(±)-2-(4-三氟甲基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9e)。按照一般操作7A，以相應的甲酯8e為原料物質製備氧肟酸9e,產率為99%。淡黃色油狀物HPLC"=6.15min。'H-NMR(CD3OD，400MHz)57.68(d，J=8.2Hz,2H)，7.63(d，J=8.2Hz,2H)，7，58(d,J-8.0Hz，2H)，7.34(t,J-7.6Hz，2H),7.14(t，J=7.4Hz，IH)，4.79(d，J=12.4Hz，1H)，4.62(d，J=12.4Hz，IH)，4.OO(t，J=5.4Hz，IH)，2.09(t,J-7.4Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H),1.50(m,2H)，1.37(m，2H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5170.6(2C),140.5，136.5(2C)，128.7(2C)，127.6(2C)，125.3(20，124.5,119.5(3C)，80.2,71.7，32.0(2C)，28.0，24.5，2380。匪S(ES+)C22H25F3N204理論值[MH]+439.18392,測定值439.18309。(±)-7-(4-溴苄氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸甲酯(8f)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a'(250mg，0.90mmo1),對-溴爺基溴(l.12g，4.50mraol)和Ag20(417mg，1.80mmol)為原料物質在無水DMF(1.7mL)中製備醚8f。在進行快速色譜純化(梯度9:1-75:25己烷/EtOAc)後得到純的0-節基醚8f(206mg)，產率為51%，為淡黃色油狀物^-NMR(CDC13，400MHz)58.30(s，1H)，7.54(d，J=8.3Hz，4H)，7.36(t，J=8.1Hz,2H)，7.27(d,J=8.4Hz,2H)，7.15(t，J=7.4Hz,1H)，4.59(d，J=5.8Hz，2H)，3.98(t，J=5.0Hz，IH)，3.68(s，3H)，2'17(t，J=7.4Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，2H),1.47(m，2H),1.34(m，2H)。13C_NMR(CDC13，100MHz)5173.8，170.2，136.8,135.6，131.5(20，129.3(20，128.7(2C)，124.2(2C)，119.2(20，80.2，71.8,51.2，33.6，33.2，28.5，24.4,24.2。MS(ESI)m/z:450.2(M+2)。(±)-2-(4-溴千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9f)。按照一般操作7A，以相應的甲酯8f為原料物質製備氧肟酸9f，產率為9961%。淡黃色油狀物HPLCtR=6.06min。力-NMR(CD30D，400MHz)57.57(d，J=8.3Hz，2H),7.53(d，J=8.3Hz，2H)，7.32-7.36(m，4H)，7.14(t,J=7.4Hz，1H)，4.67(d，J=12.0Hz，1H)，4.50(d，J=12.0Hz，1H)，3.95(t,J=5,5Hz，1H)，2.09(t-7.4Hz,2H)，1.81(m,2H)，1.63(m，2H)，1.47(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5170.8(2C)，136.6，135.5，131.5(2C)，129.4(2C)，128.7(2C)，124.4,122.0,119.4(2C)，79.9，71.8，32.0(2C)，27.9，24.6，23.8。HRMS(ES+)C21H25BrN204理論值[MH]+449.10705,測定值449.10799。(±)-7-(4-甲基千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸甲酯(8g)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a'(250mg,0.90mraol)，對-甲基苄基溴(0.91g，4.50mmol)和Ag20(313mg，1.35mmol)為原料物質在無水DMF(l.7mL)中製備醚8g。在進行快速色鐠純化(梯度9:1-6:4己烷/EtOAc)後得到純的0-千基醚8g(86mg)，產率為25%，為淡黃色油狀物卞-NMR(CDC13，400MHz)58.40(s，1H)，7.55(d，J=7.8Hz，2H)，7.35(t，J=7.7Hz，2H),7.29-7.14(m，5H)，4.59(s,2H)，3.98(dd，J=6.9，2.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31(t，J=7.5Hz，2H),1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.46(m，2H)，1.35(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5173.8，170.7,137.9，137.0，133.5,129.1(2C),128.7(2C)，127.9(2C),124.1，H9.2(2C)，79.9，72.6，51.2，33.6，32.3，28.5，24.4，24.2，20.9。MS(ESI)m/z:384.1(M+l)。(±)-2-(4-曱基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺l-苯基醯胺(9g)。按照一般操作7A,以相應的甲酯8g為原料物質製備氧肟酸9g，產率為99%。淡黃色油狀物HPLCtR=5.99min。力-腿(CD肌400MHz)57.56(d，J-8.0Hz，2H),7.34(t，J=7.6Hz，2H),7.30(d，J=8.0Hz，2H)，7.19(d，J=7.8Hz，2H),7.13(t，J=7.4Hz，1H)，4.66(d，J-11.7Hz，1H)，4.49(d，J=11.7Hz，1H),3.93(t，J-5.8Hz,1H)，2.34(s，3H),2.08(t，J=7.4Hz，2H),1.78(m，2H),1.61(m,2H)，1.46(m，2H)，1.33(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5171.1(20,137.9，136.7，133.5，129.1(20，128.7(20，127.9(20，124.3,119.4(20，79.7，72.6，32.0,27.9，24.6，23.8，20.9(2C)。HRMS(ES+)C22H28N204理論值[MH]+385.21218，測定值385.21223。(±)-7-(3-甲氧基千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸曱酯(8h)和(±)-7-(3-甲氧基-千氧基)-7-[(3-曱氧基苄基)苯基氨基甲醯基]庚酸甲酯(8i)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a"250mg，090咖o1)，間-甲氧基節基溴(O.91g，4.50mmol)和Ag20(313mg，1.35mmol)為原料物質在無水DMF(l.7mL)中製備醚8h和8i。在進行快速色語純化(梯度9:1-6:4己烷/EtOAc)後分離純的0-苄基和N，O-二苄基醚8h(184mg)和8i(112mg),產率分別為51%和24%。8h,淡黃色油狀物NMR(CDC13,400MHz)58.38(s，1H)，7.55(d，J-7.6Hz，2H)，7.35(t,J=7.8Hz，2H)，7.33(t，J-7.9Hz,2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，6.92，(m，2H)，4.61(s,2H)，3.99(dd，J=6.9，4.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68(s，3H)，2.31(t，J=7.6Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，2H)，1.48(m,2H)，1.35(m，2H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5173.8,170.5,159.5,138.1，136.9,129.5，128.7(20,124.1，119.9，U9.2(2C)，113.3(20，80.1，72.6,54.9，51.1，33.6，32.3,28.5，24.4，24.2。MS(ESI)m/z:400.2(M+l)。8i，淡黃色油狀物^-NMR(CDCh，400MHz)57.27-7.18(m,5H)，6.85-6.760n，8H),4.93(d，J-14.1Hz，1H)，4.84(d，J-14.1Hz，IH)，4.62(d，J=12.0Hz，1H)，4.33(d，J=12.0Hz，IH)，3.84(dd，J-8.5，4.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H),3.66(s，3H)，2.20(t，J-7.4Hz，2H),1.74(m，2H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5.173.8，171.5，159.3(20，140.7，139.2，138.5,129.1(2C)，129.0，128.9，128.2(20，127.8,120.9，119.7(2C)，113.7，113.1,112.6，74.7，70.7，54.8(2C),52.9,51.1，33.5,32.1，28.1，24.5，24.3。MS(ESI)m/z:520.2(M+l)。(±)-2-(3-曱氧基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9h)。按照一般操作7A,以相應的曱酯8h為原料物質製備氧肟酸9h，產率為75%。淡黃色油狀物HPLCtR=5.59min。'H-腿(CD肌400MHz)57.57(d，J=7,3Hz，2H)，7.34(t，J=7.6Hz，2H)，7.28(t，J=7.8Hz,1H),7.14(t，J=7.4Hz，1H)，6.99(ra，2H)，6.88(dd，J=8.1,2.2Hz,1H),4.68(d，J-12.OHz，1H)，4.52(d，J=12.0Hz，1H),3.95(t，J=5.5Hz，1H)，3.79(s,3H)，2.08(t，J=7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.62(m,2H)，1.47(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5170.9(2C)，159.5，138.1，136.7,129.5，128.7(20，124.3,120.0，119.4(20，113.4，113.3，79.8,72.6，55.0，32.0(2C),27.9，24.6，23.8。HRMS(ES+)"112^205理論值[MH]+401.20710，測定值401.20565。(±)-2-(3-甲氧基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-[(3-曱氧基苄基)苯基醯胺](9i)。按照一般操作7A，以相應的曱酯8i為原料物質製備氧肟酸9i,產率為86%。淡黃色油狀物HPLCtR=6.07min。卞-NMR(CD30D,400MHz)57.32—7.27(m，3H)，7.22(m，2H)，6.91(m，2H)，6.86—6.82(ni，4H)，6.76(m，2H)，4.98(d，J-14.3Hz，1H)，4.79(d，J=14.2Hz,1H),4.58(d，J=12.1Hz,1H)，4.33(d，J=12.2Hz，1H)，3.85(dd，J=8.9，3.5Hz，1H)，3,79(s，3H)，3.75(s，3H)，1.97(t,J-7.6Hz，2H)，1.67(m，2H),1.57(m，2H)，1.44(m，2H)，L33(m，2H)。."C-NMR(CDCh，100MHz)5171.8，170.5，159.2(2C)，140.4，139.0，138.2，129.2(2C)，129.1,129.0，128.1(2C)，128.0，120.9，119.8(2C)，113.9，113.0，112.9，74.8，70.8，54.9，54.8,53.0，32.0，31.8,27.9，24.5，24.2。匪S(ES+)"011^206理論值[1^]+521.26461,測定值521,26331。formulaseeoriginaldocumentpage66(±)-7-(3，5-二甲氧基-千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸甲酯(8j)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a'(250mg,0.90mmo1)，3，5-二甲氧基千基溴(1.04g，4,50mmol)和Ag20(417rag，1.80mmol)為原料物質在無水DMF(l.7mL)中製備醚8j。在進行快速色譜純化(梯度9:1-6:4己烷/EtOAc)後分離純的0-千基醚8j(128mg)，產率為33%，為黃色油狀物'H-NMR(CDC13,400MHz)58.38(s，1H),7.55(d，J=7.6Hz,2H)，7.35(t,J=8.3Hz，2H),7.14(t，J=7.4Hz,1H)，6.53(d，J=2.3Hz，2H)，6.45(t,J=2.2Hz，1H)，4.58(s，2H),3.99(dd，J=6.8，4.7Hz，1H)，3.81(s，6H),3.67(s，3H),2.31(t，J=7.4Hz，2H),1.86(m，2H)，1.64(m，2H)，1.48(m,2H)，1.33(m，2H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5173.8，170.5，160.7(2C)，138.9，136.9，128.7(2C),124.1,119.2(2C)，105.5(2C)，99.6，80.1，72.6，55.0(2C)，51.1，33.6，32.3，28.5,24.4，24.3。MS(ESI)m/z:430.1(M+l)，452.2(M+Na+)。(±)-2-(3，5-二曱氧基爺氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9j)。按照一般操作7A，以相應的曱酯8j為原料物質製備氧肟酸9j，產率為68%。淡黃色油狀物HPLCtR-5.64rain。A-NMR(CD3OD，400MHz)57.57(d，J=7.6Hz，2H)。7.34(t，J=7.6Hz,2H)，7.14(t，J=7.4Hz，IH)，6.58(d,J=2.2Hz,2H)，6.42(t,J=2.2Hz，IH)，4.65(d，J=12.1Hz，1H),4.49(d,J=12.1Hz，IH)，3.95(t，J-5.4Hz，1H)，3.77(s,6H),2.09(t，J=7.4Hz，2H),1.80(m,2H)，1.62(m,2H),1.48(m，2H)，1.35(m，2H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5170.9(2C)，160.7(2C),138.9，136.7128.7(2C)，124.3，119.4(2C)，105.6(2C)，99.6，79.9，72.6,55.1(2C)，32.1(2C)，27.9，24.6，23.9。HRMS(ES+)C23H3。NA理論值[MH]+431.21766，測定值431.21790。(±)-7-(3-苯氧基千氧基)-7-苯基氨基曱醯基庚酸甲酯(8k)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a'(250mg,0.90ramol)，間-苯氧基苄基溴(l.18g,4.50mmol)和Ag20(313mg，1.35mmol)為原料物質在無水DMF(l.7mL)中製備醚8k。在進行快速色譜純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)後得到純的0-千基醚8k(100ing)，產率為24%，為淡黃色油狀物'H-靈(CDC13，400MHz)58.34(s，1H),7.53(d，J=7.5Hz，2H),7.39-7.32(m，5H)，7.15-7.13(m，4H)，7.05-7.03(m，3H),4.61(s，2H)，3.98(dd，J=6.7,4.7Hz，1H),3.68(s,3H)，2.31(t，J=7.5Hz，2H),1.85(m，2H),1.63(m,2H),1.45(m,2H)，L34(m，2H)。13C—NMR(CDC13，100MHz)5173.8，170.4，157.5，156.4，138.6，136.8，129.7，129.5(2C)，128.7(2C)，124.1,123.3，122.1,U9.2(2C)，U8.8(2C)，118.1，117.5，80.2,72.2,51.1，33.6，32.2，28.5，24.4，24.2。MS(ESI)ra/z:462.2(M+l)。3-苯氧基千基溴。在0。C下用PBr3(0.35mL,3.80mmol)在CH2C12(4.70mL)中的溶液處理在18.7mL無水(^2(:12中的3-苯氧基苄醇(2.09g,10.0mmol),並且使該溶液在30min過程中達到室溫。用飽和NaHC03水溶液使反應停止並且用Et20萃取。乾燥有機相(MgS04)，在真空中濃縮並且通過快速色譜法純化(己烷/EtOAc(8:2)而得到1.98g溴化物，為無色油狀物(產率72%)。光譜分析與報導的數據一致(Surman,M.D;Mulvihill，M.J.J.Org.Chem.2002,67，4115-4121)。formulaseeoriginaldocumentpage68(±)-2-(3-苯氧基節氧基)-辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺(9k)。按照一般操作7A，以相應的曱酯8k為原料物質製備氧肟酸9k,產率為99%。淡黃色油狀物HPLCU=6.52min。^-NMR(CD肌400MHz)57.55(d，J=7.6Hz，2H)，7.38—7.31(m，5H)，7.16-7.11(m，3H)，7.07(s，1H)，6.99-6.93(m，3H),4.68(d，J-12.2Hz,1H)，4.52(d，J-12.2Hz，1H)，3.94(t，J=5.7Hz，1H),2.08(t，J=7.4Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.61(m，2H)，1.45(m，2H)，1.33(m，2H)。"C-NMR(CDC13，100MHz)5170.7(2C)，157.4,156.4，138.6，136.6，129.8，129.5(20，128.7(20，124.3，123.3，122.2，U9.4(2C)，U8.8(2C)，118.1，117.6，79.9，72.2，32.0(2C),27.9，24.5，23.7。HRMS(ES+)C27H3N205理論值[MH]+463.22275，測定值463.22270。(±)-7-千氧基-7-(4-甲氧基苯基氨基甲醯基)庚酸曱酯(81)。按照一般操作(方法2A)，以醇8a〃(250mg,0.81mmol)，苄基溴(O.48mL，4.04mmol)和Ag20(0.38g，1.62mmol)為原料物質在無水,(1.50mL)中製備醚81。在進行過濾和快速色譜純化(梯度9:1_7:3己烷/EtOAc)後得到純的0-千基醚81，產率為41%,為淡黃色油狀物'H-NMR(CDC1"400MHz)58.29(s,1H)，7.46(d，J=9.0Hz，2H)，7.42-7.37(m，5H)，6.89(d，J=9.0Hz,2H),4.64(s，2H)，3.99(dd，J=6.9，4.5Hz，1H)，3.82(s,3H),3.68(s，3H)，2.31(t,J-7.5Hz，2H),1.83(m，2H)，1.64(ra，2H),1.48(m，2H)，1.35(m，2H)。"C-NMR(CDC1"100MHz)5173.8，170.2，156.1，136.6，130.1，128.4(2C)，128.0，127.7(2C)，120.9(2C)，113.8(2C)，80.0,72.7，55.1，51.1，33.6，32.3，28.5，24.4，24.2。MS(ESI)m/z:400.1(M+l)。(±)-2-千氧基辛二酸8-羥基醯胺l-[(4-甲氧基苯基)-醯胺](91)。按照一般操作7A，以相應的甲酯81為原料物質製備氧肟酸91，產率為80%。淡黃色油狀物(產率80%):HPLCtR=5.50min。'