用於治療青光眼的6－羥基－吲唑衍生物的製作方法

2023-05-07 00:45:16 1

專利名稱：用於治療青光眼的6－羥基－吲唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代的1-(α-烷基-乙氨基)-1H-吲唑-6-酚。這些新的化合物用於降低和控制正常或升高的眼內壓(IOP)並治療青光眼。
當用某些現有的青光眼療法治療時，有些個體對此反應不好。因此，存在對控制IOP的其它局部用治療劑的需求。
已經發現對5-HT2受體具有興奮劑活性的5-羥色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP且用於治療青光眼，參見我們共同擁有的共待決申請PCT/US99/19888。對5-HT2受體起興奮劑作用的化合物是眾所周知的且已經證實了有多種用途，主要是用於與中樞神經系統(CNS)相關的紊亂或疾病。美國專利US 5,494,928中公開了屬於5-HT2C興奮劑的某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它們用於治療強迫症和其它源自CNS的人格障礙。美國專利US 5,571,833中公開了屬於5-HT2興奮劑的色胺衍生物，它們用於治療門靜脈高壓和偏頭痛。美國專利US 5,874,477中公開了一種使用5-HT2A/2C興奮劑治療瘧疾的方法。美國專利US 5,902,815中公開了5-HT2A興奮劑在預防NMDA受體機能減退的副作用中的用途。公開的國際專利申請WO98/30548中公開了選擇的在環的4-、5-、6-或7-位上取代的1-乙氨基-1H-吲唑對5-HT2C受體具有選擇性親和性且由此具有治療中樞神經系統疾病的用途。國際專利申請WO00/12481和WO00/17170中還公開了對5-HT2C受體具有選擇性親和性且由此具有治療中樞神經系統障礙的用途的其它1-乙氨基-1H-吲唑。公開的國際專利申請WO98/31354A2中公開了用於治療抑鬱症和其它CNS疾病的5-HT2B興奮劑。WO00/35922中公開了作為5-HT2C興奮劑用於治療強迫症、抑鬱症、進食障礙和其它涉及CNS的疾病的某些吡嗪並[1，2-a]喹喔啉衍生物。據報導在5-HT2A受體上的興奮劑反應是負責致幻覺活動的主要活性，其中可能較少涉及5-HT2C受體[《精神藥理學》(Psychopharmacology)，第121卷357，1995]。
本發明涉及新的取代的1-(α-烷基-乙氨基)-1H-吲唑-6-酚。已經確定這些新的化合物對5-羥色胺能5-HT2受體具有高親和性且起5-羥色胺能5-HT2受體興奮劑的作用，可用於降低和控制正常或升高的眼內壓(IOP)且治療青光眼。當在這種取代中包括酚部分時，例如吲唑環6位上有羥基的情況，這類化合物可能對一般使用包括羥基色胺類在內的酚類化合物時出現的眾所周知的氧化反應特別敏感[《物化雜誌》(J.Phys.Chem.)103，8606(1999)；《化學毒理學研究》(Chem.Res.Toxicol.)11，639(1998)；《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)52，2817(1987)；《藥物科學雜誌》(J.Pharm.Sci.)77，911(1988)]，這與本申請特別有關。通過使芳基羥基基團衍生成適當的酯即氨基甲酸酯或碳酸酯可以保護這類酚不被氧化。儘管所述的酯(氨基甲酸酯或碳酸酯)衍生物本身對上述受體不具有高親和性，但是它們確實具有治療青光眼的用途，這是因為通過化學水解或通過組織酯酶的作用可以使適當保護的酚類在體內裂解，由此遞送所需的治療劑、即所需的本發明新6-羥基-吲唑化合物。將這類衍生的酚類化合物用作化學遞送劑的概念在本領域中是眾所周知的[《藥物藥理科學》(Drugs Pharm.Sci.)53，221(1992)；《藥物研究》(Pharm.Res.)，168(1984)]。
優選實施方案的描述根據本發明有用的化合物由下式I及式I化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物代表。通式I 其中R1至R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基(sulfoxyl)、C1-6烷基磺醯基或氰基；R5可以是氫、C1-6烷基或C1-4烷氧基、滷素、三氟甲基、氰基、NR10R11；R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R10和R11獨立地選自氫或C1-4烷基，或R10、R11與它們所連接的氮原子一起可以形成飽和雜環，該雜環選自吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；
W是氫、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為2至4；n為1或2。
