一種降脂藥物組合物及其製備方法

2023-05-06 20:17:31

一種降脂藥物組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種降脂藥物組合物及其製備方法，本發明的藥物組合物，由以下配比的中藥原料藥製備而成：大黃1-5份，黃連3-9份，絞股藍10-50份，紅曲6-12份，生山楂10-50份，紅花6-12份，五味子10-20份。
【專利說明】一種降脂藥物組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於中藥領域，具體涉及一種具有降脂作用的中藥組合物及其製備方法。該組合物由山楂，五味子，黃連，絞股藍，大黃，紅曲，紅花七味中藥製備而成。
【背景技術】[0002]脂肪代謝或運轉異常，使血漿一種或多種脂質高於正常稱為高脂血症。高脂血症是一種全身性疾病，是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現代醫學稱之為血脂異常。而患有高脂血症的患者常伴有高血壓、脂肪肝。
[0003]高血脂症是一種慢性病，單純的高血脂症常常沒有明顯的自覺症狀和體徵，但是它的發生是在逐漸進行的；如果血脂增高時間較長，脂質在血管內皮沉積而引起的動脈粥樣硬化，產生頭暈，頭疼，頭痛，心慌、胸悶等症狀。嚴重時還會誘發血管疾病，隨時危及生命。現今，治療高血脂的方法是採用服用調血脂藥物，但是大多數都是西藥，長期服用西藥，不僅會產生抗藥性，而且還有很大的副作用，致使部分高血脂患者吃藥也難降下來，此時患者就會考慮去選擇中藥進行治療了 ；什麼中藥降脂效果好呢？哪種中藥即有降脂作用又沒有副作用呢？
[0004]現有技術中有許多降血脂中藥的報導，如中國專利201010536580.8 —種降血脂中藥組合物及其製備方法和應用申請號:201110209358.1 一種降血脂中藥組合物及其製備方法申請號:201110249810.7 —種降血脂的中藥組合物及其製備方法申請號:201110072080.8 —種治療高血脂的中藥組合物申請號:201110027875.7—種降血脂的
中藥組合物等。
[0005]目前市場上的降血脂中成藥不多，現有藥物有些屬於治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應用過程中由於療效不確切而中斷使用。
[0006]本發明提供了一種療效確切、安全方便、副作用小、價格低廉的純中藥複方藥物。
【發明內容】

[0007]本發明提供一種具有降脂作用的藥物組合物及其製備方法。
[0008]本發明的藥物組合物，由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃1-5份，黃連3-9份，絞股藍10-50份，紅曲6-12份，生山楂10-50份，紅花6_12份，五味子10-20份。
[0009]優選的，由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃2-4份，黃連5-7份，絞股藍20-40份，紅曲8-10份，生山楂20-40份，紅花8_10份，五味子12-18份。
[0010]更優選的，由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃3份，黃連6份，絞股藍30份，紅曲9份，生山楂30份，紅花9份，五味子15份。
[0011]以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。[0012]以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對於特殊病人，如重症或輕症，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效不變。
[0013]以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當的具有相同藥性的中藥替換，替換後的中藥製劑其藥物作用不變。
[0014]本發明的中藥製劑組合物，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，製成藥物活性物質，隨後，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如:通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是幹浸膏也可以是流浸膏，根據製劑的不同需要決定製成不同的濃度。
[0015]本發明的製劑中的藥物活性物質，其在製劑中所佔重量百分比可以是0.1-99.9%，其餘為藥物可接受的載體。本發明的藥物製劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指製劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋等。
[0016]本發明的製劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的製劑，優選的是口服劑型，如:膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。
[0017]本發明的中藥製劑，其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
[0018]適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的溼潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