H-隨(CD1肌400MHz)57.46(d,J=9.0Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，6.91(d，J=9.0Hz，2H)，4.71(d，J=11.8Hz，1H)，4.52(d,J=11.8Hz，1H)，3.94(t，J=5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.08(t,J-7.4Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.62(m2H)，1.45(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5170.8，170.6，156.2，136.6，129.8，128.4(2C),128.0,127.8(2C)，121.2(2C)，113.8(20，79.7，72.7,55.1，32,0(2C)，27.8，24.5，23.7。HRMS(ES+)C22H28N205理論值[MHK401.20710，測定值401.20668。(±)-7-(4-甲氧基苄氧基)-7-(4-甲氧基苯基氨基曱醯基)庚酸甲酯(8m)。按照一般操作(方法2B)，以250mg醇8a''(0.81mmol)為原料物質在1.2mLEt20中和有催化劑BF3.Et20(lpL，8x10—3mmol)存在下製備醚8m。在通過快速色譜法純化(梯度8:2-4:6己烷/EtOAc)後回收純的對-甲氧基節基醚8m，產率35%，為淡黃色油狀物H-NMR(CDC13，400MHz)58.28(s，1H)，7.46(d，J=8.9Hz，2H)，7.31(d,J=8.5Hz，2H)，6.91(dd,J=19.1，8.3Hz，4H)，4.56(s，2H)，3.96(dd，J=6.9，4.4Hz,1H)，3.84(s，3H),3.82(s,3H)，3.68(s，3H)，2.30(t，J=7.5Hz,2H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H),1.45(m,2H)，1.32(m,2H)。13C-隨(CDC13，100MHz)5173.8，170.4，159.3，156.1，130.1，129.5(2C),128.7，120.9(2C),113.8(20,113.7(2C),79.7,72.4，55.1，55.0，51.1，33.6，32.4，28.524.4，24.3。MS(ESI)m/z:430.2(M+l)。(±)-2-(4-甲氧基苄氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-[(4-甲氧基苯基)醯胺](9m)。按照一般操作7A，以相應的甲酯8m為原料物質製備氧肟酸9m,產率為99%。淡黃色油狀物HPLC"=5.59min。卞-NMR(CD肌70400MHz)57.45(d,J=9.1Hz，2H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)，6.94-6.89(ffl，4H),4.63(d，J=11.2Hz,1H)，4.46(d，J=11.5Hz，1H)，3.91(t，J-6.lHz，1H)，3.80(s，6H)，2.08(t，J=7.4Hz,2H)，1.76(m，2H)，1.60(m,2H),1,45(m，2H)，1.33(m,2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5170.8(2C)，159.3,156.2，129.8，129.5(2C)，128.7，121.1(20,U3.8(4C),79.3，72.4，55.1，55.0,32.1(2C),27.9,24.6,32.8。匪S(ES+)C23H3。N206理論值[MH]+431.21766，測定值431.21643。實施例3具有9個碳長鏈的外消旋(o-烷氧基衍生物的製備(±)-7-(2,2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊環-4-基)庚-2-烯酸甲酯(IO)。在氬氣環境中，向在(TC下冷卻的羧酸2(1.80g，8.3mmo1)在THF(155mL)中的溶液中滴加BH3.DMS(8.3mL，2.0M在THF中的溶液)。將所得溶液在低於l(TC下攪拌2h，然後通過在O'C緩慢添加MeOH使反應停止並且在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2C12/H20並且再用部分CH2Ch萃取水層。千燥全部合併的有機萃取物(MgS04)，過濾並且在真空中濃縮。通過快速色譜法純化(6:4己烷/EtOAc)得到醇中間體(1.46g)，產率87%,為無色油狀物力-NMR(CDC13，300MHz)54.41，(dd，J-7.0，4.4Hz,1H)，3.66(t，J=6.4Hz，2H)，1.95-1.70(m,3H)，1.62(s，3H)，1.64-1.40(m，9H)。13C-腿(CDC1"75MHz)5173.8，110.9，74.5，63.2，32.9，31.9，27.6，26.2，25.8，25.1。MS(ESI)m/z:203.1(M+l)。向在-78。C下和氬氣環境中草醯氯(1.75mL,20.1mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液中滴加二甲亞碸(DMSO)(1.9mL，26.8mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液。10min後，加入上述醇中間體(1.35g，6.7mmol)在CH2C12(38raL)中的溶液。將該反應混合物在-78。C下攪拌30min,然後加入Et3N(9.34mL，67.0mL)並且持續攪拌30min。在2h內加溫至室溫後，加入甲苯(30mL)並且過濾該混合物並且在真空中濃縮。對粗殘餘物進行快速色語純化(7:3己烷/EtOAc)。回收純的醛中間體(1.32g，98%),為無色油狀物力-NMR(CDC13,300MHz)59.80(t，J=1.6Hz,1H),4.42(dd，J=7.0，4.4Hz，1H)，2.50(dt，J=7.1，1.6Hz，2H),1.92(m，1H)，1.83-1.67(m，3H)，1.63(s，3H)，1.57-1.45(m，5H)。13C-腿(CDC13，75MHz)5202.6，173.4，110.9，74.3，44.0,31.6，27.6,26.1，24.9，22.0。MS(ESI)m/z:201.1(M十l)。向攪拌的該醛中間體(l.25g,6.2mmol)在CH2C12(60mL)中的溶液中加入Ph3P-CHCH2tBu(3.11g,9.3畫1)，同時在室溫下攪拌。將所得溶液攪拌4h且然後蒸發至幹。通過快速色語法純化粗產物(8:2己烷/EtOAc)，得到不飽和甲酯10(1.54g)，產率96%，為反式異構體。無色油狀物力-NMR(CDCh，300MHz)56.97(dt,J=15.6，7.0Hz,1H)，5.85(dt，J=15.6，1.6Hz,1H)，4.40(dd，J=7.2，4.3Hz，IH)，3.75(s，3H),2.50(m，2H)，1.90(m，1H)，1.76(m，IH)，1.62(s，3H)，1.56-1.46(ra，7H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5173.6，167.5，149.4，121.6，110.9，74.4,51.9，32.4，31.7,28.0,27.6，26.2,24.9。MS(ESI)m/z:257.1(M+l)，279.1(M+Na+)。formulaseeoriginaldocumentpage72(±)-2-羥基壬二酸9-甲酯(11)。將該不飽和酯中間體(l.50g，5.9mmol)在59mL無水MeOH中的溶液冷卻至O'C並且用NiCl2.6H20(352mg，1.48mmol)處理。將所得混合物在相同溫度下攪拌15min，此後添加NaBH4(114mg，2.95mg)。30min後，再加入部分NaBH4(856nig,1.48ramol)並且將該反應體系再攪拌10min。用NH4C1(水溶液)使反應停止並且用CH2Ch萃取。乾燥合併的萃取物(MgSO4)並且在減壓下濃縮而得到飽和中間體(1.50g，98%),為無色油狀物^-NMR(CDCU300MHz)54.38(dd,J-7.0，4.5Hz，1H)，3.66(s,3H)，2.30(t，J=5.6Hz，2H)，1.86(m，1H),1.70(m,1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.59(s，3H)，1.53(s，3H)，1.49-1.32(m，6H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5173.8，173.0,110.0，73.7，51.1，33.6，31.0，28.5，28.4,26.8，25.4，24.4，24.3。MS(ESI)m/z:259.1(M+l)，281.l(M+Na+)。將該完全被保護的飽和中間體(1.40g,5.4,ol)懸浮於10raL70%乙酸水溶液中並且在60。C下攪拌2h。在室溫下冷卻後，加入H20(28raL)並且用EtOAc萃取該混合物。乾燥全部合併的有衝幾萃取物(MgS04)，過濾並且在真空中濃縮而得到粗產物11,為油狀殘餘物(l.11g，94%)，將其不經進一步純化使用力-NMR(CDC13，300MHz)57.20(b，IH)，4.29(dd,J=7.4，4.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.34(t，J=7.4Hz,2H)，2.15(s，1H),1.87(m,1H),1.78-1.58(m,3H)，1.52-1.31(m，6H)。"C-腿(CDCl"75MHz)5179.9，175.0，70.6，52.1，34.5，34.4，29.3，29.2，25.2，24.9。MS(ESI)m/z:219.1(M+l)。(士)-8-羥基-8-苯基氨基甲醯基辛酸甲酯(12a)。按照一般操作(方法1A)，以2-羥基酸11(1.05g，4.81mmol),N-亞磺醯基苯胺(0.94g，6.74mmol)和1,2，4-三喳(0.47g,6.74mmol)為原料物質製備N-醯基苯胺12a。在進行快速色譜純化(梯度7:3-1:1己烷/EtOAc)後回收純的12a(l.35g)，產率96%，為黃色固體.''H-NMR(CDCh，400MHz)58.53(s,1H),7.58(d，J-8.4Hz，2H)，7.35(t，J=8.2Hz，2H)，7.14(t，J=7.4Hz,1H)，4.24(dd，J-7.8,4.0Hz，1H)，3.69(s，3H),3.20(b，1H)，2.34(t，J=7.4Hz，2H),1.92(m，1H)，1.74(m,1H)，1.63(m，2H)，1.48(m,2H)，1,31-1.38(m，4H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5174.1，171.6，136.9,128.7(2C)，124.1,119.4(20，72.1，51.2，34.2，33.6，28.5(2C),24.3(2C)。MS(ESI)m/z:294.2(M+l),316.2(M+Na+)。(±)-2-幾基壬二酸9-幾基醯胺1-苯基醯胺(13a)。按照一般操作7A以相應的甲酯12a為原料物質製備氧將酸13a，產率為74%。白色固體HPLCtR=6.75min。屮-NMR(CD3OD,400MHz)57.60(d，J=7.5Hz，2H),7.34(t,J=7.5Hz,2H)，7.13(t，J=7.4Hz，IH)，4.14(dd，J=7.8,4.0Hz,1H)，2.10(t，J=7.3Hz，2H)，1.85(m，IH)，1.75-1.59(m，3H)，1.50(m，2H)，1.40-1.33(m,4H)。"C-NMR(CD肌100MHz)5173.9，171.2，137.2，128.1(2C),123.8，119.8(20，71.3，33.9,32.0，28.4，28.2，24.9，24.2。HRMS(ES+)(:151{22^04理論值^11〗+295.16523，測定值295.16543。(±)-8-甲氧基-8-苯基氨基甲醯基辛酸曱酯(12b)。按照一般操作(方法2A)以醇12a(250mg，0.85隱l)，甲基碘(l.33mL,21.25畫l)和Ag2O(0.24g，1.02mmol)為原料物質在無水MeCN(l.20mL)中和回74流溫度下製備醚12b。在通過快速色譜法純化(梯度8:2-6:4己烷/EtOAc)後回收O-甲基醚12b(194mg)，產率74%，為無色油狀物力-NMR(CDC1"400MHz)58.32(s，1H)，7.60(dd，J=8.5，1.1Hz，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H),7.13(t，J-7.4Hz，1H)，3.75(dd，J-6.7，4.5Hz，1H),3.67(s,3H)，3.49(s，3H)，2.31(t,J=7.4Hz，2H)，1.81(m,2H)，1.62(ra，2H)，1.42(m，2H),1.37—1.31(m，4H)。"C一NMR(CDCh，100MHz)5173.9，170.4，136.9,128.7(2C)，124.0，119.2(2C)，82.3，58.1，51.1，33.7,31.9,28.7,28.6，24.5,24.1。MS(ESI)m/z:308.2(M+l)，330.2(M+Na+)。(±)-2-甲氧基壬二酸9-羥基醯胺1-苯基醯胺(13b)。按照一般操作7A以相應的甲酯12b為原料物質製備氧肟酸13b，產率為85%。無色油狀物HPLCtR=4.76min。H-NMR(CD3OD，400MHz)57.61(d，J=7.7Hz,2H),7.34(t，J-7.6Hz，2H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，3,77(t，J=5.9Hz，1H),3.44(s，3H)，2.10(t，J=7.4Hz，2H)，1.79(m,2H)，1.63(m，2H)，1.46(m，2H)，1.40—1.32(m，4H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5171.2，170.9，136.8，128.7(2C)，124.2，119.4(20，82.1，58.2，32.3,31.7，28.2，28.1，24.7，23.8。HRMS(ES+)(:"1124線理論值[固]+309.18088，測定值309.18072。(±)-8_烯丙氧基-8-苯基氨基甲醯基辛酸曱酯(12c)。按照一作(方法2A)以醇12a(250mg,0.85mmol),烯丙基碘(1.94mL，21.30mmol)和Ag2O(0.24g，1.02mmol)為原料物質在無水MeCN(1.40mL)中和45。C下製備醚12c。在通過快速色譜法純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)後分離O-烯丙基醚12c(193mg),產率68%，為淡黃色油狀物力-證(CDC13，400MHz)58.38(s,1H),7.58(dd，J=8.4，0.8Hz，2H)，7.35(t，J=8.4Hz，2H)，7，14(t,J=7.4Hz，1H)，5.97(ddt,J-17.2,10.4，5.7Hz,1H)，5.38(dd，J=17.2，1.5Hz，1H)，5.29(dd,J-10.4，1.3Hz，1H)，4.12(d，J=5.7Hz，2H)，3.91(dd,J=7.0，4.4Hz，1H),3.67(s,3H)，2.31(t,J=7.4Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.63(m，2H),1.45(m，2H),1.37-1.31(m，4H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5173.9，170.6，136.9，133.3,128.7(20，124.0，119.2(20，117.9，79.9，71.4，51.1，33.7，32.4，28.728.6，24.5，24.4。MS(ESI)m/z:334.1(M+l)。(±)-2-烯丙氧基壬二酸9-羥基醯胺1-苯基醯胺(13c)。按照一般操作7A以相應的曱酯12c為原料物質製備氧肟酸13c,產率為85%。淡黃色油狀物HPLCtR=5.28min。^-NMR(CD3OD，400MHz)57.60(d，J=7.6Hz，2H)，7.34(t，J=7.5Hz，2H)，7.14(t，J=7.4Hz，IH)，6.OO(ddt，J=17.1，10.4，5.7Hz，1H)，5.35(d,J=17.2Hz，IH)，5.24(d，J=10.4Hz，1H)，4.18(dd，J=12.8，5.5Hz，IH)，4.03(dd，J=12.7，6.0Hz，1H)，3.93"，J=6.1Hz，IH)，2.10(t，J=7.3Hz，2H)，1.80(m，2H),1.63(m，2H)，1.49(m，2H)，1.42-1.32(m，4H)。"C-腿(CDCh，100MHz)5171.1，171.0，136.7，133.2，128.7(20，124.2，119.4(2C)，188.1,79.7，71.5,32.3，32.1，28.2，28.0,24.7，24.0。腿S(ES+)C18H26N204理論值[MH]十335.19653,測定值335.19653。(±)-8-(4-曱氧基-千氧基)-8-苯基氨基甲醯基辛酸甲酯(12d)。按照一般操作(方法2A)以醇12a(250rag，0.85mmol)，對-曱氧基苄基溴(新近製備的2M在甲苯中的溶液，10.63mL)和Ag2O(0.24g，1.02ramol)為原料物質製備醚12d。在通過快速色譜法純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)後回收中間體對-甲氧基爺基醚12d(112mg)，產率31%，為黃色油狀物力-NMR(CDC13,400MHz)58.39(s,1H)，7.55(d,J=7.6Hz，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.14(t，J-7.4Hz，1H),6.90(d，J=8.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.97(dd,J=7.1，4.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(s，3H)，2.31(t，J=7.5Hz，2H),1.83(m，2H)，1.63(m，2H)，1.45(m,2H),1.33—1.27(ra，4H)。13C_NMR(CDC13，100MHz)5173.9，170.8,159.3，136.8，129.5(2C)，128.7(20，128.3,124.0，119.2(2C)，113.7(20，79.8，72.4,55.0，51.1，33.7，32.5，28.6(2C)，24.5，24.4。MS(ESI)m/z:414.1(M+l)。77(±)-2-(4-甲氧基千氧基)壬二酸9-幾基醯胺1-苯基醯胺(13d)。按照一般操作7A以相應的甲酯12d為原料物質製備氧肟酸13d，產率為75%。黃色油狀物HPLCtR=6.03fflin。^-NMR(CD肌400MHz)57.57(d，J-7.6Hz,2H)，7.36-7.32(m,4H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，6.92(d，J=8.6Hz,2H)，4.63(d，J=11.6Hz，1H)，4.46(d，J=11.6Hz，1H)，3.93(t，J=6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.08(t,J=7.3Hz,2H)，1.77(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44(m，2H)，1.34-1.29(m，4H)。"C-腿(CDC1"100MHz)5171.0，170.9，159.3，136.8,129.5(2C)，128.7(2C)，128.6，124.2，119.3(2C)，113.8(2C)，79.6，72.5，55.0，32.2,32.1，28.0，27.8，24.6，24.0。HRMS(ES+)(:23}13(^205理論值[MH]+415.22275，測定值415.22230。實施例4對映異構體純的7個碳長鏈直鏈co-烷氧基衍生物的製備formulaseeoriginaldocumentpage787-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)-6-(S)-甲氧基庚酸甲酯[(S)-15〗。向在-78'C下和氬氣環境中烯烴(S)-14(Dixon，D.J.;StevenV.Ley,S.V.;Reynolds,D.J.Chera.Eur.J.Org.Chem.2002，8,1621-1636)(l.OOg,2.82mmol)和甲基碟(O.26mL，4.23mmol)在甲苯(28.0mL)中的攪拌溶液中滴加KHMDS(O.5M在甲苯中的溶液，6.77mL)。將該反應體系在30min期限內加溫至環境溫度且然後攪拌至原料物質完全轉化。lh後，用NH,C1(水溶液)使反應停止並且用CH2Ch萃取。乾燥有機相(MgS04)並且在真空中濃縮而得到粗殘餘物，將其通過快速色語法純化(95:15己烷/EtOAc)。回收O-甲基醚中間體，為無色油狀物，產率95%(0.99g):[a〗2。D-6.3(c2.9，CHC13)。