可以如下定義屬於新的且本發明有用的化合物及式I化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物其中R1至R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基或氰基；R5可以是滷素、三氟甲基、氰基、NR10R11；R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R10和R11獨立地選自氫或C1-4烷基，或R10、R11與它們所連接的氮原子一起可以形成飽和雜環，該雜環選自吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；W是氫、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為3或4；n為1或2。優選的化合物是R1和R2獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基或氰基；R3和R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；R5可以是氫、C1-4烷基、滷素、三氟甲基或C1-4烷氧基；R6和R7獨立地選自氫或C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；W是氫、C1-6烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)NR8R9、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為3；n為1或2。
更優選的化合物是其中R1、R3和R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；R2選自O-W；
R5可以是氫、C1-6烷基、滷素、三氟甲基或C1-4烷氧基；R6是氫且R7是甲基；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；W是氫、C1-4烷基或C(＝O)X；X是C1-6烷基、NR8R9或N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)；n為1或2。
最優選的化合物是其中R1、R3和R4獨立地選自氫或滷素；R2是O-W；R5是氫或C1-6烷基；R6是氫且R7是甲基；R8和R9是氫；W是氫、C1-4烷基。
應當認識到式I的化合物可以含有一個或多個手性中心。本發明意在包括所有的對映體、非對映體及其混合物。
在上述定義中，取代基上碳原子總數表示為Ci-j前綴，其中數字i和j定義碳原子數；該定義包括直鏈烷基、支鏈烷基和環烷基或(環烷基)烷基基團。
重要的是認識到當將取代基引入指定的結構單元時，它們可以單個地或多個地存在。例如，取代基滷素指的是氟、氯、溴或碘，它可以表示與之連接的單元可以被一個或多個滷原子取代，這些滷原子可以相同或不同。
合成可以通過與本領域已知的那些方法類似的方法製備式I化合物。其中R2是OH且R1和R3至R5的定義如上的式I化合物可以從適當O-保護的取代的吲唑-6-酚(1)(其中適當的O-保護性基團是例如甲基或苄基)，通過本領域中眾所周知且描述在反應流程1中的方法製備[美國專利US 5,494,928(1997)；W098/30548(1998)]。使用例如氧化丙烯這樣的所需環氧化物烷基化吲唑1產生了中間體醇2。另一方面，對某些化合物可能有利的是使用氯丙酮使1烷基化，隨後用例如NaBH4還原該中間體酮而得到中間體2。
反應流程1 可以通過對商購的吲唑類進行適當的官能團轉變來製備吲唑類1，或可以一般以所需的烷氧基-2-氨基苯基酮(5)或適當取代的烷氧基-2-氟苯基酮(6)作為原料(這取決於可利用的適當前體)按照文獻步驟(反應流程2)製備吲唑類1[《雜環化學雜誌》(J.Heterocycl.Chem.)35，895(1998)；《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)40，2706(1997)；《雜環化合物化學》(Comp.Heterocycl.Chem.)II，第3卷，1(1996)]。此外，可以由其它吲唑類1來製備特定的吲唑類1，該過程通過直接取代或通過本領域中眾所周知的選擇性官能團轉變來進行。
反應流程2 還可以例如使用與本領域中所公知的那些方法相似的方法[《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)41，5429(1998)]、通過6與1-肼基2-丙醇[《美國化學協會雜誌》(J.Amer.Chem.Soc.)76，1283(1954)]反應而由適當取代的烷氧基-2-氟苯基酮製備反應流程1的中間體2。
可以通過與本領域中所公知的方法相似的方法來製備其中R2是OC(＝O)X的式I化合物。例如，當取代基OC(C＝O)X與如上所述的隨後反應條件相容時，可以如反應流程1和2中所述製備這類化合物。或者優選地，可以通過使適當的吲唑7或優選地例如8(反應流程3)這樣的適當氨基保護的中間體與諸如醯基滷或活性酯等這樣的所需活化酸性衍生物反應以便例如產生酯類9，從而製備其中R2是OC(＝O)X的式I化合物。從中間體9中除去N-保護基而生成所需的式I的化合物10。
反應流程3 可以通過上述和反應流程1中所述方法來製備用作製備化合物10的原料的目的吲唑衍生物。
可以將本發明式I的化合物混入各種類型的遞送至眼部(例如經局部、經眼房內或通過植入物)的眼用製劑。優選將化合物混入遞送至眼部的局部用眼用製劑。可以將這些化合物與眼科上可接受的防腐劑、表面活性劑、增粘劑、滲透促進劑、緩衝劑、氯化鈉和水混合而製成無菌含水眼用混懸液或溶液。可以通過將化合物溶於生理上可接受的等滲含水緩衝液來製備眼用溶液製劑。此外，該眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性劑以便輔助溶解該化合物。此外，該眼用溶液可以含有增加粘度的藥劑以改善該製劑在結膜囊中的停留，所述的增加粘度的藥劑諸如有羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。還可以使用膠凝劑，包括但不限于吉蘭糖膠和黃原膠。為了製備無菌眼用軟膏劑，在諸如礦物油、液態羊毛脂或白凡士林這樣的適當載體中將活性成分與防腐劑混合。可以按照用於類似眼用製劑的公開配製方法、通過將活性成分懸浮於由混合例如卡波姆-974等製備的親水性基質來製備無菌眼用凝膠劑；可以混入防腐劑和張力劑。