[0019]可通過混合，填充，壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反覆混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
[0020]口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
[0021]對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。
[0022]本發明的中藥製劑組合物，在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自:甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β —環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0023]本發明的組合物可以通過以下方法製備:
[0024]工藝一:按比例取所述七味藥材，加4-12倍量水或醇，加熱回流提取2-5次，每次
0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，減壓濃縮至乾燥。優選的，所述醇為40-100%的低級醇。
[0025]優選的，取上述七味藥材，加8倍量水或70%乙醇，加熱回流提取3次，每次I小時，提取液過濾，合併濾液，700C以下減壓濃縮至幹。
[0026]工藝二:按比例取所述七味藥材，加水4-10倍量，加熱回流提取2-4次，每次
0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，減壓濃縮，加入乙醇，靜置10小時以上，取上清液，減壓濃縮至幹。
[0027]優選的，按比例取所述七味藥材，加水4-10倍量，加熱回流提取2-4次，每次0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，700C以下減壓濃縮至相對密度1.l(Tl.15，加入80-100%乙醇使乙醇濃度達到50-70%，靜置12小時以上，取上清液，70°C以下減壓濃縮至幹。
[0028]工藝三:組分工藝，包括以下操作:
[0029](I)山楂總黃酮的製備:`[0030]取處方中山楂藥材，加50-70%乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0031]優選的，取處方中山楂藥材，加60%乙醇8倍量，提取3次，每次I小時，過濾，700C以下減壓濃縮至無醇味，過大孔吸附樹脂，3倍柱體積70%的乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0032](2)五味子木脂素的製備:
[0033]取處方中五味子藥材，加70-90%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0034]優選的，取處方中五味子藥材，加80%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小時，過濾，70°C以下減壓濃縮至無醇味，過大孔吸附樹脂，10倍柱體積85%的乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0035](3)黃連鹽酸小檗鹼的製備:
[0036]取處方中黃連藥材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，濃縮液加鹽酸調至酸性，冷藏放置10-24小時，抽濾沉澱水洗至顏色變淺，烘乾；
[0037]優選的，取處方中黃連藥材，加70%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小時，過濾，700C以下減壓濃縮至無醇味，濃縮液加鹽酸調PHl.5，冷藏放置12小時，抽濾沉澱水洗至顏色變淺，烘乾；
[0038](4)絞股藍總皂苷的製備:
[0039]取處方中絞股藍藥材，加60-80%的乙醇5-12倍量，提取2_4次，每次1_3小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0040]優選的，[0041 ] 取處方中絞股藍藥材3kg，加70%的乙醇10倍量，提取3次，每次2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮至無醇味，過大孔吸附樹脂，8倍柱體積70%的乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉；
[0042](5)大黃，紅曲，紅花三味藥材合提:
[0043]取處方中大黃藥材，紅曲藥材，紅花葯材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2_4次，每次0.5-2小時，700C以下減壓濃縮至乾粉；
[0044]優選的，按比例取處方中大黃藥材、紅曲藥材、紅花葯材900g，加70%的乙醇8倍量，提取3次，每次I小時，70°C以下減壓濃縮至乾粉。
[0045](6)將以上提取物合併。
[0046]根據本發明，所述降脂作用表現為組合物可以降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋
白含量。
[0047]根據本發明，所述降脂作用表現為組合物可以減少腹部脂肪重量，減輕腹部脂肪堆積。
[0048]以下通過實驗數據進一步說明本發明的藥物組合物的降脂作用。
[0049]1.實驗材料