力-腿(CDC1"400MHz)57.74-7.70(m,4H)，7.46-7.40(m，6H)，5.84(ddt，J=16.9，10.3，6.7Hz,1H)，5.04(dd，J=17.1,1.9Hz,1H),4.99(dd，J-10.1，2.0Hz，1H),3.71(dd，J-10.7，5.5Hz，1H)，3.63(dd,J=10.7,4.8Hz,IH)，3.40(s,3H)，3.29(m，1H),2.22-2.06(m,2H),1.71-1.54(m，2H),1.08(s，9H)。"C-NMR(CDC13,100MHz)5138.3，135.3(4C)，133.2(2C)，129.3(2C)，127.3(4C),114,2，80.8，65.1，57.7,30.4，29.2,26.5(3C)，18.9。MS(ESI)m/z:391.3(M+Na+)。按照一般操作4A,對該中間體進行交叉複分解，使其與丙烯酸甲酯(2.89mL，32.16mmol)在有Grubbs二代催化劑(68mg，0.08mmol)存在下的無水CH2Cl2(5.4mL)中偶聯。在通過快速色譜法純化(9:1己烷/EtOAc)後回收不飽和酯中間體，為無色油狀物，產率93%(1.15g):[oc]2。d-4.3(c3.4,CHC13)。！H-NMR(CDC1"400MHz)57.71-7.69(m，4H)，7.46-7.38(m，6H),7.OO(dt，J=17.6,3.7Hz,1H)，5.85(dt，J=15.6，1.5Hz，1H),3.76(s,3H)，3.70(dd,J-10.5，5.0Hz,IH)，3.61(dd，J=10.7，5.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.25(m，1H),2.29(m,2H),1.66(m，2H)，1.08(m，9H)。13C—NMR(CDC13，100MHz)5165.8,149.0，135.3(4C),133.1(2C),129.4(2C)，127.3(4C)，120.7，80.4，64.7，57.6，51.1，29.5，27.7，26.5(3C)，18.8。MS(ESI)m/z:444.3(M+18),449.2(M+Na+)。按照一般操作(方法6A)氫化該埽烴中間體。在進行快速色譜純化(8:2己烷/EtOAc)後得到飽和酯(S)-15(1.10g)，產率96%，為無色油狀物[a〗2°D-9.1(c1.8,CHC13)。NMR(CDC13，400MHz)57.71-7.69(ffl，4H)，7.45-7.39(m，6H)，3.71-3.68(m，1H)，3.69(s，3H)，3.61(dd，J=10.7,4.9Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.24(dd，J=7.4,5.0Hz，1H)，2.32(t,J=7.6Hz,2H),1.69-1.23(m，6H)，1.08(s,9H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5173.8，135.3(4C)，133.2(2C)，129.3(2C)，127.3(4C)，81.3，65.6，57.6，51.1，33.7，30.8，26.5(3C)，24.7，24.6，18.8。MS(ESI)m/z:451.3(M+Na+)。OMeTBDPSQC02MeH02C(S)-152-(S)-甲氧基庚二酸7-曱酯[(S)-16]。在氬氣環境中將曱矽烷基化二醇(S)-15(1.10g，2.33mmol)溶於無水THF(23.3mL)並在0°C下緩慢加入氟化四丁基銨(TBAF，1.0M在THF中的溶液，2.56mL)。將該反應混合物加加溫至室溫並且通過TLC監測，直到原料物質完全消耗為止。2h後，用匪Xl(水溶液)使反應停止並且用EtOAc萃取。乾燥有機相(MgS04)並且在真空中濃縮而得到粗產物，將其通過快速色i普法純化(梯度7:3-2:8己烷/EtOAc)。得到脫保護的醇中間體(0.36g),產率80%，為無色油狀物[a]2°D+17.3(c0.9，CHCh)。'H-NMR(CDC1"400MHz)53.68-3.65(m,1H)，3.67(s，3H),3.48(dd，J=11.6，6.1Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.25(ddd,J-12.1，6.0，3.4Hz，1H),2.32(t，J=7.4Hz，2H)，2.17(b，1H)，1.68-1.32(m，6H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5173.7，81,0，63.3，56.8，51.2，33.5，29.6，24.7,24.5。MS(ESI)m/z:191,1(M+l)。將該醇中間體溶於丙酮(19mL)並且在(TC下加入15%NaHC03水溶液(1.89mL)，隨後加入固體NaBr(39mg,0.38mmol)和TEMPO(6mg，0.04mmol)。然後在O'C下和30min過程中分部分加入三氯異氰尿酸(TCCA，0.88g，3.78mmol)。使該混合物達到室溫並且攪拌至完成(3h)，然後加入2-丙醇。用061"6@過濾該混合物，在真空中濃縮，溶於Hz0並且用EtOAc萃取。乾燥有機層(MgS04)並且在減壓下除去溶劑而得到羧酸(S)-16，為非晶形白色固體(O.35g，90%產率)，將其不經進一步純化用於下一步反應[a]2。D-26.O(c0.5，CHCh)。卞-醒R(CDC13，400MHz)59.20(b，1H),3.81(dd,J=7.2，4.9Hz，1H)，3.67(s，3H),3.44(s，3H)，2.34(t，J-7.5Hz，2H)，U0(m，2H),1.67(m,2H)，1.48(m，2H)。13C_NMR(CDCh，100MHz)5177.1，173.7，79.5,58.0，51.2，33.4，31.7，24.1(2C)。MS(ESI)m/z:205.1(M+l)，227.1(M+Na+)。6-(S)-甲氧基-6-苯基氨基曱醯基-己酸甲酯[(S)-4b]。按照一般操作(方法1B),以羧酸16,苯胺(O.23mL，2.55mmo1)，EDC(1.71g,8.93mmo1)，HOBt(0.45g，3.32mmol)和DIEA(1.56mL,8.93mmol)為原料物質在無水CH2C12(9.0mL)中製備N-醯基苯胺(S)-4b。在進行快速色語法(7:3己烷/EtOAc)後分離純的N-醯基苯胺(S)-4b(0.38g),產率79%,為淡黃色油狀物:[ct]2°D-72.6(c0.8，CHC13)。力-和"C-腿分析與對外消旋4b報導的一致。2-(S)-甲氧基庚二酸7-羥基醯胺l-苯基醯胺[(S)-5b]。按照一般操作，7A以相應的甲酯(S)-4b為原料物質製備氧肟酸(S)-5b，產率為99%。淡黃色油狀物[a]2°D-75.0°(cO.l，CHCh)。'H-和"C-NMR分析與對外消旋5b報導的一致。HPLCn-5.28min。HRMS(ES+)C"H2。N204理論值[MHr281.14958，測定值281.14932。(R)-14(R)-5b2-(R)-曱氧基庚二酸7-羥基醯胺l-苯基醯胺[(R)-5b]。以醇(R)-14(Dixon，D.J.;Ley,S.V.;Reynolds,D.J.Chem.Eur.J.Org.81Chem.2002,8,1621-1636)為原料物質，按照上述對對映異構體(S)-5b所述的操作製備氧肟酸(R)-5b。淡黃色油狀物[ct]2°D+74.7(c0.6，CHCh)。力-和13C-NMR分析與對外消旋5b報導的一致。HPLCtR=4.00rain。H薦(ES+)C"H2。NA理論值[MH]+281.14958，測定值281.14913。實施例6對映異構體純的8個碳長鏈直鏈co-烷氧基衍生物的製備OHTBDPSO.8-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)-7-(S)-甲氧基辛酸甲酯[(S)-18]。按照一般操作4A，使烯烴(S)-17(Dixon,D.J.;Ley,S，V.，Tate,E.W.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1998，3125-3126)(2.50g,6.78mmol)發生交叉複分解反應，使其與丙烯酸甲酯(7.3mL，81.36mmol)在有Grubbs二代催化劑(172mg，0.203mmol)存在下和無水CH2C12(13.5mL)中偶聯。在通過快速色i普法純化(85:15己烷/EtOAc)後回收不飽和甲酯中間體，產率95%(2.75g),為無色油狀物，醒R(CDCh，400MHz)57.69-7.67(m,4H)，7.48-7.40(m，6H)，6.95(dt，J-15.6,7.0Hz，IH)，6.82(dt，J=15.6，1.4Hz，1H),3.74(s，3H)，3.66(dd,J=10.1,3.3Hz，1H),3.49(dd,J=10,1，7.5Hz，2H)，2.21(dd,J=13.0，6.3Hz,2H)，2.10(b，1H),1.62(m，1H)，1.45(ffl，3H)，1.09(s，9H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5166.7，148.8，135.2(4C),132.7(2C)，129.5(20，127.5(4C),120.8，71.2，67.5，51.1，31.7(20，26.5(30，23.6，18.9。MS(ESI)m/z:444.2(M+18)。按照一般操作(方法6A)氫化該烯烴中間體。在進行快速色譜法(8:2己烷/Et0Ac)後得到飽和酯(S)-18(2.34g)，產率86%，為無色油狀物V醒(CDC13,400MHz)57.69-7.67(m,4H),7.48-7.40(m,6H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.66(m，1H)，3.49(dd,J=10.4,7.5Hz，IH)，2.31(t,J=7.5Hz,2H),2.30(b，1H)，1.62(m，2H)，1.46-1.24(m,6H)，l'09(s，9H)。"C-NMR(CDCl"100MHz)5173.9，135.2(40,132.8(20，129.5(20，127.4(4C),71.5，67.6，51.1，33.6，32.2，28.8，26.5(3C),24.8，24.5,18.9。MS(ESI)m/z:446.2(M+18)。OHTBDPS(X^A^C02Me5(S)-182-(S)-乙醯氧基辛二酸8-曱酯[(S)-19]。在攪拌向在氬氣環境中的醇(S)-18(2.30g，5.37mmol)在無水吡啶(14.0mL)中的溶液中加入乙酐(0.61mL，6.4mmol)，隨後力口入DMAP(66mg，0.54mmol)。在室溫下攪拌過夜後，用NH4C1(飽和水溶液)使反應停止並且用CH2C12萃取。乾燥全部合併的有機萃取物(MgSO》，在真空中濃縮並且通過快速色i普法純化(85:15己烷/EtOAc)而得到乙酸酯中間體(2.58g)，產率98%，為淡黃色油狀物[oc]2。D-10.O(c0.6，CHC13)。!H-艦(CDC1"400MHz)57.70-7.67(m，4H)，7.47-7.38(m,6H)，5.01(m，1H),3.69(s，3H)，3.68(m，2H)，2.32(t，J-7.4Hz，2H)，2.05(s,3H)，1.69-1.57(m，4H)，1.38-1.27(m,4H)，1.07(s,9H)。"C-醒(CDCh，100MHz)5173.8，170.4，135.3(2C)，135,2(2C),133.1，133.0，129.4，129.3，127.3(4C)，73.9,64.6，51.1，33.6，29.9，28.6，26.4(3C)，24.5，24.4，20.8，18.9。MS(ESI)m/z:471.3(M+l)，493.3(M+Na+)。在O'C下和氬氣環境中用TBAF/AcOH溶液(l:1,在THF中約1M，5.69mL，5.38mmol)處理該完全祐_保護的二醇中間體(2.30g，4.89mfflol)在THF(49.0mL)中的溶液。在加溫至室溫後，將該反應混合物formulaseeoriginaldocumentpage83在室溫下攪拌並且通過TLC監測，直到原料物質完全轉化為止。3h後，判斷反應完成，用NH,C1(飽和水溶液)使反應停止並且用CH2C12萃取。乾燥有機相(MgS04)，在減壓下濃縮並且通過快速色譜法純化(梯度1:1-8:2EtOAc/己烷)，得到1.11g去曱矽烷基化的醇中間體，為無色油狀物(產率97%):[a],~0(c1.6，CHCU。'H-NMR(CDCh，400MHz)54.91(ddd，J=13.2，6.3，3.3Hz，1H),3.72(dd，J=12.0，3.3Hz,1H),3.68(s,3H)，3.63(dd，J=12.0，6.2Hz，1H)，2.32(t，J=7.4Hz,2H)，2.10(s，3H),2.04(b,1H)，1.67-1.58(m，4H)，1.38-1.31(m，4H)。13C_NMR(CDC13，100MHz)5173.8，171.1，75.0，64.3，51.2，33.5，29.9，28.5，24.6，24.3，20.8。MS(ESI)ra/z:233.2(M+l),255.1(M+Na+)。將該醇中間體溶於丙酮(48.5mL)並且在0°C加入15%NaHC03水溶液(14.1mL),隨後加入固體NaBr(99mg，0.96mmol)和TEMPO(15mg，0.10mmol)。然後在(TC下和30min過程中分部分加入TCCA(2.22g，9.56mmol)。使該混合物達到室溫並且攪拌至完成(3h)，然後加入2-丙醇。用061卩6@過濾該混合物，溶於出0並且用EtOAc萃取。乾燥有機層(MgS04)並且在減壓下除去溶劑而得到羧酸(S)-19，為非晶形白色固體(1.17g，99%產率)，將其不經進一步純化用於下一步[oc]2°D-11.2(c1.3，CHC13)。卞-腿(CDC13，400MHz)58.65(b，1H)，5.00(t，J=6.8Hz，IH)，3.68(s，3H)，2.33(t，J=7.4Hz,2H)，2.15(s，3H)，1.87(m，2H)，1.64(m,2H)，1.45(m,2H)，1.36(m，2H)。"C一NMR(CDCl"100MHz)5175.0,173.9，170.4,71.4,51.2,33.5，30.3,28.2，24.4，24.2，20.2。MS(ESI)m/z:247.1(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage847-(S)-羥基-7-苯基氨基甲醯基庚酸曱酯[(S)-8a']。按照一作(方法1B)使羧酸19和苯胺(O.65mL,7.13mmol)在無水CH2C12(24fflU中偶聯。在通過快速色譜法純化(7:3己烷/EtOAc)後分離純的N-醯基苯胺中間體(l.07g)，產率70%，為淡黃色油狀物[a]2°D-32.6(c0.43，CHC13)。力-鍾(CDC13,400MHz)57.88(s，1H)，7.55(d，J=7.8Hz，2H)，7.35(t，J=7.7Hz，2H)，7.15(t,J-7.4Hz，IH)，5.28(t,J=6.7Hz，1H),3.68(s,3H)，2,32(t，J=7.4Hz，2H)，2.23(s,3H)，1.95(m，2H)，1.64(m,2H),1.45-1.31(m，4H)。13C_NMR(CDC13,100MHz)5173.8，169.4,167.5，136.6，128.7(2C),124.4,119.7(20，73.7,51.2，33.5，31.2，28.2，24.2，24.0，20,7。MS(ESI)m/z:322.1(M+l)。在氬氣環境中向該溶於無水Me0H(23.6mL)的中間體中加入固體KCN(108mg，1.67mmol)並且將所得混合物在室溫下攪拌2h。在真空中除去溶劑並且通過快速色譜法純化(梯度6:4-3:7己烷/EtOAc),得到0.92g游離醇(S)-8a'(99%)，為淡黃色固體[a]2°D-37.1(c0.3，CHC13)。力-和"C-NMR分析與對外消旋8a'報導的一致。(S)-7-(4-甲氧基千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸甲酯[(S)-8d]。按照一般操作(方法2B)由醇(S)-8a'製備醚(S)-8d，產率39%。淡黃色油狀物，[a〗20D-52.5(c0.8，CHC13)。卞-和13C-NMR分析與對外消旋8d報導的一致。2-(S)-(4-曱氧基千氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺[(S)-9d]。按照一般操作6A由相應的甲酯(S)-8d得到氧將酸(S)-9d,產率99%。淡黃色油狀物[ct]2flD-50.O(c0.05，CHC13)。H-和"C-NMR分析與對外消:旋9d才艮導的一致。HPLCtR=5.71min。HRMS(ES+)C22H28N20s理論值[MHr401.20710，測定值401.20572。7-(R)-羥基-7-苯基氨基曱醯基庚酸甲酯[(R)-8a']。向醇(S)-8a'(0.50g，1.79mmol)，對-硝基苯曱酸(0.45g,2.69mmol)和Ph3P(0，70g，2.69mmol)在無水甲苯(22.4mL)中的溶液中滴加DIAD(O.53mL,2.69mmol),同時在0°C下和氬氣環境中攪拌。然後將該反應混合物加溫至室溫並且使其反應至原料物質完全轉〗t。2h後，在減壓下除去溶劑並且通過快速色語法純化殘餘物(6:4己烷/EtOAc)而得到中間體苯曱酸對-硝基酯(O.64g)，為黃色固體[ot〗2。D一46.0(c0.1，CHC13)。^-NMR(CDC13,400MHz)58.35(d,J=8.9Hz，2H)，8.29(d，J-8.9Hz，2H)，7.92(s，1H),7.54(d，J=7.6Hz，2H)，7，34(t，J-7.6Hz，2H)，7.15(t,J=7.4Hz，1H)，5.48U,J-6.4Hz，IH)，3,68(s,3H),2.33(t,J-7.4Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.66(m，2H)，1.54(m，2H)，1.43(m,2H)。13C-NMR(CDC13,86100MHz)5173.8,166.8，163.6，150.5,136.5,134.1,130.6(2C),128.7(20，124.6，123.5(20，119.7(20，75.1，51.2，33.4，31.1，28.1，24.2,24.1。在氬氣環境中向溶於無水MeOH(lO，OmL)的該中間體中加入固體KCN(49mg，0.75imnol)並且將所得混合物在室溫下攪拌1h。在真空中除去溶劑並且通過快速色譜法純化(梯度6:4-4:6己烷/EtOAc)，得到0.42g對映異構體(R)-8a"兩步內產率83%),為淡黃色固體[a]2。d+37.5(c0.2，CHCh)。)H-和"C-NMR分析與對外消旋和(S)-對映異構體純的8a'報導的一致。formulaseeoriginaldocumentpage87(R)-7-(4-甲氧基千氧基)-7-苯基氨基甲醯基庚酸甲酯[(R)-8d]。按照一般操作(方法2B)由醇(R)-8a'醚製備(R)-8d,39%產率。淡黃色油狀物[oc]2。d+51.7(c0.2,CHC13)。力-和"C-服R分析與對外消旋和(S)-對映異構體純的8d報導的一致。formulaseeoriginaldocumentpage872-(R)-(4-曱氧基苄氧基)辛二酸8-羥基醯胺1-苯基醯胺[(R)-9d]。按照一般操作6A由相應的甲酯(R)-8d獲得氧肟酸(R)-9d,產率99%。淡黃色油狀物[oc]2。d+47.3(c0.1，CHC13)。'H-和"C-NMR分析與對外消旋和(S)-對映異構體純的9d報導的一致。HPLCtR=7.72min。匪S(ES+)(:2^28&05理論值[MH]+401.20710,測定值401.20561。實施例7包含脂族鏈(tether)的大環氣肟酸的製備TBDPSO(±)-7-烯丙氧基-8-羥基辛酸甲酯(20)。向在室溫下和氬氣環境中攪拌的外消旋醇18(2.20g，5.13mmol)在環己烷(35.0mL)中的溶液中加入新近製備的三氯乙醯亞胺酸蜂丙酯(allyltrichloroacetimidate)的溶液(Faul，M。M.;Winneroski，L.L.;Krumrich，C.A.;Sullivan,K.A.;Gillig，J.R.;Neel，D.A.;RUo，C.J.;Jirousek，M.R.J.Org.Chem.1998，63,1961-1973)(1M在環己烷中的溶液，10.26mL)，隨後加入三氟甲磺酸(TfOH，0.llmL,50jaL/g醇)。在攪拌72h後，通過061"6@墊過濾該反應混合物以便除去沉澱，用石油醚洗滌沉澱並且在真空中濃縮濾液。通過快速色譜法純化所得粗殘餘物(梯度9:1-1:1己烷/EtOAc)，得到1.78g0-烯丙基醚中間體(74%產率)，為無色油狀物'H-NMR(CDC13，400MHz)57.29-7.70(m，4H)，7.47-7.40(m，6H),5.92(ddt，J=17.2，10.4，5.7Hz，1H),5.26(dd，J-17.2，1.7Hz，1H)，5.16(dd，J-10.3，1.6Hz，1H)，4.15(dd，J=12.7，5.5Hz，1H)，4.00(dd，J-12.7,5.9Hz，1H)，3.71(dd,J-10.6,5.8Hz,1H)，3.69(s，3H)，3.61(dd，J-10.6，4.9Hz，1H),3.41(m，1H)，2.33(t,J=7.5Hz，2H)，1.68—1.58(m，2H)，1.34-1.27(m，4H)，1.09(s，9H)。"C-NMR(CDC1"100MHz)5173.9，135.3(4C)，134.1，133.2(2C)，129.3(2C),127.3(4C)，116.2，79.2，70.9,65.8，51.1，33.7,31.2，28.9，26.5(3C),24.7，24.5,18.8。MS(ESI)m/z:486.3(M+18)。將該完全被保護的中間體在氬氣環境中溶於無水THF(36.0mL)並且在O"C下緩慢加入氟化四丁基銨(TBAF，1.OM在THF中的溶液，4.18mL)。將該反應混合物加溫至室溫並且通過TLC監測，直到原料物質完全消耗。2h後，用冊4C1(飽和水溶液)使反應停止並且用EtOAc萃取。乾燥有機相(MgS04)並且在真空中濃縮而得到粗產物，將其通過快速色譜法純化(梯度7:3-1:1己烷/EtOAc)。得到醇20(0.86g)，產率99%,為無色油狀物^-NMR(CDC13,400MHz)55.92(ddt，J-17.2，10.4，5.7Hz,1H),5.28(dd,J=17.2，1.6Hz,1H),5.18(dd，J=10.3，1.5Hz,1H)，4.05(dt，J=6.6，1.2Hz,2H)，3.66(s，3H)，3.65(dd，J-11.4，3.4Hz，1H)，3.49(dd,J=11.5，6.2Hz,1H)，3.41(艦，J=12.2，6.0，3.4Hz，1H)，2.31(t，J-7.4Hz,2H),1.94(b，1H)，1.63(m，2H)，1.55(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38-1.28(m，4H)。13C_NMR(CDCh,100MHz)5173.8，134.6,116.6，79.1，70.2，63.8,51.1，33.6，30.3，28.9,24.7，24.4。MS(ESI)m/z:231.1(M+l)。(土)-2-烯丙氧基辛二酸8-甲酯(21)。向在-78。C下和氬氣環境中的草醯氯(O.97niL，11.07mniol)在CH2C12(64.0mL)中的溶液中滴加DMSO(1.05mL，14.76mmol)在CH2C12(11.0mL)中的溶液。10min後，在相同溫度下加入醇20(0.85g,3.69mmol)在CH2C12(20.0mL)中的89溶液。1h後，加入EUN(5.14mL，36.90mmol),在-78。C下持續攪拌30min，然後使反應在1h期限內達到室溫。加入NH4C1(飽和水溶液)並且用CH2Ch萃取該混合物。乾燥有機相(MgS04),在真空中濃縮並且通過快速色譜法純化所得殘餘物(7:3己烷/EtOAc)而得到純的醛中間體(O.83g)，產率99%，為無色油狀物'H-NMR(CDC1"400MHz)59.66(d，J=2.lHz，1H)，5.92(ddt,J-17.2,10.4，5.7Hz,1H)，5.32(dd，J=17.2，1.5Hz，1H)，5.25(dd，J-10.3,1.2Hz，1H)，4.16(dd，J=12.6，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J=12.6，5.9Hz，1H)，3.71(dt，J=6.5，2.0Hz,1H),3.61(s，3H)，2.32(t，J=7.4Hz，2H)，1.71-1.61(m，4H)，1.45(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDC1"100MHz)5203.4，173.7，133.5，117.8,83.0，71.2，51.1，33.5，29.5，28.5，24.3，24.1。MS(ESI)m/z:229.l(M十l)。用Jones試劑(4.80mL，由27.0g氧化鉻(VI),23.0mLH2S04和75.0mL水製備)在0。C下處理該醛中間體在丙酮中的溶液(36.0mL)。在0。C下15min後，用MeOH(180mLH吏反應停止並且4吏其分配在EtOAc與水之間。用10%NaHS04，10%Na2S2O3，水洗滌有4幾層，乾燥(MgS04)並且在真空中濃縮而得到羧酸21，為非晶形白色固體(0.88g，99%產率)，將其不經進一步純化使用力-NMR(CDC13，400MHz)59.20(b,1H)，5.92,(ddt，J=17.0,10.2，5.8Hz，1H)，5.33(d，J-17.2Hz，IH)，5.25(d,J=10.3Hz，1H),4.19(dd，J=12.5，5.5Hz,1H),3.99(m，2H)，3.68(s，3H)，2.32(t，J=7.4Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.66(m,2H)，1.48(m，2H)，1.36(m，2H)。"C-腿(CDC13，100MHz)5177.4，173.8,133.2，118.1，77.0，71.3,51.2，33.6，31.9，28.4,24.3(2C)。MS(ESI)m/z:245.1(M+l)。(±)-7-烯丙氧基-7-(2-丁-3-烯氧基苯基氨基曱醯基)庚酸甲酯(23a)，(±)-7-烯丙氧基-7-(2-戊-4-烯氧基苯基氨基甲醯基)庚酸甲酯(23b)，(±)-7-烯丙氧基-7-(2-己-5-烯氧基苯基氨基甲醯基)庚酸曱酯(23c)。按照一般操作(方法1B)，以羧酸21(0.25g，1.02mmol)，苯胺22a(Beckwith,A.L.J.;Gara,W.B.;J.Chem.Soc.，Perk.T濕s.I1975，593-600)(0.28g，1.73mmo1)，EDC(O.68g，3.57mmol),HOBt(O.18g,1.35mmol)和DIEA(O.62mL，3.57mmol)為原料物質在無水CH2C12(5.0niL)中製備N-醯基苯胺23a。通過快速色i脊法純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)而得到N-醯基苯胺23a(0.30g)，為淡黃色油狀物，產率75%:力-醒(CDCh,400MHz)59.06(s，1H),8.43(dd，J-7.9,1.6Hz，1H)，7.06(dt，J=7.8，1.7Hz，1H)，6.98(dt，J=7.7，1.3Hz，1H)，6.90(dd,J=8.0，1.3Hz，1H)，5.96(ddt，J=17.2，10.5,5.6Hz,1H),5.92(ddt，J=17.2，10.3，6.7,1H)，5.36(dd，J=17.2，1.6Hz，1H),5.26(dd,J=10.4,1.3Hz，1H),5.21(dd，J=17.2,2.8Hz，1H)，5.14(dd，J=10.2，1.4Hz,1H)，4.19-4.04(m，4H),3.91(dd，J=7.0，4.4Hz,1H)，3.68(s，3H)，2.61(ddd，J=13.2,6.6，1.1Hz，2H)，2.32(t，J-15.4Hz，2H)，1.82(m,2H),1.65(m,2H)，1.47(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5173.8，170.5，147.1,133.4，126.8，123.5，120.7，119.3，117.5，117.1，110.5，80.0，71.3,67.2，51.1，33.6，33.3，32.5，28.6,24.4,24.3。MS(ESI)m/z:390.2(M+l)。按照一般操作(方法IB),以羧酸21(0.25g，1.02mmol),苯胺22b(Beckwith,A.L.J.;Meijs，G.F.J.Org.Chem.1987，52，1922-1930;可選擇地由鄰-硝基苯酚和5-戊烯-l-醇製備22b，按照兩步次序，包括一般操作2C2,隨後的方法3A2的總產率為94%)(0.31g，1.73讓ol)，EDC(0.68g,3.57mmol)，HOB"O.18g,1.35mmol)和DIEA(O.62mL，3.57mmol)為原料物質在無水CH2C12(5.0mL)中製備N-醯基苯胺23b。通過快速色譜法純化(梯度9:1-75:25己烷/EtOAc)而得到N-醯基苯胺23b(0.28g)，為淡黃色油狀物，產率69%:NMR(CDC13，400MHz)59.10(s,1H)，8.43(dd，J-7.9,1.5Hz,1H)，7.06(dt，J=7.8，1.6Hz，1H),6.98(dt，J-7.6,1.2Hz，1H),6.89(dd,J=8.1，1.2Hz，1H)，6.04(緒，J=17.2,10.4，5.6Hz，1H),5.86(ddt，J=17.0，10.3，6.6Hz，1H),5.37(dd，J=17.2，1.5Hz，1H),5.25(dd，J=10.4，1.4Hz，1H)，5.09(dd，J-17.1，1.7Hz，1H)，5.04(dd，J-11.9,1.7Hz，1H)，4.19一4.01(m，4H)，3.91(dd，J=6.8，4.4Hz，1H)，3.67(s，3H),2.31(t，J=7.5Hz，2H)，2.70(m，2H),1.95(m，2H),1.85(m，2H)，1.65(m,2H)，1.47(m，2H)，1.34(m，2H)。13C-NMR(CDC1"100MHz)5173.8，170.4，147.2,137.1，133.3，126.8，123.5,120.6，119.2，117.5,115.1,110.5,80.0，71.3,67.3，51.1，33.6，32.5，29.7,28.6，28.0，24.4,24.2。MS(ESI)m/z:404.2(M+l)。按照一般操作(方法IB)，以羧酸21(0.25g，1.02mraol)，苯胺22c(0.33g，1.73畫l)，EDC(O.68g，3.57睡l),HOBt(O.18g，1.35mmol)和DIEA(0.62mL，3.57mmol)為原料物質在無水CH2C12(5.0mL)中製備N-醯基苯胺23c。通過快速色譜法純化(梯度9:1-8:2己烷/EtOAc)而得到N-醯基苯胺23c(0.33g)，為淡黃色油狀物，產率78%:4-服R(CDCh，400MHz)59.09(s，1H)，8.43(d，J=7.8Hz,IH)，7.06(t，J=7.7Hz，1H)，6.98(t，J=7.8Hz，1H)，6.89(d，J=8.0Hz，IH)，5.95(ddt，J=16.8，10.7，5.7Hz,1H),5.84(ddt，J=17.1,10.0，6.7Hz，IH)，5.38(d，J=17.1Hz，1H)，5.26，(d，J=10.4Hz，1H)，5.06，(d，J=17.1Hz，1H)，5.01(d，J-10.2Hz,1H),4.16(m，1H)，4.06(m，3H),3.91(t,J-5.9Hz，IH)，3.68(s，3H)，2.32(t，J-7.5Hz，2H)，2.15(dd，J-13.9,6.9Hz，2H)，1.89-1.78(m，4H)，1.69-1.60，(m，4H),1.51-1.43(m，2H)，1.42—1.32(m，2H)。"C一NMR(CDCh，100MHz)5173.8，170.5,147.3,137.9，133.3,123.5,120.5，119.2，117.4，114.6，110.4，9281.5，80.0，71.3,67.9,51.1,33.6，33.0，32.5，28.6,28.3，24.9，24.4，24.3。MS(ESI)m/z:418.3(M+l)。2-己-5-烯氧基苯胺(22c)。以相應的1-硝基-2-己-5-烯氧基苯為原料物質製備苯胺22c,該l-硝基-2-己-5-烯氧基苯按照一般操作(方法2C1)，由鄰-賄基苯酚(1.00g,7.19minol),6-溴-l-己烯(7.76mmol)和Na2C。3(0.46g，4.31mmol)為原料物質在H20(2.9raL)中合成，產率為61%。橙色油狀物'H-NMR(CDC13,400MHz):57.84(dd,J=8.1，1.6Hz，1H),7.53(dt,J=7.7,1.7Hz，1H)，7.08(d,J=8.4Hz，1H),7.02(dt，J-7.6,1.0Hz，1H),7.84(ddt,J=17.0，10.3,6.7Hz,1H),5.06(dd,J=17.1，1.7Hz，1H)，4.OO(dd，J=10.2,0.8Hz,1H)，4.12(t，J=6.3Hz,2H)，2.15(dd,J=14.1，7.lHz，2H),1.87(dt，J=6.8，6.4Hz，2H),1.62(m，2H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)5152.1，138.0，133.6(2C),125.2，119.7，114.6，114.0，69.0，32.9，28.0,24.7。按照一般操作(酸/鹼後處理)，將該硝基苯中間體還原成苯胺衍生物22c。可選擇地，由鄰-硝基苯製備22c，按照兩步次序，包括一般操作2C2，隨後的方法3A2的總產率為93%。橙色油狀物(61%產率)'H-MR(CDCh，400MHz)56.79(m，2H)，6.73(m，2H)，5.86(ddt,J-17.0，10.3，6.6Hz，1H),5.05(dd,J-17.1，1.9,1H)，5.00(d，J=9.OHz，1H)，4.02(t，J=6.4Hz，2H)，3.82(b，2H),2.16(dd，J-14.1，6.7Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5146.2，138.2，135.9,120.6，118.1，114.7，114.4，110.1，67.6，33.1,28.5，25.1。MS(ESI)m/z:192.1(M+l)。(±)-(E/Z)-6-(6-氧代-6，7，12，13-四氬-5H,9H-8，14-二氧雜-5-氮雜苯f環十二烯一7-基)己酸甲酯(24a),(±)—(E/Z)-6-(6-氧^r6,7，9，12,13，14-六氫-5H-8,15-二氧雜-5-氮雜苯並環十三烯-7-基)己酸甲酯(24b)，(±)-(E/Z)-6-(6-氧代-6，7，12，13，14，15-六氫-5H，9H-8，16-二氧雜-5-氫雜苯並環十四烯-7-基)己酸甲酯(24c)。按照一般操作5A，以相應的二烯前體23a為原料物質製備大環烯烴24a。在通過快速色譜法純化(梯度8:2-7:3己烷/EtOAc)後得到純的大環24a，產率78%，為淡黃色油狀物，為不可分離的45:54順式/反式混合物HPLCtR=6.82min，順式異構體；7.03min,反式異構體。'H-NMR(C6D6，400MHz)，2個異構體59.49(s，1H,順式異構體)，9.23(s,1H，反式異構體)，9.10(dd，J-8.1，1.5Hz，1H，反式異構體)，8.95(dd，J=8.0，1.5Hz,1H，順式異構體)，7.06(m，2H,順式+反式異構體)，6.97(m，2H，順式+反式異構體)，6.87(dd，J-8.1,1.3Hz,反式異構體)，6.80(dd，J=8.0，1.3Hz，1H,順式異構體)，5.83(ddd，J=10.8，4.7Hz，1H，順式異構體)，5.64(ddd，J=14.7,7.2Hz，1H，反式異構體)，5.38(m，2H，順式+反式異構體)，4.29(dd，J=11.5，7.0Hz，1H，順式異構體)，3.93-3.81(m，6H,順式+反式異構體)，3.72-3.64(m，2H，順式+反式異構體)，3.53(m，1H，順式異構體)，3.46(s,6H，順式+反式異構體)，3.41(dd，J=11.7,7.5Hz，1H，反式異構體)，2.17(t，J-7.5Hz,2H,反式異構體)，2.16(t，J=7.8Hz，2H,順式異構體)，2.09-2.17(m，8H，順式+反式異構體)，1.66-1.37(m，IOH，順式+反式異構體)，1.30-1.22(順式+反式異構體)。"C-醒R(CDC1"100MHz)，2個異構體5173.8(2C),171.9，171.0,149.3，147.9，134.3，131.5，130.6，129.4，128.9，126.7,124.4，124.0，122.8，122.5，120.9，120.4,117.4,117.1,83.7，80.4，73.5,72.8，71.4,65.1,51.1(2C),33.9，33.6(20，33.0，32.3，28.6，28.5，24.9，24.8(20,24.4(2C)。MS(ESI)m/z:362.1(M+l)。按照一般操作5A,以相應的二烯前體23b為原料物質製備大環烯烴24b。通過快速色語法純化(梯度85:15-7:3己烷/EtOAc)後得到純的大環24b，產率98%，為無色油狀物，為不可分離的10:90順式/反式混合物！H-NMR(CDC13,400MHz),反式異構體59.24(s，IH)，8.49(dd,J=8.0，1.3Hz，1H),7.04(dt，J=7.8，1.4Hz,1H),6.98，(t，J=7.7Hz，1H)，6.85(d，J=8.0Hz，1H)，6.10(ddd，J=14.9,7.1Hz，IH)，5.67(dt，J=15.3,5.0Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.92(m，2H)，3.68(s，3H)，3.67(m，1H)，2.33(t，J=7.5Hz,2H)，2.23-1.89(m，4H)，1.75(m,2H)，1.67(m，2H),1.54(m,2H)，1.38(m，2H)。"C-NMR(CDC13，100MHz)5173.8,171.3,146.8，135.8,127.1,124.4，123.3，120.5，118.9,109.8，82.2，71.2，68.9,51.1，33.7，33.2,31.1，28.7，28.5，25.0，24.5。MS(ESI)m/z:376.1(M+l)。按照一般操作5A，以相應的二烯前體23c為原料物質製備大環烯烴24c。通過快速色i普法純化(梯度9:1-7:3己烷/EtOAc)後得到純的大環24c，產率99%,為淡黃色油狀物，為不可分離的46:54順式/反式混合物HPLCtR=8.07min,順式異構體；8.24min，反式異構體。力-NMR(CDC13，400MHz),2個異構體59.26(s，1H,反式異構體)，9.06(s，1H,順式異構體)，8.49(dd，J=8.0，1.6Hz，1H，反式異構體)，8.40(dd，J=7.9，1.6Hz，1H，順式異構體)，7.10-7-95(m，4H，順式+反式異構體)，6.91(dd，J-8.0，1.2Hz，1H，反式異構體)，6.85(dd，J=8.0，1.2Hz，1H，順式異構體)，5.95(dt,J=15.2，7.0Hz，1H,反式異構體)，5.80-5.73(m，2H，順式+反式異構體)，5.68(dt，J=10.7,3.8Hz，1H，順式異構體)，4.45(t，J-9.9Hz，1H，順式異構體)，4.37(dd，J-11.9，4.7Hz，1H,反式異構體)，4.17(m，1H，順式異構體)，4.04(t，J=9.1Hz，1H，反式異構體)，3.98(m，2H，順式+反式異構體)，3.87(m，2H，順式+反式異構體)，3.81(dd，J=8.3，3.4Hz，1H，順式異構體)，3.76(dd,J-9.7，4.8Hz，1H，反式異構體)，3.68(s，6H，順式+反式異構體)，2.33(t,J=7.5Hz，4H，順式+反式異構體)，2.17-2.03(m，4H，順式+反式異構體)，2.00-1.36(m，24H,順式+反式異構體)。13C-NMR(CDCh，lOOMHz)5173.8(2C),171.1，170.4，147.6(2C)，136.2，133.7，126.2,8，126.2，124.6，123.6，123.5，123.2，120.7，120.4,119.5，119.1,110.8，110.1，81.8,81.3，72.3,70.5，69.0，66.3，51.1(2C),33.7(2C)，33.3，33.2(2C)，31.1，28.6(2C)，26.1,25.9，25.7，25.6，24.9,24.824.6(2C)。MS(ESI)m/z:390.2(M+l)。(±)-6-(6-氧代-6，7，9，10，11，12-六氬-5H-8，13-二氧雜-5-氮雜苯並環十一烯-7-基)己酸甲酯(25a)，(±)-6-(6-氧代-6，7，10，11，12，13-六氫-5H,9H-8，14-二氧雜-5-氮雜苯並環十二烯-7-基)己酸曱酯(25b)，(土)-6-(6-氧代-6，7，9,10，11，12，13,14-八氬-5H-8，15-二氧雜-5-氮雜環十三烯-7-基)己酸甲酯(25c)。按照一般操作(方法6A),氫化大環烯烴24a(0.15g,0.42mmol)。在進行快速色i普法(7:3己烷/EtOAc)後得到飽和大環25a(0.12g),產率81%，為無色油狀物HPLCtR=7.44min。4-NMR(CDC13，400MHz)59.17(s，1H),8.47(d，J=7.5Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.26(dt，J=11.2，2.2Hz1H)，4.05(dt,J=11.5,3.7Hz，IH)，3.77(dd，J=8.4，4.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.61(m，IH)，3.54(m，1H)，2.33(t，J=7.5Hz，1H),2.28(m，1H)，2.00(m，1H),1.86(m，1H)，1.78-1.34(m，12H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5173.8，171.4,148.4，130.8，124.0，123.7,120.3，119.2，81.6，75.4,67.3，51.1,33.6，33.2，28.5，27.2，26.1,24.9，24.4，19.7。MS(ESI)m/z:364.1(M+l)。按照上述操作製備大環25b，產率為99%。