[0050]1.1.供試品:
[0051]實施例1方法製備的水提物浸膏，稱為:ST，3.61g生藥/g提取物，批號:
`201106089
[0052]實施例2方法製備的水提醇沉物浸膏，稱為:STCC，11.72g生藥/g提取物，批號:201106088
[0053]實施例3方法製備的醇提物浸膏，稱為:CT，5.41g生藥/g提取物，批號:
201106090
[0054]實施例4方法製備的提取物浸膏，稱為:ZFGY，11.38g生藥/g提取物，批號:20111019
[0055]1.2.陽性對照藥:
[0056](I)辛伐他汀:廣東彼迪藥業有限公司，批號:20110802，生產日期:2011年8月3日，有效期:2013年7月。
[0057](2)通脈顆粒:修正藥業集團股份有限公司。批號:20110113
[0058]1.3.試劑及儀器:
[0059](I)無水乙醚:天津市康科德科技有限公司，批號:111102。
[0060](2)綿白糖:花海順達糧油調料有限公司，批號:20111005。
[0061](3)豬膽酸鈉:北方奧博星生物技術有限責任公司，批號:20110819。
[0062](4)豬油:天津市河西區惠豐盛食品經營部售。
[0063](5)蛋黃粉:亳州市紅日蛋製品有限責任公司售。
[0064](6 )高脂飼料:10%豬油、10%蛋黃粉、10%綿白糖、1%膽固醇、0.2%膽酸鈉，68.8基礎飼料。天津市華榮實驗動物科技有限公司制。
[0065](7) T.CHO測定試劑盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批號:100692、110821
[0066]⑶TG測定試劑盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批號:110531、110561、110571[0067](9)HDL測定試劑盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批號:110441、
110462.110471
[0068](IO)LDL測定試劑盒，北京中生北控生物科技股份有限公司，批號:110431、
110452.110471
[0069](11)質控血清:北京中生北控生物科技股份有限公司21項質控血清，批號:111681,111691
[0070](12)G&G 丁2000型電子天平((1=0.58，111&1=200(^)，美國雙傑兄弟(集團)有限公司。
[0071](13)7080型全自動生化儀，日立公司。
[0072](14) LXJ-1IB型低速臺式離心機，上海安亭科學儀器有限公司
[0073]1.4.實驗動物
[0074]對正常大鼠的影響:SD大鼠，北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證編號:SCXK(京)2006-0009。合格證編號:0239438飼料為大、小鼠專用全價營養塊料(天津市華榮實驗動物科技有限公司生產)
[0075]對高血脂模型大鼠的影響:SD大鼠，北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證編號=SCXK (京)2006-0009。合格證編號:0236468。飼料為高脂飼料。
[0076]2.動物設施和動物飼養
`[0077]設施名稱:天津市新藥安全評價研究中心實驗動物屏障系統，實驗動物使用許可證號:SYXK (津)2006-0002
[0078]設施地點:天津市濱海高新區科技園惠仁道308號
[0079]設施環境:溫度、溼度、換氣次數由中央系統自動控制，溫度維持在20~26°C，相對溼度維持在40~70%，通風次數為10-15次/小時全新風，光照為12小時明、12小時暗。
[0080]2.1飲用水
[0081]來源:北京凱弗隆北方水處理設備有限公司生產的KFR0-400GPD型純水機製備的純淨水
[0082]質量情況:符合國家純淨水標準
[0083]2.2飼養管理
[0084]動物的日常飼養管理由動物保障部負責。每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲用水。飲水瓶每周滅菌處理一次。
[0085]3.給藥途徑、方法、劑量、頻率和用藥期限以及選擇理由
[0086]給藥途徑:灌胃
[0087]給藥體積:10ml/kg
[0088]給藥途徑選擇理由:本供試品臨床給藥途徑為口服，為保持和臨床給藥途徑一致，大鼠採用灌胃給藥方式。
[0089]劑量設計及理由:
[0090](I)降濁方:該方日用量為102g生藥/人，以體表面積折算大鼠(以70kg體重計)體表等效劑量為8.5g生藥/kg，因本試驗為篩選試驗，故選擇大鼠等效劑量和1/2等效劑量為試驗劑量，以利各工藝的比較。
[0091](2)辛伐他汀:人日用量10mg(70kg成年人體重)，家兔臨床等效劑量為0.4mg/kg,大鼠臨床體表等效劑量為0.8mg/kg。藥效學試驗劑量設為0.8mg/kg。
[0092](3)通脈顆粒:人用量一次10g，一日2-3次(70kg成年人體重)，按一日3次計算，人臨床日用量為30g，大鼠臨床體表等效劑量為2.5g/kg。藥效學試驗劑量設為2.5g/kg
[0093]4.數據處理
[0094]採用SPSSl 1.50ne-ffay ANOVA (單因素方差分析，LSD)對計量數據進行統計分析。
[0095]5.試驗方法及結果
[0096]5.1對高血脂大鼠血脂的影響