無色油狀物^-NMR(CDCl"400MHz)59.25(s，1H)，8.39(dd，J=7.8,1.7Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.99(dt,J-7.7，1.7Hz，1H)，4.39(ddd，J=9.7，4.9Hz，IH)，3.96(dt，J-9.3，4.2Hz，1H)，3.74(dd，J=8.2，4.0Hz，IH)，3.67(s，3H)，3.61，(m,2H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，1.95-1.74(m，6H)，1.72-1.61(m,3H),1.58-1.48(m，5H)，1.42-1.36(m，2H)。13C—NMR(CDCh，100MHz)5173.8,171.0，147.1,127.9，123.4，121.4，119.2，112.9，81.4，69.8，68.5，51.1，33.7，33.1，28.6，28.2，26.4，24.8，24.7，24.4,23.4。MS(ESI)m/z:378.2(M+l)。按照上述操作製備大環25c，產率為90%。無色油狀物屮-NMR(CDCl"400MHz)59.10(s,1H)，8.56(dd,J=8.0,1.6Hz，1H),7.05(dt，J=7.8,1.6Hz，1H)，6.97(dt，J=7.9,1.2Hz，1H)，6.87(dd，J=8.1，1.2Hz，1H),4.22(m，1H)，3.97(t，J=9.3Hz，IH)，3.78(dd，J=7.8，4.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.67(m，1H)，3.52(dt，J=8.9，3.8Hz，1H)，2.33(t,J=7.5Hz，2H)，2.ll-l.78(m，3H),1.76-1.62(m，8H)，1.57-1.46(m，3H)，1.45-1.30(m，4H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5173.8，171.0，147.3,126.6，123,3，120.4，118.8，109.7，81.4，70.6，69.5，51.1，33.7，33.0,29.4,29.0，28.6,26.7，25.3，24.6，24.5，23.9。MS(ESI)m/z:392.2(M+l)。CONHOH5(±)—6-(6-氧^Rr6，7,9,10,11，12—六氬-5H-8，13-二氧雜-5-氮雜苯並環十一烯-7-基)己酸羥基碰(26a)，(±)-6-(6-氧代一6，7，10，11，12，13-六氫-5H，9H-8，14-二氧雜-5-氮雜苯並環十二烯-7-基)己酸羥基醯胺(26b)，(±)+(6-氧代-6，7,9，10，11,12，13，14-八氬-5H-8，15-二氧雜-5-氮雜環十三烯-7-基)己酸鋒J^^(26c)。按照一般操作7A,以相應的甲酯25a為原料物質製備氧肟酸26a，產率為99%。無色油狀物HPLCtR=5.49rain。力-NMR(56-DMS0，400MHz)510.34(s，1H)，9，13(s，1H)，S.68(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27(m，1H),7.22(m，1H),7.08(m，2H),4.18(t，J-9.3Hz，1H),4.03(m，2H)，4.76(dd，J=8.1，4.2Hz，1H),3.59(m，1H)，3.47(t,J=9.4Hz，1H)，2.08(ra，1H)，1.94(t,J=7.3Hz,2H)，1.83(m，1H)，1.70(m,1H)，1.62(m,2H)，1.51-1.46(m,3H)，1.37(m，2H)，1.26(m,2H)。"C—NMR((5廣DMS0，100MHz)5171.3，169.1，148.7，130.9,124.5，123.6，121.0,119.0，81.0，75.2,67.5，33.0，32.3，28.4，27.1，26.0，25.1,24.8，19.8。匪S(ES+)C19H28N205理論值[MH]+365.20710，測定值365.20708。按照一般操作7A，以相應的曱酯25b為原料物質製備氧肟酸26b，產率為99%。無色油狀物HPLCtR=6.02min。^-NMR(56-DMSO，400MHz)510.35(s，1H),9.21(s，1H)，8.68(s,1H),8.23(dd，J=7.9，1.4Hz，1H)，7.16(dd，J=8.1，1.0Hz，1H)，7.06(dt，J=7.5，1.5Hz，1H)，6.97(dt，J=7.7,1.1Hz，1H)，4.37(ddd，J=9.9，4.8Hz，1H)，3.97(dt，J=9.1，4.0Hz,1H)，3.76(dd，J=8.0，4.1Hz,1H)，3.62(m，1H)，3.51(t，J=9.4Hz，1H)，1.94(t,J=7.lHz，2H)，1.80-1.56(m，6H)，1.52-1.23(m，IOH)。13C—服R(<56-薦0，100MHz)5170.8，169.2,147.2，128.0,123.9，121.5，118.6,114.1，80.7,70.0，68.8，32.8，32.3，28.4，28.2，26.2，25.1，24.7(2C)，23.5。HRMS(ES+)C20H3N205理論值[MH]+379.22275，測定值379.22294。按照一般操作7A,以相應的甲酯25c為原料物質製備氧將酸26c，產率為99°/。。無色油狀物HPLCU=6.54min。力-NMR(56-DMS0，400MHz)510.36(s，1H)，9.04(s，1H)，8.67(s，1H)，8.37(d,J=7.8Hz，1H),7.04(m,2H)，6.92(t，J-7.1Hz，1H)，4.20(m，IH)，3,97(t，J=9.8Hz，1H)，3.82(dd，J=7.4,4.1Hz，1H),3.58(m，2H)，1.93(t,J=7.1Hz，2H),1.92-1.70(m,6H)，1.69—1.58(m，3H)，1.55-1.43(m，3H)，1.40-1.20(ra，6H)。13C-NMR(5廣DMS0，100MHz)5170.6(2C)，147.4,126.6,123.9,120.4，118.2,111.1,80.6，70.9，69.4,32.6，32.3，29.3，28.7，28.5,27.0，25.3，25.1，24.4，24.1。H薩(ES+)C21H32N205理論值[MH〗+393.23840，測定值393.23842。實施例8包含了第二個芳族環的大環氣肟酸的製備甲醇(28)。按照一般操作(方法2C2),以醇27(Zifflffler畫，H.E".JonesII，G.J.Am.Chem.Soc.1970，92，2753-2761)(1.23g，7.31mmol),鄰-硝基苯酚(1.22g，8.78fflino1)，Ph3P(2.36g，8.78mmol)和DIAD(1.73mL,8.78mmol)為原料物質在無水THF(94.OmL)中製備硝基苯氧基衍生物28。通過快速色譜法純化後(梯度1:1-6:4EtOAc/己烷)分離硝基苯氧基化合物28(1.29g)，產率61%，為黃色固體!H-職(CDCl"400MHz)57.88(dd，J=8.1,1.6Hz,1H),7.52(dt，J=7.8,1.7Hz，IH)，7.13(d，J=7.9Hz,1H),7.06(dt，J-7.7,1.0Hz，1H)，7.03(s,IH)，7.00(s，IH)，6.90(s，1H)，5.23(s,2H)，4.70(d，J-4.7Hz，992H)，3.85(s，3H)，1.87(t，J=5.1Hz，1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5159.9(20，151.5，142.6，137.1，133.8,125.4,120.4，116.9，114.7，111.9，111.1，70.5,64.7，55.0。2-(3-曱氧基-5-乙烯基節氧基)苯胺(29)。在室溫下和氬氣環境中攪拌節醇28(1.20g，4.15mmol)和重鉻酸吡咬鐵(PDC,2.34g，6.23mmol)在CH2C12中的溶液。18h後，通過矽膠墊/Celi〖6@過濾該反應混合物，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液並且通過快速色譜法純化(梯度1:1-6:4EtOAc/己烷)而得到純的醛中間體(1.09g),產率91%,為淡黃色固體:V腿(CDCh，400MHz)510.O(s，1H)，7.91(dd,J=8.1,1.6Hz，1H)，7.55(dt，J=7.8,1.7Hz，1H)，7.37(m,2H)，7.15(s，1H),7.13(s，1H);7.10(dt，J=7.7，1.0Hz，1H)，5.29(s，2H),3.91(s，3H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5191.5，160.2(2C)，151.2，137.9,137.7，133.9,125.5，120.7(2C),118.7，114.6，112.5，69.7,55.3。在0'C下向曱基三苯基磷鑰溴化物(2.03g,5.67mmol)在無水THF(27.0mL)中的溶液中滴加Na腳S(l.0M在THF中的溶液，5.29邁L)。在相同溫度下攪拌15min後，緩慢加入上述醛中間體在THF(20.0mL)中的溶液並且使該黃色混合物在室溫下反應。3h後，判斷反應完成，用&0使反應停止並且用CH2Cl2萃取。乾燥有機相(MgS04)，在真空中濃縮並且進行快速色謙純化(7:3己烷/EtOAc)。得到純的烯烴中間體(1.60g),產率99%，為橙色油狀物4-NMR(CDC13，400MHz)57.88(dd,J=8.1,1.7Hz，1H)，7.52(dt，J=7.9，1.7Hz，1H),7.13(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06(dt,J-7.81.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92(s,1H)，6.70(dd，J=17.6，10.9Hz，1H)，5.79(d，J=17.3Hz,1H)，5.30(d,J=11.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.86(s，3H)。13C_NMR(CDC1"100MHz)5159.8(2C)，151.5，139.0,137.0，136.0，133.8,125.4，120.3，116.7,114.7，114.4，111.3,111.2，70.4，55.0。按照一般操作3A1(水後處理和萃取)或按照方法3A2,將該硝基苯中間體還原成苯胺衍生物29。在進行快速色譜法(012(:12100%)後分離純的苯胺29(0.78g)，產率87%，為橙色油狀物^-NMR(CDCh，400MHz)57.11(s，1H)，6.95(m，2H),6.90-6.83(m，2H),6.79-6.74(m，2H),6.74(dd，J=17.2，11.1Hz,1H),5.80(d,J=17.4Hz，1H)，5.32(d，J=11.2Hz，1H)，5.07(s,2H)，3.81(s，3H),3.65(b,2H)。"C-NMR(CDCh，lOOMHz)5159.7(2C),146.1，138.9，138.6,136.2，121.2，118.1，117.7，114.9，114.3，112.3，111.8,110.6，69.9，55.0。MS(ESI)m/z:256.1(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage101(±)-7-烯丙氧基-7-[2-(3-曱氧基-5-乙烯基節氧基)苯基氨基曱醯基]庚酸甲酯(30)。按照一般操作(方法1B),以羧酸21(0.25g，1.02mmol),苯胺29(0.39g，1.53mmol)，EDC(O.68g，3.57mmol)，HOBt(0.18g，1.35mmol)和DIPEA(O.62mL，3.57mmol)為原料物質在無水CH2C12(5.0mL)中獲得N-醯基苯胺31。在快速色鐠純化(梯度8:2-75:25己烷/EtOAc)後分離N-醯基苯胺30,產率60%，為淡黃色油狀物卞-醒(CDC13，400MHz)59.15(s，1H)，8.44(dd,J=7.8，1.7Hz，1H);7.08-6.89(m，6H);6.71(dd，J=17.6,10.9Hz,1H);5.80(d，J=17.7Hz,1H)，5.75(ddt，J=17.1，10.4，5.6Hz，1H);5.31(d,J=10.5Hz，1H)，5.20(dd,J-17.2,1.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.08(dd，J=10.4，1.3Hz，1H)，4.02(ddd，J=24'1,12.6，5.4Hz，2H)，3.88(dd，J=7.2，4.3Hz，1H),3.85(s，3H)，3.67(s，3H),2.31(t，J=7.5Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H)，1.47(m,2H)，1.35(m，2H)。13C-NMR(CDC1"100MHz)5173.8，170.6，159.7，147.0，139.0，137.7，136.1,133.1,127.0，123.6，121.1，119.5，117.6(20,114.4，112.2，111.1，110.8,79.8，71.4，70.1，54.9，51.1,33.6，32.5，28.6，24.4,24.3。MS(ESI)m/z:482.3(M+l)。(±)-6-(19-曱錄-11-氧代-3，13-二氧雜-10-氮雜三環[15.3.1.04,9]二十一烷-1(21)，4(9)，5，7，15，17，19-七烯-12-基)己酸甲酯(31)。按照一般操作5A，以相應的二烯前體30為原料物質製備大環烯烴31。通過快速色語法純化後(梯度8:2-1:1己烷/EtOAc)後得到純的大環31,產率52%(83%，兩個周期)，為唯一的順式異構體。淡黃色油狀物HPLCtR=7.92min。力—NMR(CDCh，400MHz)59.28(s，1H)，8.38(d,J=7.6Hz，1H),7.64(s,1H)，7.10(m，2H)，7.03(m，1H)，6.87(d，J=11.2Hz,1H)，6.67(s，2H),6.05(線J-10.6，6.9Hz，1H)，5.40(d,J=12.7Hz，1H)，5.06(d，J-12.8Hz,1H)，4.50(t，J-10.OHz,1H)，3.87(dd，J=8.4，4.1Hz，1H),3.81(s,3H),3.78(m，1H)，3.69(s，3H),2.35(t，J=7.4Hz，2H),1，92(m，1H)，1.85(m,1H)，1.73-1.51(m，4H)，1.42(m,2H)。"C-纖(CDC13,100MHz)5173.8,170.5，159.3，147.2，138.5，137.3，135.9,128.2,125.6，123.7，121.9，119.5，118.4，113.7,112.3,111.0，83.9，70.9,68.4，55.0，51.2，33.7(2C)，28.525.0，24.5。MS(ESI)m/z:454.2(M+l)。(土)-6-(19-甲lL&-ll-氧代-3,13-二氧雜-10-氮雜三環[15.3.1.04,9]二十一烷-1(21)，4(9),5，7，15，17，19-七烯-12-基)己酸羥基醯胺(32)。按照一般操作7A,以相應的曱酯31為原料物質製備氧肟酸32，產率為99%。無色油狀物HPLCtR=6.08min。4-NMR(56-DMS0，400MHz)510.37(s,1H),9.34(s,1H)，8.69(s，1H)，8.OO(d,J=7.9Hz,1H),7.56(s，1H),7.27(d,J=8.1Hz，1H)，7.15(t，J=7.7Hz，IH)，6.99(t，J=7.7Hz，1H)，6.83(s,2H)，6.79(d，J=12.8Hz,IH)，6.OO(ddd，J-10.4，7.2Hz，1H),5.32(d,J=13.0Hz，IH)，5.19(d，J-13.0Hz，1H)，4.32(t,J=9.9Hz，IH)，3,90(m，2H)，3.75(s，3H),1.96(t，J=7.3Hz，2H)，1.78(m,1H),1.71(m，1H),1.56-1.40(m,4H)，1.32(m,2H)。13C-■(<56-簡0，100MHz)5170.5，169.2,159.4，148.5，139.2,137.3，135.4，128.0,126.5，124.8，121.7,120.5，118.5，114.7，112.9，111.6，82.5，70.4,67.6，55.3，33.1,32.3，28.5，25.2，24.7。HRMS(ES+)(:25113。^06理論值[1^]+454.21766，測定值455.21716。(±)-6-(19—曱^J^-ll-氧代-3，13-二氧雜-10-氮雜三環[15.3.1.04,9]二十一烷-1(21)，4(9)，5，7，17，19-六烯-12-基)己酸甲酯(33)。將大環烯爛31(0.20g，0.42mmol)溶於EtOAc(4.0mL),然後加入正-丁胺(使用該添加劑是為了防止O-苄基裂解，參見Czech,B.P.;Bartsch，R.A.LOrg.Chem.1984,49,4076-4078.)(41|iL，0.79mmol)和催化劑5%鈀/碳(0.1mg/ramo1)。通過抽吸給反應容器抽真空並且用H2充分淨化(三次)且在H2氣嚢存在下攪拌所得不均勻混合物。4h後，給H2抽真空，過濾出催化劑並且在減壓下濃縮而得到粗產物，使其進行快速色譜(7:3己烷/EtOAc)。得到飽和大環33(0.20g)，產率99%，為無色油狀物HPLCtR=7.88min。^-NMR(CDC13，400MHz)58.49(s，1H)，8.29(dd，J=8.0，1.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.17(dd，J=8.0，1.3Hz，1H)，7.08(ddd，J=7.5,1.5Hz,1H),7.02(t，J=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),6'40(s，1H)，5.31(d，J=11.5Hz，1H),4.94(d,J=12.lHz，1H)，3.66(t，J=5.8Hz，1H)，3.71(s,3H),3.68(s，3H)，3.35(m，1H)，3.81(m，1H)，2.38(t，J=7.5Hz，2H)，2.18On,1H),1.81(m，3H)，1.66(m,3H),1.47-1.32(m，5H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)5173.8，170.7，159.2，147.6，143.1,138.1，129.6，123.9，122.8,121.1，120.0，117.7，113.1，110.7，82.4,75.2，68.3，54.8，51.1，33.6，32.2，31.8,29.4，28.6，24.5，24.1。MS(ESI)m/z:456.1(M+l)。104(±)-6-(19-曱|^&-ll-氧代—3，13-二氧雜-10—氮雜三環[15.3.1.04,9]二十一烷-1(21)，4(9),5,7，17，19-六烯-12-基)己酸羥基醯胺(34)。按照一般操作7A，以相應的甲酯33為原料物質製備氧肟酸34,產率為99%。無色油狀物HPLCtR=6.08min。力-讓(5廠DMS0，400MHz)510.35(s,1H)，8，78(s，1H),8.62(s，1H),7.96(dd，J=8.0，1.2Hz，1H),7.32(d，J-8.1Hz,1H)，7.13(dt，J=7,4,1.4Hz，1H),7.98(t，J-7.5Hz，1H)，6.72(s,1H),6.51(s，1H)，5.20(d，J-12.OHz，1H),5.06(d，J=12.1Hz，1H)，4.12(dd，J=10.5，5.2Hz，1H),3.81(t，J-5.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.40-3.35(m，1H)，3.25(m,1H)，2,75(m，2H)，2.03(m，1H),1.93(t，J=7.3Hz，2H)，1.82(m，1H)，11.67(m，2H)，1.45(m,2H)，1.20-1.29(m,4H)。13C-NMR((56-DMS0，100MHz)5170.4,169.1，159.1，148.6，143.1,138.5，129.2，124.8，122.5，121.3，120.7，118.1，113.2，111.3，81.0，74.0，67.9，55.0,32.3,31.9，31.5，29.1，28.5，25.1，24.0。HRMS(ES+)(:251132化06理論值[MH]+451.23331，測定值451.23297。分子量456,53。實施例9在脂族鏈(tether)上包含氨基的大環氣將酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage1058-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)-7-(R)-羥基辛酸曱酯[(R)-18]。由烯烴(R)-17，按照與對對映異構體(S)-18所述相同的操作製備對映異構體純的(R)-18。無色油狀物卞-和"C-NMR分析與對(S)-18報導的那些一致。OHTBDPSO、C02Me尺-18TBDPSOCQ2MeS-357-(S)-疊氮基-8-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)辛酸甲酯[(S)-35]。在0。