[0097]試驗選用健康SD大鼠128隻，體重180_200g左右。隨機選出12隻大鼠為正常對照組，其餘大鼠為高血脂模型組，餵飼給予高脂鼠料。將模型大鼠隨機分為11組，分別為模型組，辛伐他汀組、通脈顆粒組、CT高、低劑量組、ST高、低劑量組、STCC高、低劑量組及組分工藝高、低劑量組。開始餵飼高脂鼠料的同時，各給藥組大鼠每日灌胃給藥I次，連續給藥5周，對照組及模型組灌胃給予等體積去離子水。分別於給藥的第3、5周乙醚麻醉大鼠，眼底靜脈叢取血，分離血清，用日立全自動生化儀測定血清CHO (TC,膽固醇)、TG (甘油三酯)、HDL (高密度脂蛋白)、LDL (低密度脂蛋白)含量，並將試驗結果進行統計學分析。
[0098]試驗結果表明，與對照組比較，模型組大鼠餵飼給予高脂鼠料造模3W後，CH0、HDL、LDL含量顯著升高；造模5胃後，010、16、冊1^0^含量均顯著升高。與對照組比較，模型組體重、腹部脂肪重量顯 著增加。
[0099]與模型組比較，給藥3W後，CT高劑量組顯著降低CH0、HDL、LDL含量；ZFGY高劑量組顯著降低CHO、HDL ;給藥5 W後，各樣品對TG均顯著降低，CT、ZFGY組高劑量組還能顯著降低CHO含量，降脂作用與辛伐他丁和通脈顆粒基本一致。並且，降濁方各樣品均能顯著降低大鼠體重，樣品CT、ZFGY還能顯著減少腹部脂肪重量，減輕腹部脂肪堆積。
[0100]表1給藥3周對高脂大鼠血清血脂的影響(I土SD，mmol/1)
[0101]
【權利要求】
1.一種降血脂的藥物組合物，其特徵在於由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃1-5份，黃連3-9份，絞股藍10-50份，紅曲6-12份，生山楂10-50份，紅花6_12份，五味子10-20 份。
2.根據權利要求1的組合物，其特徵在於由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃2-4份，黃連5-7份，絞股藍20-40份，紅曲8-10份，生山楂20-40份，紅花8_10份，五味子12-18份。
3.根據權利要求2的組合物，其特徵在於由以下重量份數的中藥材製備而成:大黃3份，黃連6份，絞股藍30份，紅曲9份，生山楂30份，紅花9份，五味子15份。
4.根據權利要求1的組合物，其特徵在於通過將所述比例的中藥材經過提取或其他方式加工，製成藥物活性物質，隨後，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成。
5.根據權利要求4的組合物，其特徵在於所述組合物的劑型包括:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉針劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、滴丸。
6.根據權利要求4的組合物，其特徵在於所述提取方法為按比例取所述七味藥材，加4-12倍量水或醇，加熱回流提取2-5次，每次0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，減壓濃縮至乾燥。
7.根據權利要求6的組合物，其特徵在於所述醇為40-100%的低級醇。
8.根據權利要求4的組合物，其特徵在於所述提取方法為按比例取所述七味藥材，加水4-10倍量，加熱回流提取2-4次，每次0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，減壓濃縮，加入乙醇，靜置10小時以上，取上清液，減壓濃縮至幹。
9.根據權利要求8的組合物，其特徵在於所述提取方法為按比例取所述七味藥材，加水4-10倍量，加熱回流提取2-4次，每次0.5-2小時，提取液過濾，合併濾液，700C以下減壓濃縮至相對密度1.10~1.15，加入80-100%乙醇使乙醇濃度達到50-70%，靜置12小時以上，取上清液，700C以下減壓濃縮至幹。
10.根據權利要求4的組合物，其特徵在於所述提取方法包括以下操作: (O山楂總黃酮的製備: 取處方中山楂藥材，加50-70%乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉； (2)五味子木脂素的製備: 取處方中五味子藥材，加70-90%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉； (3)黃連鹽酸小檗鹼的製備: 取處方中黃連藥材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，濃縮液加鹽酸調至酸性，冷藏放置10-24小時，抽濾沉澱水洗至顏色變淺，烘乾； (4)絞股藍總皂苷的製備: 取處方中絞股藍藥材，加60-80%的乙醇5-12倍量，提取2-4次，每次1_3小時，過濾，70°C以下減壓濃縮，過大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，洗脫液濃縮至乾粉； (5)大黃，紅曲，紅花三味藥材合提: 取處方中大黃藥材，紅曲藥材，紅花葯材，加60-80%的乙醇4-10倍量，提取2-4次，每次0.5-2小時，700C以下減壓濃縮至乾粉； (6)將以上提取物合併。
11.根據權利要求1的組合物，其特徵在於可以降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白含量。
12.根據權利要求1的組 合物，其特徵在於可以減少腹部脂肪重量，減輕腹部脂肪堆積。
【文檔編號】A61K36/734GK103520314SQ201210228332
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月4日 優先權日:2012年7月4日
【發明者】張蘭蘭, 李瑞明, 王瑞靜, 慄志文, 周水平, 朱永宏, 仝小林 申請人:天士力製藥集團股份有限公司