C下和氬氣環境中向DEAD(O.64mL，在曱苯中40%wt，1.40mmol)和DPPA(O.39mL，1.40mmol)的溶液中滴加在無水甲苯(3.7mL)中的醇(R)-18(400mg，1.07mmo1),隨後滴加PPh3(0.37g，1.40mmol)。將該反應體系緩慢加溫至室溫並且攪拌24h。在真空中除去溶劑並且通過快速色語法純化粗殘餘物(9:1己烷/EtOAc)而得到疊氮化物(S)-35(0.36g，85%產率)，為無色油狀物[a]2°D-12.9(c1.3，CHCh)。^一NMR(CDC1"400MHz)57.72-7.69(m，4H),7.47—7.41(m，6H)，3.73(dd，J=10.6,3.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.65(dd，J=10.6，6.8Hz，1H)，3.42-3.36(ra，1H)，2.31(t，J=7.4Hz，2H)，1.70-1.58(ra，2H)，1.48-1.41(m，3H),1.34-1.26(m，3H),l.ll(s，9H)。13C—NMR(CDCh，100MHz)5173.7，135.2(4C),132.7(20，129.4(2C),127.4(4C),66.6，63.4，51.1,33.5,29.8，28.5，26.4(3C)，25.3,24.3,18.8。MS(ESI)m/z:454.2(M+l)。TBDPSOCQ2MeS-35BocTBDPSQCQ2MeS-367-(S)-叔-丁氧羰基氨基-8-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)辛酸曱酯formulaseeoriginaldocumentpage106[(S)-36]。將疊氮化物(S)-35(0.35g,0.77mmol)溶於MeOH(7.7mL)並且加入催化劑10%鈀/碳(0.1mg/mmo1)。通過抽吸給反應容器抽真空並且用H2充分淨化(三次)且在H2氣囊存在下攪拌所得不均勻混合物。18h後，給h'2抽真空，過濾出催化劑並且在減壓下濃縮濾液而得到粗胺中間體(O.33g,99%產率)，使其在不進行任何純化的情況下進行下一步反應。為分析目的，在進行快速色譜法(100。/。EtOAc)後分離純的中間體。無色油狀物卞-NMR(CDC13，400MHz)57.70-7.67(m，4H)，7.45—7.39(m，6H)，3.67(s，3H)，3.62(dd,J=9.9，4.lHz，1H),3.43(dd，J=9.9,7.2Hz，1H)，2.89-2.82(ra，1H),2.30(t，J=7.5Hz，2H)，1.64—1.59(m，2H)，1.43-1.36(m，4H)，1.35-1.26(m，4H)，1.09(s，9H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5173.8，135.2(4C)，132.3(2C)，129.3(2C)，127.3(4C)，68.7，52.6，51.0，33.6，33.2,28.9，26.5(3C)，25.4，24.5，18.9。MS(ESI)m/z:428.3(M+l)。向該粗胺(O.33g，0.77mmol)在無水CH2Cl2中的溶液中一次加入Boc20(0.20g，0.92ramol)並且將該反應體系保持在攪拌下24h。在真空中除去溶劑並且通過快速色語法純化粗產物(9:1己烷/EtOAc)，得到純的N-Boc保護的胺(S)-36(0.37g，90%產率)，為無色油狀物[a〗2°D-8.5(c1.1,CHCh)。！H-NMR(CDC13,400MHz)57.67-7.65(m，4H)，7.45-7.40(m，6H)，4.65(bs，1H)，3.73-3.58(m，3H)，3.69(s，3H)，2.31(t，J=7.5Hz，2H)，1.65-1.58(m，2H),1.49-1.44(m，3H)，1.47(s，9H)，1.34-1.24(m，3H)，1.10(s，9H)。"C-腿(CDCh，100MHz)5173.8，155.2，135.2(4C)，133.0(2C)，129.4，129.3，127.3(4C),65.3(2C)，51.0，33.6，31.4，28.7，28.1(4C),26.6(3C)，25.3，24.5，18.6。MS(ESI)m/z:528.4(M+l)。7-(S)-烯丙基-叔-丁氧羰基氨基)-8-(叔-丁基二苯基矽烷氧基)辛酸甲酯[(S)-37]。將被保護的胺(S)-36(0.36g,0.68mmol)在氬氣環境中溶於無7]cDMF(5.GmL)並且用冰浴冷卻該溶液。小心地逐步加入NaH(82mg，60%wt在礦物油中的分散液，2.05ramol)，同時攪拌，隨後即刻加入烯丙基碘(O.37mL，4.09mmol)。將該反應體系在相同溫度下攪拌lh，此後小心地加入N仏C1(飽和水溶液)。在室溫下10min後，用EtOAc萃取該混合物，用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO》並且在真空中濃縮。進行快速色譜純化(9:1己烷/EtOAc)而得到N-Boc-烯丙基胺(S)-37(0.35g，89%產率)，為無色油狀物[ct]2°D-6.4(cl.0，CHC13)。'H-NMR(CDC13，400MHz)，阻轉異構體混合物，57.68-7.67(m，4H)，7.47-7.38(m,6H)，5.99-5.80(m，1H)，5.19-5.00(m，2H)，4.20—4.10(m,y2H)，3.99-3.55(m，4H),3,68(s，3H),2.30(bt，2H),1.65-1.60(m，2H)，1.48—1.40(m，12H),1.32-1.23(m，3H)，l'08(s，9H)。"C-NMR(CDC13,100MHz)，阻轉異構體混合物，5173.7，155.4,136.2+135.6(10,135.2(40，133.2(20，129.3(20,127.3(4C)，115.4+114.8(1C)，78.8，64.7+64.4(10，57.8+56.9(10,51.0，33.6，28.6，28.1(4C)，26.7，26.4(3C),25.6,24.4，18.9。MS(ESI)m/z:568,4(M+l)。7-(S)-烯丙基-叔-丁氧羰基氨基)-8-羥基辛酸甲酯[(S)-38]。在O'C下和氬氣環境中用TBAF/AcOH溶液(l:1，在THF中約1M，0.90raL，0.90mmol)處理完全被保護的氨基醇(S)-37(0.34g，0.60mmol)在THF(6.OmL)中的溶液。在加溫至室溫後，將該反應混合物在室溫下攪拌並且通過TLC監測至原料物質完全轉化。24h後，判斷反應完成，用NHX1(飽和水溶液)使反應停止並且用CH2Cl2萃取。乾燥有機相(MgSOj,在減壓下濃縮並且通過快速色譜法純化(l:1己烷/EtOAc)，得到0.20g醇(S)-38，為無色油狀物(97%產率)〖a〗2。D-1.5(c0.4，CHC13)。'H-NMR(CDCh,400MHz)，阻轉異構體混合物，55,90-5,78(m,1H)，5.19-5.lO(m,2H)，3.80-3.59(m，5H)，3.69(s，3H)，2.82(bs,1H),2.30(t，J-7.4Hz，2H)，1，64—1.58(m,2H)，1.5-1.52(m，2H),1.46(s，9H)，1.39-1.26(m，4H)。"C-薩(CDCh，lOOMHz)，阻轉異構體混合物，5173.7，135.2(2C)，115.9，79.7，58.6,51.0,33.6(2C),28.6(2C)，28.0(3C)，25.6，24.4(2C)。MS(ESI)m/z:330.3(M+l)。2-(S)-(烯丙基-叔-丁氧羰基氨基)辛二酸8-甲酯[(S)-39]。向在-78。C下和氬氣環境中的草醯氯溶液(0.87mL，2，0M在(^^12中的溶液，1.74mmol)中滴加DMSO(O.17mL，2.32mmol)在CH2C12(11.5mU中的溶液。10min後,在相同溫度下加入醇(S)-38(0.19g,0.58睡l)在CH2C12(3.3mL)中的溶液。lh後,加入Et3N(0.80mL，5.77mmo1)，在-78。C下持續攪拌30min，然後使反應在1h期限內達到室溫。加入NHX1(飽和水溶液)並且用CH2C12萃取該混合物。乾燥有機相(MgS04),在真空中濃縮並且通過快速色語法純化所得殘餘物(8:2己烷/EtOAc)而得到純的醛中間體(0.18g)，產率93%，為無色油狀物[oc〗2。d-56.2(c0.7,CHCh)。^-NMR(CDCh，400MHz)，阻轉異構體混合物，59.56(d，J=12.4Hz，1H),5,80-5.75(m，1H)，5.25-5.15(m，2H)，4.35-4.25(bdd，y2H),4.05-3.90(m，1H)，3.68(s,3H)，3.62(dd,J=15.5，6.9Hz，1H)，3.58-3.51(固，y2H)，1092.32(t,J=7.3Hz,2H)，2.05-1.94(m,1H)，1.72-1.62(m,3H)，1.48-1.33(m，13H)。"C-NMR(CDC13，100MHz),阻轉異構體混合物，5199.8+199.4(1C),173.7,155.0+154.9(1C)，134.0+133.6(10，118.1+117.0(10，81.1+80.1(10，65.3，51.2，50.7，49.7，33.5(20，27.8(30，24.3(2C)。MS(ESI)m/z:328.2(M+l)。用Jones試劑(0.73mL，由27.0g氧化鉻(VI),23.0mLH2S04和75.OmL水製備)在(TC下處理該醛中間體在丙酮中的溶液(5.5niL)。在0。C下15min後，用iprOH(27.0mL)使反應停止並且^f吏其分配在EtOAc與水之間。用10%NaHS04，10%Na2S2O3，水洗滌有機層，乾燥(MgS04)並且在真空中濃縮而得到羧酸21，為非晶形白色固體(O.20g,99%產率)，將其不經進一步純化使用[a]2°D-23.O(c0.9，CHCh)。^-NMR(CDCh，400MHz),阻轉異構體混合物，59.00(b,1H)，6.00-5.80(m，1H)，5.30-5.11(m,2H)，4.39-4.36(m，y2H)，4.15-4.11(m，y2H),4.00-3.91(m，1H),3.78-3.61(m,1H)，3.68(s，3H),2.32(t，J=7.5Hz，2H),2.03-1.95(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.65-1,60(m，2H)，1.47-1.32(ra,13H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)，阻轉異構體混合物，5177.0+176.1(10，173.8，155.9+149.5(10,134.3，117.2+116.4(10，80.6，68.2，59.2+58.7(1C)，51.2，50.1+49.3(1C)，33.6(20，27.9(30，24.3(2C)。MS(ESI)m/z:344.3(M+l)。7-(S)-烯丙基-叔-丁氧羰基氨基)-7-(2-戊-4-烯氧基苯基氨基甲醯基)庚酸甲酯[(S)-40a]。按照一般操作(方法1B2)，以酸(S)-39(0.1g,0.29mmol),DEBPT(0.17g，0.58mmol),DIPEA(O.1mL，0.58mmol)和苯胺22b(51mg，0.29mmol)為原料物質在無水THF(10.0mL)中獲得醯胺(S)-40a。在進行後處理和快速色謙(9:1己烷/EtOAc)後分離純的(S)-40a(95mg,65%產率)，為淡黃色油狀物！H-NMR(CDC1"400MHz)，阻轉異構體混合物，58.66(bs，1H)，8.38(d，J=7.9Hz,1H)，7.03(dt，J=7.7，1.6Hz，1H)，6.96(bt,J=2.7Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,1.0Hz，1H)，6.05-6.72(m,1H),6.87(ddt，J=17.0，10.3，6.7Hz，1H)，5.81-5,03(m，2H)，5.10(dd，J=17.1，1.7Hz，1H),5.04(d，J=10.2Hz,1H)，4.78-4.60(m,y2H),4.32-4.08(m，1/2H),4.04(t，J=6.6Hz，2H)，3.91-3.68(m，2H)，3.68(s，3H)，2.35-2.25(m，2H)，2.33(t，J-7.5Hz，2H),2.20-2.05(m，1H)，2.01-2.95(m，2H)，1.81-1.62(m，4H)，1.56—1.30(m，12H)。"C-NMR(CDC13，100MHz)，阻轉異構體混合物，5173.8，169.0，155.0,146.9，137.1，135.2，129.4,127.4，123.2，120.5,119.2，116.3+115.2(1C)，110.5，67.4，51.1，36.2，33.6(2C),29.6(2C)，28.6，27.9(30，26.5，24.2(20。MS(ESI)m/z:503.3(M+l)。7-(S)-烯丙基-叔-丁氧羰基氨基)-7-(2-己-5-烯氧基苯基氨基甲醯基)庚酸甲酯[(S)-40b]。按照一般操作(方法1B2),以酸(S)-39(0.1g，0.29mmol)，DEBPT(0.17g,0.58mmol)，DIPEA(O.1mL,0.58mmol)和苯胺22c(56mg，0.29mmol)為原料物質在無水THF(10.0mL)中獲得醯胺(S)-40b。在進行後處理和快速色譜(9:1己烷/EtOAc)後分離純的(S)-40a(88mg,59%產率)，為淡黃色油狀物力-NMR(CDCh，400MHz)，阻轉異構體混合物，58.65(bs，1H)，8.38(d，J=7.2Hz，1H)，7.03(dt，J=7.8，1.6Hz，1H)，6.96(t，J=7.6Hz，1H)，6.87(dd，J-8.0,1.1Hz，1H)，6.05-5.76(m，1H)，5.85(ddt，J=17.0，10.2，6.7Hz，1H)，5.32-4.90(m，2H)，5.05(dd，J-17.1,1.8Hz，1H)，5.00(d，J=10.2Hz,1H),4.73-4.61(m，y2H)，4.33-4.05(m，y2H),4.03(t，J=6.7Hz，2H),3.91-3.69(m，2H)，3.69(s，3H)，2.33(t，J=7.4Hz，2H)，2.16(dd，J=14.3，7.2Hz，2H)，2.16-2.OO(m，1H)，1.95-1.80(m，2H),1.78-1.56(m,5H)，1.48-1.30(m,13H)。"C-NMR(CDC1"100MHz),阻轉異構體混合物，5173.8,169.1，155.0，146.9，137.9，123.2(30,120.5，119.2，114.6(2C)，110.5，68.0,51.1，36.2，33.6(2C),33.0(2C)，28.6,28.2，26.9(30，24.8，24.4，24.3(2C)。MS(ESI)m/z:517.4(M+l)。S-40a-b,n=3-4S-41a-b,n=3陽47-(S)-(5-甲氧羰基-戊基)-6-氧代-6，7,9，10,11，12，13，14-八氫-5H-15-氧雜-5，8-二氮雜苯並環十三烯-8-甲酸叔-丁酯[(S)-41a]。以相應的二烯前體(S)-40a(50mg，0.1mmol)為原料物質在兩步次序，包括一般操作5A，隨後是氫化中間體大環烯烴中製備飽和大環(S)-41a。第一步後，獲得中間體大環烯烴(40mg,84%產率)，為無色油狀物(快速色譜法7:3己烷/EtOAc),為異構體混合物4-NMR(CDCl3，400MHz)，阻轉異構體混合物，E/Z異構體混合物，58.46(bs，1H)，8.31(d，J=7.4Hz，1H),7.02(dt，J=7.6，1.7Hz,1H)，6.96(t，J=7.5Hz,1H)，6.83(d，J=7.8Hz，1H)，6.03-5.72(m，2H),4.50-4.25(m,y2H),4.21-4.Ol(m，2H),3.91-3.78(m，y2H)，3.69(m，3H)，3.50-3.29(m，1H),2.41-2.35(m，2H)，2.35(t，J=7.4Hz,2H)，2.19—2.09(m，1H)，2.02-1.96(m,2H)，1.72-1.62(m，3H)，1.49-1.32(m，12H)。MS(ESI)m/z:475.4(M+l)。按照一般操作(方法6A),在有催化劑3%鈀/碳(0.1mg/mmol)存在下氫化該大環烯烴中間體4h。在進行快速色語法(7:3己烷/EtOAc)後得到純的(S)-41a(40mg，99%產率)，為無色油狀物[ct]2°。-69.3(c0.6，CHC13)H-NMR(CDC13,400MHz)，阻轉異構體混合物，58.53(bs,1H)，8.34(bs,1H)，7.03(t,J=7.6Hz，1H)，6.97(t，J=7.5Hz，1H)，6.84(d,J=7.9Hz,1H)，4.20-3.85(m，3H),7.72-3.65(m,IH)，3.69(s，3H)，3.15-2.87(m，1H)，2.34(t，J=7.4Hz，2H)2.30-2.19(m,1H),2.05-1.74(m,6H)，1.72-1.50(m，5H)，1.49-1.27(m，13H)。13C-NMR(CDCl"100MHz)，阻轉異構體混合物，5173.8，169.2,154.9,145.9，127.1，121.9,120.7(2C)，119.1，109.9(2C)，80.6，70.0，53.3，51.1，33.6(2C)，28.8，28.7，27.8(3C),27.2，26.3，25.4,24.5。MS(ESI)m/z:477.4(M+l)。7-(S)-(5-甲氧羰基戊基)-6-氧代-6，7，10，11，12，13，14，15-八氫-5H，9H-16-氧雜-5，8-二氮雜苯並環十四烯-8-甲酸叔-丁酯[(S)-41b]。以相應的二烯前體(S)-40b(45mg，0.09mmol)為原料物質在兩步次序，包括一般操作5A，隨後是氫化中間體大環烯烴中製備飽和大環(S)-41b。第一步後，獲得中間體大環烯烴(35rag,82%產率)，為無色油狀物(快速色諳法75:25己烷/EtOAc)，為異構體混合物NMR(CDC13，400MHz)，阻轉異構體混合物，E/Z異構體混合物，58.63(bs，IH)，8.46(d，J=7.5Hz，1H)，7.03(bt，J=7.6Hz，IH)，6.99(t，J=6.6Hz，1H)，6.82(d，J=7.5Hz，1H)，6.00-5.75(m,2H)，4.58-4.21(m，1H)，4.05-3.95(m,2H)，3.92-3.82(m，y2H),3.80-3.71(m，y2H),3.69(s，3H)，3.57-3.39(m，1H)，2.35(t,J=7.4Hz，2H)，2.32-2.15(m，2H)，2.OO-l.83(m，2H)，1.82-1.62(m，4H)，1.53-1.24(m，15H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)，阻轉異構體混合物，E/Z異構體混合物，5173.8，169.3,153.9，147.2，136.1,127.4，125.9，125.0，123.0(2C),120.5，118.4，110.1，80.6，69.1，51.2，33.6(2C)，28.9，28.7，27.7(3C)，26.1，26.0，24.5(2C)。MS(ESI)m/z:489.4(M+l)。按照一般操作(方法6A)，在有催化劑3%鈀/碳(0.1mg/mmol)存在下氫化該大環烯烴中間體4h。在進行快速色鐠法(75:25己烷/EtOAc)後得到純的(S)-41a(35mg，99%產率)，為無色油狀物'H-NMR(CDC13，400MHz)，阻轉異構體混合物，58.60(bs，1H)，8.73(s，1H)，7.04(t,J=7.6Hz，1H)，6.96(t，J=7.7Hz，1H)，5.85(d,J=7.9Hz，1131H)，4.23—4.10(m，1H)，4.09-3.89(m，2H),3.82—3.51(m，1H),3.69(s,3H)，3.20-2.85(m,1H),2.51-2.34(m,1H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，2.15-1.78(m，4H)，1.76-1.59(m，5H),1.56-1.19(m:17H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)，阻轉異構體混合物，5173.8,169.5:155.2，146.7，127.1，123.0，120.4(2C),118.6，109.4(2C)，80.6:69.8，62.7，51.2，33.7(2C)，29.0，28.9，27.7(3C)，27.6，26.5:24.7，24.5(2C)。MS(ESI)m/z:491.4(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage1146-(6-氧代-5，6，7,8，9，10，11，12，13，14-十氫-15-氧雜-5，8-二氮雜苯並環十三烯-7-(S)基)己酸羥基醯胺鹽酸鹽[(S)-42a]。以相應的N-Boc保護的曱酯前體(S)-41a(40mg,0.08mmol)為原料物質，在兩步次序，包括一般操作7A，隨後是N-Boc保護的酸性裂解中製備氧肟酸(S)-42a。第一步後，得到氧肟酸中間體(40mg,99%產率)，為無色油狀物^-NMR(CDC13，400MHz)，阻轉異構體混合物，59.50-8.50(b，2H)，8.54(s，1H)，8.31(s，1H)，7.03(t，J=7.6Hz,1H)，6.97(t，J=7.5Hz，1H)，6.84(dt，J=7.5Hz，1H),4.20-4.05(m,2H)，4.05-3.80(m，1H)，3.80-3.55(m，1H)，3.22-2.87(m，1H)，2.28-2.12(m，3H)，1.95-1.51(m，IOH)，1.49-1.27(m，13H)。13C-NMR(CDC13，100MHz),阻轉異構體混合物，5170.8，169.3，155.3+155.1(10，147.0，127.3，123.0(2C),118.1,110.0(2C)，80.7，70.0，63.2，32.2,28.6,28.4，28.1，27.8(30，27.1，25.9,25.4，24.6，21.4。MS(ESI)m/z:478.4(M+l)。按照一般操作(方法8A)，使該中間體N-脫保護。得到純的(S)-42a(95。/。產率)，為結晶白色固體HPLCtR=16.49min。[a]2°D+30.4(c0.3,MeOH)。^-腿(CD肌400MHz)57.31(t，J=7.3Hz，2H)，7.06(d，J=8.3Hz，1H)，7.OO(t，J=7.5Hz,1H)，4.11-4.01(m，2H)，4.00-3.86(ra，1H),3.33-3.18(m，1H)，3.09-2.98(m，1H)，2.15(t，J=7.1Hz，2H),2.19-1.93(m,2H)，1.90-1.82(m，3H)，1.80-1.62(m，4H)，1.62-1.40(m,7H)。13C-NMR(CD30D，100MHz)5169.1，166.7，153.7，128.4，127.6，124.6，120.2，112.5,79.8，68.7，58.9，32.2，29.9，28.2，25.9,24.9，24.5,24.1，23.5，21.7。MS(ESI)m/z:378.3(M+l)。6-(6-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-5H-16-氧雜-5，8-二氮雜苯並環十四烯-7-(S)-基)己酸羥基醯胺[(S)-"b]。以相應的N-Boc保護的曱酯前體(S)-41b(30mg，0.06mmol)為原料物質，在兩步次序，包括一般操作7A，隨後是N-Boc保護的酸性裂解中製備氧肟酸(S)-42b。第一步後，得到氧肟酸中間體(30mg，99%產率)，為無色油狀物'H-NMR(CDCh，400MHz)，阻轉異構體混合物，59.20—8.30(b，2H)，8.58(bs，1H)，8.38(s，1H)，7.04(t,J=7.6Hz，1H)，6.96(t,J=7.6Hz,1H)，6.84(d,J=7.9Hz,1H)，4.25-4.03(m，1H)，4.02-3.87(m，2H)，3.73-3.50(m，1H)，3.21-2.84(m，1H),2.43-2.17(m,3H),2.11-1.79(m，4H)，1.77—1.60(m，5H)，1.60-1.28(m，17H)。"C-NMR(CDCh，100MHz)，阻轉異構體混合物，5172.8，169.7，155.3，146.8，126.9,123.2，120.4(2C)，118.7,109.5(2C)，80.7，69.8，62.6,29.0(2C),27.7(3C)，27，5(2C)，27.4，26.2，24.8,24.5，24.2。MS(ESI)m/z:492.2(M+l)。按照一般操作(方法8A)，使該中間體N-脫保護。得到純的(S)-42a(96。/。產率)，為結晶白色固體力-NMR(CD肌400MHz)57.31(t，J=7.6Hz，2H)，7.12(d，J=8.2Hz，1H)，7.OO(t,J=7.6Hz，1H)，4.25-4.18(m,1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.26-3.13(m,1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.19-2.13(m，2H)，2.04-1.81(m，4H)，1.80-1.64(m，5H)，1.66-1.44(m,9H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)5169.0，166.5，152.9,127.9,126.5，123.9,119.9，112.5，67.5，66.4，59.4，45.3,30.2,27.8，26.7，26.2，25.5，24.5，24.122.7，22.0。MS(ESI)ra/z:392.1(M+l)。實施例10大環雜芳族基的包含脂族鏈(tether)的氣肟酸的製備4-戊-4-烯氧基吡啶-3-基胺(43)。以3-硝基-4-羥基吡啶和5-戊烯-l-醇為原料物質在兩步次序，包括一般操作2C2(快速色語法，1:1己烷/EtOAc，60%產率)，隨後按照方法3A2還原所得O-烷基化硝基吡啶中間體製備氨基吡啶43(99%產率)。3-硝'基-4-戊-4-烯氧基吡咬中間體^-NMR(CDCh，400MHz)58.99(s，1H)，8.60(d，J=5.9Hz，1H),7.01(d，J=5.9Hz,1H)，5.82(ddt，J-17.0，10.3，6.6Hz，1H),5.08(dd,J-17.1,3.2Hz，1H),5.03，(dd，J=10.2,1.5Hz，1H)，4.20(t,J-6.3Hz，2H)，2.28(bdd，J=14.5，7.0，2H)，2.02-1.95(m，2H)。MS(ESI)m/z:209.1(M+l)。43，黃色油狀物力-NMR(CDC13，400MHz)58.OO(s,1H)，7.95(d，J=5.4Hz，1H)，6.68(d，J=5.4Hz，1H)，5.86(ddt,J=17.0，10.3，6.6Hz，IH)，5.08(dd，J=17.1，1，6Hz，1H),5.03(d,J=10.3Hz，IH)，4.07(t，J=6.4Hz，2H),3.74(bs，2H)，2.2"固，J=13.9，7.OHz，2H)，1.99-1.91(ra，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5151.9，141.0，137.0，136.0,132.5，115.2，105.8，66.9,29.7，27.7。MS(ESI)m/z:179，1(M+l)。(±)-7-蹄丙氧基-7-(4-戊-4-烯氧基吡啶-3-基氨基曱醯基)庚酸甲酯(44)。按照一般操作(方法1B2)，以酸21(0.1g,0.41mmol)，DEBPT(0.25g,0.82mmo"，DIPEA(0.14mL,0.82mmol)和氨基吡啶43(73mg，0.29mmol)為原料物質在無水THF(10.0mL)中得到醯胺44。在常規的後處理和快速色譜(梯度7:3-100%在己烷中的Et0Ac)後分離純的44(75mg，45%產率)，為淡黃色油狀物力-NMR(CDC13，400MHz)59.54(s，1H)，8.88(s,1H)，8.30(s，1H)，6.82(d，J-5.4Hz，IH)，5.95(ddt,J=17.0,10.6，5.5Hz,1H),5.85(ddt，J=17.0，10.2，6.7Hz，IH)，5.36(d，J=17.2Hz，2H),5.26(d，J=10.2Hz,1H),5.11-5.04(m，2H),4.15-4.09(m,4H),3.94(dd，J=6.5,4.5Hz，1H),3.67(s，3H)，2.31(t,J=7.4Hz，2H),2.28-2.20(m,2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.40-1.36(m，2H)。"C-醒R(CDC13，100MHz)5173.8，170.4,153.1，145.8，140.7，136.6，133.1，117.6，115.5,105.8，79.8，71.3，67.5，51.1，33.6，32.2，29.5,29.3，28.5，27.5，24.4，24.1。MS(ESI)m/z:405.3(M+l)。(±)-6-(14-氧代-6，7,8，9，10，11，14，15-八氫-13H-5，12-二氧雜-2，15-二氮雜苯並環十三烯-13-基)己酸曱酯(45)。以相應的二烯前體44(50mg，0.12mmol)為原料物質在兩步次序，包括一般操作5A,隨後是氫化中間體大環烯烴中製備飽和大環45。第一步後，得到中間體大環烯爛(21mg，45%產率)，為E/Z異構體混合物(快速色譜法梯度在EtOAc中的MeOH0-10%)。淡黃色油狀物力-NMR(CDC13,400MHz)，E/Z異構體混合物，主要異構體59.57(s，1H),9.08(s,1H)，9.29(d,J=5.3Hz，1H)，6.79(d，J=5.5Hz，1H)，6.07-6.01(m，1H)，5.76-5.64(m，1H)，4.46-4.40(ra，2H)，4.03(bt，J=9.5Hz，1H),3.91(dd，J-8.6,3.5Hz，1H)，3.71—3.65(m，1H)，3.69(s，3H)，2.34(t，J-7.4Hz，2H)，2.36-2.13(m，2H),2.07-2.00(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.78-1.65(m，4H)，1.59-1.47(m,2H),1.41—1.37(m，2H)。"C-NMR(CDCh，100MHz)，E/Z異構體混合物，主要異構體5173.7，171.3,152.7,145.8，140.4，135.7,129.9，111.1，105.5，82.2，71.5,69.3，51.1，33.6，33.1，30.9，28.5，28.3,21.9，24.4。MS(ESI)m/z:377.2(M+l)。按照一般操作(方法6A),在催化劑3%鈀/碳(0.1mg/mmol)存在下氫化該大環烯烴中間體4h。在進行快速色譜法(梯度在CH2Ch中的MeOHO-10%),得到飽和大環45(21mg，99%產率)，為淡黃色油狀物^-NMR(CDCh，400MHz)59.45(s，1H)，9.04(s，1H)，8.30(d，J-5.4Hz，1H)，6.86(d,J=5.4Hz，1H),4.44(q，J=4.6Hz，1H)，3.99(dt，J=9.5，4.0Hz，1H),3.77(dd，J=8.3，3.9Hz，1H)，3.69-3.57(in，2H)，3.68(s，3H),2.34(t，J=7.4Hz，2H)，1.94-1.74(m，6H)，1.73-1.50(m，8H)，1.43-1.37(m,2H)。MS(ESI)ni/z:379.2(M+l)。formulaseeoriginaldocumentpage118(±)_6-(14-氧代一6，7，8，9,10，，14，15-八氫一13H-5，12-二氧雜-2，15-二氮雜苯並環十三烯-13-基)己酸羥基醯胺(46)。按照一般操作7A，以相應的曱酯45為原料物質製備氧肟酸45，產率為90%。在常規後處理後，在真空中濃縮水相，將殘餘物溶於MeOH並且過濾出固體。在蒸發溶劑後，得到純的45,為非晶形固體HPLCtR=16.54min。力-NMR(CD30D，400MHz)59.38(s，1H)，8.55(d，J=6.6Hz，1H),7.67(d，J=6.5Hz，1H),4.76(q，J=5.0Hz，1H),4.36(dt，J=9.4，4.0Hz，IH)，3.92(dd，J=8.2，4.0Hz，1H)，3.71-3.65(m，2H)，2.12(t，J=7.3Hz,2H)，2.01-1.85(m，6H),1.74-1.58(m,6H)，1.56-1.49(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz),5172.4，171.0，160.9，138.7，130.3，126.9，109.3,80.6,72.0，69.7，32.4，31.9，28.0，27.9，25.4，25.3，24.8,24.3，23.0。MS(ESI)m/z:380.2(M+l)。實施例11包含環外芳族環的大環氧將酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage119(±)-2-[卜(4-甲氧基苯基)丁-3-烯氧基]苯胺(48)。在兩步操作，包括一般操作2C2，隨後將硝基苯氧基中間體還原成苯胺48(方法3A1)中以1-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-醇(47)為原料物質，製備烷氧基苯胺48(總產率48%)。烷氧基硝基苯中間體(69%產率)，黃色油狀物卞-NMR(CDC13，400MHz)57.77(dd,J=8.1Hz，1H),7.35-7.30(m，3H)，6.96-6.88(m，4H)，5-86(ddt,J=17.1,10.2，7.1Hz，1H)，5.23(dd，J=7.1，5.8Hz，1H)，5.12(m,2H)，3.08(s，3H)，2.86-2.79(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)。13C-NMR(CDCh，100MHz)5159.0,140.0，133.1，133.0，131.4，128.4(20，122.0，125.0，119.8，117.9，115.9,113.7(20，88.9，54.9，42.4。烷氧基苯胺48(產率69%)，橙色油狀物'H-NMR(CDCh，300MHz)57.34(d，J=8.6Hz，2H)，6.91(d，J-8.7Hz,2H)，6.78-6.74(m，2H)，6.66-6.56(ra，2H)，5.91(ddt，J=17.1，10.2，7.0Hz，1H)，5.22-5.12(m，3H)，4.30-3.58(b,2H)，3.84(s，3H)，2.88-2.78(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)。13C-NMR(CDCh,75MHz)5159.9，146.5，137.6,135.3,134.4,128.0(2C)，122.2，119.2,118.5，116.1，114，9，114.8(20，80.8，56.1，43.9。MS(ESI)m/z:270.l(M十l)。formulaseeoriginaldocumentpage120(±)-7-烯丙氧基-7-{2-[l-(4-曱氧基苯基)丁-3-烯氧基]-苯基氨基甲醯基}-庚酸甲酯(49)。按照一般操作(方法1B)，以羧酸21(0.15g，0.61mmol)，苯胺48(0.25g,0.92mmol)，EDC(O.41g，2.14mmol)，HOBt(0.29g，2.14mmol)和DIPEA(O.37mL，2.14mmol)為原料物質在無水CH2C12(2.0mL)中得到N-醯基苯胺49。在進行快速色鐠純化(梯度95:05-75:25己烷/EtOAc)後分離N-醯基苯胺49(0.19g，69%產率)，為非對映異構體的外消旋混合物。淡黃色油狀物4-NMR(CDC1"400MHz)，非對映異構體混合物(l:1)，59.23,9.18(2s，1+1H)，8.43-8.38(m，2+2H)，7.27-7.74(m，3+3H)，6.91-6.87(m，2+2H)，6,77-6.73，6.72-6.69(2m，1+1H)，6.06-6.96(m，1+1H)，5.90-5.78(m，1+1H),5.41(dd，J-17.2，7.5Hz，1+1H),5.27(d，J-10.4Hz，1+1H)，5.22-5.09(m，3+3H)，4.26—4.19(m,1+1H)，4.15-4.09(m，1+1H)，3.94(dd,J=11.2，5.0Hz，1+1H),3.81-3.80(2s，3+3H)，3.68(s，3+3H),2.83—2.75(m，1+1H)，2.68-2.60(m，1+1H),2.34(t,J-7.4Hz，2+2H)，1.92—1.80(m，2+2H)，1.69-1.64(m，2+2H)，1.56-1.48(m，2+2H)，1.43-1.39(m，2+2H)。"C-腿(CDCh，100MHz)，非對映異構體混合物(1:1)，5173.8(2C)，170.5，170.4,158.8(2C)，146.2(2C),133.5，133.4，133.3，132.4,132.0，127.3,127.2，126.9(2C)，126.7(2C)，123.4,123.3，120.8,120.7，119.3，119.1,117.8，117.7，117.6，117.5,113.7(2C),113.5(2C)，113.4，112.9,112.5，80.2,80.0，79.8，79.7,71.4(2C)，54.9(2C)，51.1(2C)，42.6，42.2，33.6(2C)，32.6，32.5，28.6(2C)，24.5(2C)，24.3(2C)。MS(ESI)m/z:496.1(M+l)。(±)-6-[13-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6，7，10，11，12,13-六氫-5H，9H-8,14-二氧雜-5-氮雜苯並環十二烯-7-基]-己酸甲酯(50)。以相應的二烯前體49(100mg,0.22mmol)為原料物質在兩步次序，包括一般操作5A，隨後在有吡啶存在下氫化中間體大環烯烴中製備飽和大環50。第一步後，得到中間體大環烯烴(46mg，45%產率)，為淡黃色油狀物(E/Z異構體混合物)(快速色語法，梯度EtOAc/己烷10%-30%)。MS(ESI)m/z:468.3(M+l)。按照一般操作(方法6A)，在有催化劑5%鈀/碳(0.1fflg/mmol)和無水吡啶(40uL)存在下氫化該大環烯烴中間體4h。在進行快速色譜法(梯度MeOH/CH2Ch0-10%)，得到45(46rag，99%產率)，為淡黃色油狀物'H-NMR(CDC13，400MHz)，非對映異構體混合物，59.33，9.22(2s，l+lH)，8.43(d，J=6.9Hz，1H)，8.26(d，J=6.9Hz，1H)，7.34(d，J=8.5Hz，2H)，7.25(d,J=8.5Hz，2H)，6.99(t，J=8.3Hz，1H)，7.04-6.82(m4+4H)，6.49(d，J=8.0Hz，1H)，1215.09(d,J=4.1Hz,1+1H)，4.04(dd，J=9.5，3.7Hz,1H)，3.86(s，3H),3.84(s，3H)，3.84-3.82(m，1H)，3.78(dd，J=8.6，3.8Hz,1H)，3.69(s,3H)，3.68(s，3H)，3.69-3.66(m，1H);3.64-3.58(ra，1+1H),2.36(t，J=7.4Hz，2H)，2.33(t,J=7.4Hz，2H)，2.25-2.10(m,1H),2.08-2.01(m，1H)，1.98-1.86(m，4+4H)，1.83-1.75(m,1+1H)，1.73-1.64(m,3+3H)，1.57-1.36(m,5+5H)。"C-NMR(CDCh，100MHz)，非對映異構體混合物，5173.8(2C)，171.5，170，7，158.8，158.6，148.2，147.3，132.7，132.5，130.3，130.0，127.4(2C)，126.6(2C)，123.9，123.8,123.6,123.0，120.4，120.2，120.1，119.5，113，4(2C)，113.3(2C)，85.2(2C)，81.7，80.3，68.3，65.5，54.9(2C),51.1(20，34.1,33.6(2C)，33.4，32.5，30.2，28.5，28.5，28.4，27.1，25.1，25.0，24.5，24.4，19.2，16.6。MS(ESI)m/z:470.1(M+l)。(±)-6-[13-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6，7，10，11,12，13-六氫-5H，9H-8，14-二氧雜-5-氮雜苯並環十二烯-7-基]-己酸羥基醯胺(51)。按照一般操作7A，以相應的甲酯50為原料物質製備氧肟酸51，產率為93%。無色油狀物HPLCtR-6.34min(次要)，6.55(主要)。'H-NMR(<56-DMS0，400MHz),非對映異構體混合物，510.37(bs，l+lH)，9.28(d，J-5.5Hz，1+1H)，8.69(bs,1+1H)，8.22(d，J=7.4Hz，1H)，7.76(d，J-7.4Hz，1+1H),7.35-7.29(m，2+2H),7.06(t，J=7.5Hz，1H)，6.98-6.87(m,3+4H)，6.75(d,J=7.7Hz，1H)，6.51(d，J=7.0Hz，1H)，5.07(bs，1+1H)，4.17-4.15(m,1H)，4.02-3.99(dd，J=8.5，4.6Hz，1H)，3.77(s,3H)，3.76(s，3H),3.76—7.71(m，1H)，3.68-3.53(m，2+1H)，1.98-1.93(m,2+2H)，1.83-1.59(m，4+4H)，1.54—1.47(m,3+3H)，1.43-1.36(m,2+2H)，1.34-1.27(m，5+5H)。"C-醒(CDCh，100MHz)，非對映異構體混合物，5171.4，171.2，169.1(2C),158.7，158.6，149.9，148.3，133.7,133.1，130.5，129.6,127.4(2C)，127.3(2C)，125.2，124.3，123.7，123.1,122.3，121.1，119.8，118.9，113.8(2C)，113.7(2C)，84.6，84.3,81.2，80.1,68.8，66.5，55.1(2C),35.1,33.2，33.1，32.3(2C),30.6，28.5，28.4，27.2(2C)，25.1(2C),24.8(2C),20.0，17.3。匪S(ES+)C26H34N206理論值[匪r471.24896，測定值451.24826。一般實施例12在N-醯基苯胺環上包含額外的氨基的大環氧將酸的製備.CONHOH可以以節氧基苯胺55為原料物質，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環56，57及其類似物。可以由商購的3-氨基-4-羥基-苯甲酸(52)在6步次序(方案11)，包括N-保護(例如Boc20，CH2Cl2,Et3N)，O-保護(例如TBSCl，咪唑，CH2C12)，還原(例如BH3.THF),在改進的Mitsunobu條件(DPPA，PPh3，DIAD;Hughes,D.L.Org,Prep.Proceed.Int.1996，28，127;Mitsunobu,0.Synthesis1981，l)或在Merck條件(DPPA，DBU,THF;Thompson,A.S.;Humphrey,G.R.;DeMarco，A.M.;Mathre，D.J.Grabowski，E.J.J.J.Org.Chem.1993，58，5886-5888)下的疊氮化物形成，0-脫保護(例如TBAF，THF)，0-烷基123化(方法2C2)並且隨後的操作(PDC，然後是WiUig,參見實施例9下的27轉化成29，方案7)，N-Boc脫保護(方法8A)製備千氧基苯胺55。可以在偶聯步驟後進行疊氮化物還原(H2，Pd-C或PPh3,THF，H20,Golobolov，Y.G.;Kasukhin，L.F.Tetrahedron1992，48，1353-1406)，N-保護(例如Boc20,CH2C1》或N-乙醯化(Ac20，py，DMAP)。可以以節氧基苯胺59為原料物質，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環60及其類似物。可以在5步次序(方案12),包括N，O-二保護的苯甲酸53的Curtius重排(Smith，P.A.S.Org.React.1946，337-349;Capson，T.L.;Poulter，C.D.TetrahedronLett.1984，25，3515—3518;另外參見Tichenor，M.S.;Trzupek，J.D.;Kastrinsky,D.B.;Shiga,F.;Hwang,I.;Boger,D丄J.Am.Chem.Soc.2006，128,15683-15696),隨後是N-乙醯化(Ac20，Py，腿P)，0-脫保護(例如TBAF，THF),O-烷基化(方法2C2)並且隨後的操作(PDC，然後是Wittig,參見實施例9下的27轉化成29,方案7)，N-脫保護(方法8A)製備苯胺59。可以以商購的2-氨基-3-羥基苯甲酸(61)為原料物質(方案13)，按照上述對化合物60所述的操作製備大環64和65及其類似物。一般實施例13吡啶-，吡唑並-和吡咯基大環羥肟酸類的製備formulaseeoriginaldocumentpage125可以分別以商購的3-氨基-4-羥基吡啶和2-氨基-3-羥基吡啶為原料物質，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環66和67及其類似物。就說明而言，還參見化合物46，方案9,實施例10。formulaseeoriginaldocumentpage125可以以4-(羥基甲基)-l-甲基-lH-5-硝基吡唑為原料物質(Hay，M.;Anderson,R.F"Ferry,D.M.;Wilson,W.R.，Denny,W.A.J。Med.Chem.2003，46,5533;Cheng,C.-C.J.Heterocycl.Chem.1972,15,1035)，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環68及其類似物。formulaseeoriginaldocumentpage126可以以3-羥基曱基-l-甲基-lH-2-硝基吡咯為原料物質(Hay,M.;Anderson,R.F.;Ferry,D.M.;Wilson,W.R.;Denny,W丄J.Med.Chem.2003,46，5533;Tercel,M.，Lee，A.E.;Hogg,A.，Anderson,R.F.;Lee，H.H.;Siim，B.G.;Denny,W.A.;Wilson,W.R.J.Med.Chem.200144，3511)，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環69及其類似物。一般實施例14p引哚基大環氧將酸類的製備可以以合適的HI咮-3-基曱氧基)苯胺類73為原料物質(方案14)，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環74-77及其類似物。由此可以通過在適當取代的2-烯丙基巧l咮類的TiCL促進下用ChCHOMe甲醯基化製備苯胺類73(B謹asar，M.-L.;Zulaica，E.;T畫ers，S.TetrahedronLett.2004，45，6283-6285。就取代口引咮類的C2-烯丙基化而言，參見Hanessian，S.;Giroux,S.;Ursson，A.Org.Lett.2006，8，5481-5485;就取代的巧l咮類的合成而言，參見Mahboobi,S.;Uecker，A.;Sellmer,A.;C6nac，C.;H6cher，H.;Pongratz，H.;Eichhorn，E.，Hufsky,H.;Trtimpler，A.Sicker,M.;Heidel,F"Fisher，T.;Stocking,C"Elz，S.B6hmer,F.—D.;Dove,S.J。Med.Chem.2006，49，3101—3115:Prieto，M.;Zurita,E.;Rosa,E.;Muftoz，L.;Lloyd-WiUiams,P.;Giralt，E.J.Org.Chem.2004，69，6812-6820)，隨後將所得醛還原成醇(NaBH4)，使用鄰-硝基苯酚0-烷基化(方法2C2)並且還原成苯胺衍生物(方法3A2)。.CONHOH可以以合適的2-(2-烯丙氧基乙基)-3-曱基氨基吲哚類78為原料物質(方案15)，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環79，80。可以由合適的2-烯丙基-3-羥J^甲基吲哚類72在4-步次序，包括在Merck條件下轉化成疊氮化物(DPPA，DBU，THF;Thompson,A.S.;Humphrey,G.R.;DeMarco，A。M.;Mathre，D.J.Grabowski,E.J.J.J.Org.Chem.1993,58,5886-5888),雙鍵氧化裂解，隨後還原(0s04,NaI04，然後NaBH4;或03，然後NaBH4Hudlicky，M.OxidationinOrganicChemistry,AmericanChemicalSociety,Washington,DC，1990)，0-烯丙基化(NaH，烯丙基碘)和在Staudinger條件下疊氮化物還原(PPh3，H20，THF，Golobolov，Y.G.;Kasukhin，L.F.Tetrahedron1992,48，1353-1406)製備巧l咮類78。127一般實施例15在癸二醯基鏈上包含額外的氨基的大環氧肟酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage128完全描述可以以羧酸86，86'和87，87'為原料物質，按照方案16中所述的一般多步驟次序，包括，例如與苄氧基苯胺29偶聯(方法1B1或1B2)，閉環複分解(方法5A)，氧肟酸形成(方法7A)，疊氮化物和雙鍵還原化2，Pd-C)製備大環88,88'和89，89、其對映異構體及其類似物。可以分別由對映異構體純的2，3-0-亞異丙基甘油醛81(商購)和3，4-0-亞異丙基-3,4-二羥基丁醛82(來自商購的4-(2-羥甲基)-2，2-二曱基-1，3-二氧戊環的氧化，例如PDC，CH2Ch)，按照如下次序，包括按照Brown操作立體選擇性C-烯丙基化[(+)-或(-)-Ipc2B烯丙基，H202,NaOH，(a)Srebnik,M.;Rachamandran，P.V.AldrichimicaActa，1987，20,9-24;(b)Roush，W.R.ComprehensiveOrganicSynthesis,Trost，B.M.;Fleming,I.,Eds，PergamonPress:NewYork,1991，Vol.2，pp.1-53;84的合成Nicolaou,K.C.;Pihko，P.M，'，Bernal，F.;Frederick,M.0.;Qian，W.;Uesaka，N.;Diedrichs，N.;Hinrichs，J.;Koftis，T.V.，Loizidou，E.;Petrovic，G.5Rodriguez,M.;Sarlah，D.;Zou，N.J.Am.Chem.Soc.2006，128,2244]，通過與合適的烯烴83a或83b的交叉複分解的C2或C3同系化和接下來的雙鍵氫化(方法4A，6A)，通過C3或C4上的構型反轉的疊氮化物形成(DPPA，DIAD，PPh3，Hughes,D丄Org.Prep.Proceed.Int.1996，128,127;Mitsunobu，0.Synthesis1981，1),除去丙酮4匕合物保護(AcOH)，伯醇的選擇性保護(TBDPSC1，咪唑)，仲醇的O-烯丙基化(三氯乙醯亞氨酸烯丙酯，TfOH),去曱矽烷基化(TBAF)和氧化伯醇(Swern，然後Jones氧化)(就該次序的具體實例而言，參見方案6,化合物20)中製備羧酸86，87。可以在C3或C4上的構型Mitsunobu反轉成84'，85'後由84,85製備異構體88'和89'。"任選的，，描述(稠合(condensed)，涉及圖1)可以以羧酸86，87為原料物質(方案16)，按照圖1中所述的一般多步驟次序製備大環88，88'和89，89'，其對映異構體及其類似物。可以分別由對映異構體純的2，3-0-亞異丙基甘油醛81(商購)和3，4-0-亞異丙基-3，4-二羥基丁醛82(來自商購的4-(2-羥曱基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環的氧化，例如PDC,CH2C12)，按照如下次序，包括按照Brown操作立體選擇性C-烯丙基化[(+)-或(-)-Ipc2B烯丙基，H202,Na0H，(a)Srebnik，M.;Rachamandran,P.V.AldrichimicaActa,1987,20，9-24;(b)Roush，W.R.ComprehensiveOrganicSynthesis,Trost，B.M.;Fleming,I.，Eds,PergamonPress:NewYork,1991，Vol.2，pp.1-53;84的合成Nicolaou，K.C.;Pihko，P.M.;Bernal，F.，Frederick,M.0.)Qian，W.;Uesaka,N.，Diedrichs,N.;Hinrichs,J.;Koftis，T.V.，Loizidou,E.;Petrovic，G，jRodriguez,M.;Sarlah,D.;Zou，N.J.Am.Chem.Soc.2006,128，2244],通過與合適的烯烴83a或83b的交叉複分解的C2或C3同系化和接下來的雙鍵氫化(方法4A，6A)，通過C3或C4上的構型反轉的疊氮化物形成(DPPA，DIAD，PPh3，Hughes,D丄Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127;Mitsunobu,0.Synthesis1981，1),除去丙酮化合物保護(Ac0H)，伯醇的選擇性保護(TBDPSC1,咪唑)，仲醇的0-烯丙基化(三氯乙醯亞氨酸丙酯，Tf0H)，去甲矽烷基化(TBAF)和氧化伯醇(Swern，然後Jones氧化)(就該次序的具體實例而言，參見方案6，化合物20)中製備羧酸86，87。可以在C3或C4上的構型Mitsunobu反轉成84',由84,85製備異構體8『和89'。實施例16細胞毒性研究為了測試所述化合物對細胞生長的作用，使用NB4人早幼粒細胞性白血病，NCI-H460非小細胞癌細胞和HCT-116人結腸癌細胞。使NB4和NCI-H460腫瘤細胞生長在包含10。/。胎牛血清(GIBC0)的RPMI1640中，其中使HCT-116腫瘤細胞生長在包含10。/o胎牛血清(GIBCO)的McCoy's5A中。將腫瘤細胞以約10%匯合率接種在96-孔組織培養平板上並且使其貼壁並且恢復至少24h。然後向各孔中加入不同濃度的藥物以便計算其IC50值(抑制50%細胞存活的濃度)。將平板在37。C下孵育24h。在處理結束時，就NB4腫瘤細胞混懸液而言，進行如下操作通過以1600xg將平板離心10min除去培養基並且除去上清液。加入250jilPBS，然後以1600xg將平板離心10min，除去上清液。加入包含10%FCS的200ja1/孔的培養基RPMI1640，並且將平板在37。C再醉育48h。以1600xg將平板再離心10min，除去培養基並且加入200|a1PBS和50u1的冷80%TCA。將平板在冰上孵育至少1h。除去TCA,將平板洗滌3次以便浸入蒸餾水並且在置於紙上前乾燥，然後置於40。C的恆溫箱(thermostaterat)中。隨後加入200ja10.4%在1%乙酸中的磺基羅丹明B。將平板在室溫下再孵育30rain。除去磺基羅丹明B，洗滌平板以便浸入1%乙酸3次，然後洗滌它們並且在紙上乾燥。加入200ji1TrislOmM,將平板保持攪拌20min。用Multiskan螢光分光計在540nm處以光密度測定存活細胞，。就粘著的腫瘤細胞(NCI-H460和HCT-116)而言，操作如上所述，但在處理結束時，通過除去並且添加3次PBS洗滌平板，但不通過離心洗滌。此外，在測定的最後一天，在不進行離心的情況下除去上清液。將殺滅的細胞數量計算為與對照組培養物相比磺基羅丹明B結合數量的百分比減少。使用"ALLFIT"程序計算IC50值(抑制50%細胞存活的濃度)。在表l中，對NB4胂瘤細胞評價的細胞毒性表明所述的化合物對NB4早幼粒細胞性白血病適當比對NCI-H460和HCT116細胞(分別為非小細胞肺和結腸癌)更具有活性。在處理24h時，所述的化合物顯示出抗增殖作用，其IC50值在0.05laM-20uM範圍。特別地，許多化合物對三種胂瘤細胞系具有〈1pM的平均IC50值，諸如9a,9b,9d，(S)-9d,(R)-9d,9e，9f，9g，9h，9j，9k，91，9m，13d，26b，26c,32，34(ST3265，ST3267,ST3269,ST3339,ST3338,ST3429,ST3430,ST3431，ST3432，ST3434，ST3435，ST3436，ST3437，ST3270，ST3533，ST3534，ST3615，ST3616)。表1不同化合物對NB4，NCI-H460和HCT-116腫瘤細胞的細胞毒性化合物NB4NCI—H460HCT-116IC50土SD，juM5aST32393.7±0.613.7±2.68.6±0.25bST32343.5±0.45.7±0.55.0±0.1(S)-5bST33363.5±0.37.8±0.56.8±0,3(R)-5bST33374.0±0.69.6±0.57.8±0.55cST32364.5±0.48.6土0.34.3±0.25dST32359.6±0.814.7±1.612.4±0.25eST32334.1±0.310.4±1.28.5±0.35fST3238>55.5±0.62.4±0.065gST32371.0±0.12.0±0.31.3±0.069bST32650.5±0.031.0±0.090.7±0.029bST32670.5±0.031.2±0.10.9土0.049cST32710.4±0.021.8±0.11.0±0,19dST32690.1±0.010.5±0.020.2±0.006(S)-9dST33390.1±0.0020.4±0.030.2±0.007(R)-9dST33380.07±0.010.5±0.030.4±0.01131tableseeoriginaldocumentpage132權利要求1.式I的化合物及其幾何異構體，作為對映異構體，非對映異構體的旋光形式以及外消旋物形式，及其藥學上可接受的鹽，其中虛線表示任選的雙鍵；R表示CONHOH，CONHCH2SH，CONHCH2SCOCH3，SH，SCOCH3，SCH3，N(OH)COH，COCONHCH3，CF3；n＝1-7，並且亞烷基鏈未被取代或優選在ω位上被一個或多個NH2基團，OH，(C1-3)烷基，SH，(C1-3)烷氧基取代；z和z′連接成苯基或包含1-4個氮原子的5-或6-元雜芳族環，所述的苯基或5-或6-元雜芳族環未被取代或被至多4個取代基R″取代或任選與芳基或雜芳基稠合；X選自OH，未被取代或取代的(C1-7)-烷氧基，O-CH2-芳基，其中芳基未被取代或被一個或兩個取代基取代，所述的取代基相同或不同並且選自H，NH2，NH-(C1-3)烷基，CN，NO2，未被取代或被滷素取代的(C1-3)烷基，O-(C1-3)烷基，滷素，芳基，O-芳基；Y選自H，OH，O-(C2-3)烷基，NH2，NH-(C1-3)烷基，滷素；或者X和Y構成環，其中X和Y通過式A的橋連接，所述的式A選自X-(C1-4)亞烷基(R1)-W-(C1-4)亞烷基-YX-(C2-4)亞烯基(R1)-W-(C1-4)亞烷基-Y其中X和Y相同或不同且選自-O-，未質子化或質子化的-NH-，-S-，-CH2-，(C1-3)-亞烷基-O-；W不存在或它表示選自如下的亞芳基R′表示H，(C1-5)烷基，未被取代或被H，O-(C1-3)烷基，OH和硝基取代的CH2-芳基；R″表示H，NH2，NH-(C1-3)烷基，NHCO(C1-3)烷基，O-(C1-3)烷基，(C1-3)亞烷基-NH2，(C1-3)亞烷基-NHCO(C1-3)烷基，(C1-3)烷基，NH-醯基，(C1-3)亞烷基-NH-醯基，OH；R1表示H，滷素，NO2，(C1-3)烷基-NH2，OH，未被取代或被(C1-3)醯基取代的NH2，未被取代或被-O-(C1-3)烷基取代的苯基；R2表示H，(C1-5)烷基，-O-(C1-3)烷基，滷素，NO2，未被取代或被(C1-3)醯基或(C1-3)烷基取代的NH2，OH，CN，COOR3，其中R3選自H，(C1-3)烷基；且Q表示CH，N，或就飽和的衍生物而言表示CH2，NH。2.權利要求1的化合物，具有式II:formulaseeoriginaldocumentpage3其中X和Y構成環並且其中z,z'，Y，A,X,n，R'和R如權利要求1中所定義。3.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於式A的橋選自—(CH2)3-，—(CH》廣，-簡2)5-和4.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於R為C0NH0H。5.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於n為4-6。6.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於z和z'連接成苯基或選自吡咬，p比哇和吡咯的5-或6-元雜芳族環。7.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於R〃選自H，-CH3，-0CH3，-NHC0CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2NHCOCH3。8.上述權利要求中任意一項的化合物，其特徵在於它選自formulaseeoriginaldocumentpage4formulaseeoriginaldocumentpage5formulaseeoriginaldocumentpage6formulaseeoriginaldocumentpage7formulaseeoriginaldocumentpage8formulaseeoriginaldocumentpage9formulaseeoriginaldocumentpage10formulaseeoriginaldocumentpage119.權利要求8的化合物，其特徵在於它選自9a，9b，9d，(S)-9d，(R)-9d，9e,9f,9g，9h,9j,9k，91，9m，13d，26b,26c，32，34。10.藥物組合物，包含權利要求1-9中任意一項的化合物及其藥學上可接受的載體，穩定劑，稀釋劑或賦形劑。11.權利要求1-9中任意一項的化合物或權利要求10的藥物組合物在製備藥劑中的用途。12.權利要求1-9中任意一項的化合物或權利要求10的藥物組殖的藥劑中的用途。13.權利要求1-9中任意一項的化合物或權利要求10的藥物組合物在製備用於誘導肺瘤中的腫瘤細胞分化的藥劑中的用途。14.權利要求1-9中任意一項的化合物或權利要求IO的藥物組合物在製備用於抑制組蛋白脫乙醯基酶活性的藥劑中的用途。15.權利要求1-9中任意一項的化合物或權利要求10的藥物組合物在製備用於治療原發性癌或繼發性癌的藥劑中的用途。16.權利要求15的用途，其特徵在於所述的原發性癌選自白血病，結腸癌和肺癌。全文摘要本發明涉及式I的化合物，其作為對映異構體，非對映異構體的旋光形式以及外消旋物形式的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽，其中R選自CONHOH，CONHCH2SH，CONHCH2SCOCH3，SH，SCOCH3，SCH3，N(OH)COH，COCONHCH3和CF3，所述的化合物用於製備藥劑，所述的藥劑特別用於誘導贅生細胞終末分化，用於誘導腫瘤中的腫瘤細胞分化，用於抑制組蛋白脫乙醯基酶活性和用於治療原發性癌或繼發性癌。文檔編號C07D273/02GK101641341SQ200880008093公開日2010年2月3日申請日期2008年3月12日優先權日2007年3月13日發明者C·皮薩諾,G·吉安尼尼,L·奧扎斯,L·韋希,S·哈尼斯安,W·卡布裡申請人:希格馬託製藥工業公司