優選將所述的化合物配製成pH約為5-8的局部用眼用混懸液或溶液。在這些製劑中化合物的含有量一般在0.01％至5％重量，而優選用量在0.25％至2％重量。因此，就局部給藥而言，按照熟練臨床醫師的判斷，每天1-4次將這些製劑的1-2滴滴至眼部表面。
還可以將這些化合物與用於治療青光眼的其它藥劑聯用，所述的其它藥劑諸如但不限於β-阻滯劑(例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、普萘洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗劑(例如尼普地洛)、α2興奮劑(例如iopidine和溴莫尼定)、縮瞳藥(例如毛果芸香鹼和腎上腺素)、前列腺素類似物(例如拉坦前列素、travaprost、烏諾前列酮以及美國專利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、「低壓脂類(hyppoten sive lipids)」(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神經保護劑(例如來自美國專利US 4,690,931的化合物，特別是待決申請U.S.S.N.06/203350中所列的依利羅地和R-依利羅地以及來自WO94/13275的適宜化合物，包括美金剛)。
下列實施例用來說明作為本發明主題的化合物的製備方法，但不應理解為用來對權利要求作任何限定。式I的優選化合物描述在實施例2、5和7中。最優選的是實施例2的化合物。實施例中所有化合物的質子磁共振光譜與指定的結構一致。
方法15-HT2受體結合試驗為了測定5-羥色胺能化合物對5-HT2受體的相對親和力，如下所述使用稍作改變的文獻步驟[《精神藥理學》(Neuropharmacology)，26，1803(1987)]測定它們與興奮劑放射性配體[125I]DOI競爭結合腦5-HT2受體的能力。在沒有或有methiothepin(終濃度10μM)存在的情況下將分散在50mMTrisHCl緩衝液(pH 7.4)中的死後大鼠或人大腦皮層勻漿物的等分試樣(400μl)與[125I]DOI(終濃度80pM)一起保溫以便分別確定0.5ml總體積中總的和非特異性的結合。在23℃下在聚丙烯管內將試驗化合物保溫1小時並應用冰冷緩衝液通過用預先浸入了0.3％聚乙烯亞胺的WhatmanGF/B玻璃纖維濾膜進行快速真空過濾來終止試驗。用測試化合物(以不同濃度)替代methiothepin。通過β計數器的閃爍光譜測定來確定濾膜結合的放射性。使用非線性迭代曲線擬合電腦程式分析數據[《藥理學科學趨勢》(Trends Pharmacol.Sci.)，16，413(1995)]以便確定化合物的親和性參數。將抑制[125I]DOI結合達最大值50％所需的化合物濃度稱作IC50值。IC50值低於50nM，則認為化合物對5-HT2受體具有高親和性。
方法25-HT2功能試驗磷酸肌醇(PI)轉化試驗可以在體外使用化合物在[3H]肌醇標記的A7r5大鼠血管平滑肌細胞中刺激[3H]肌醇磷酸產生的能力(通過其激活磷脂酶C的能力)來測定5-羥色胺能化合物對5-HT2受體的相對興奮劑活性。使這些細胞生長在培養平板上、維持在5％CO2和95％空氣的潮溼氣氛下且每隔半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖並補充了2mM穀氨醯胺、10μg/ml慶大黴素和10％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)。為了達到進行磷酸肌醇(PI)轉化實驗的目的，如以前所述[《藥理學實驗療法雜誌》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)，286，411(1998)]在24孔平板上培養A7r5細胞。使匯合的細胞在0.5ml不含血清的培養基中與1.5μCi[3H]-肌醇(18.3Ci/mmol)接觸24-30小時。然後用含有10mM LiCl的DMEM/F-12將細胞衝洗一次，接著在37℃下於1.0ml相同培養基中與測試藥劑(或作為對照的溶劑)一起保溫1小時，此後吸出該培養基並加入1ml冷的0.1M甲酸以終止反應。如以前所述[《藥理學實驗療法雜誌》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)286，411(1998)]在AG-1-X8柱上對[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)進行層析分離，其中用H2O和50mM甲酸銨依次洗滌，隨後用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸銨洗脫總[3H]-IPs級分。收集洗脫液(4ml)，與15ml閃爍液混合併通過在β-計數器上進行閃爍計數來測定總[3H]-IPs。通過Origin Scientific Graphics軟體(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲線擬合函數來分析濃度-反應數據以便測定興奮劑效力(EC50值)和功效(Emax)。將5-羥色胺(5-HT)用作陽性對照(標準物)興奮劑化合物並將測試化合物的功效與5-HT的功效(設定為100％)進行比較。將刺激[3H]-IPs產生達最大值50％所需的化合物濃度稱作EC50值。如果在這種功能試驗中化合物的EC50值小於等於1μM，則認為化合物是有效的興奮劑，而如果其功效大於80％的5-HT的功效，那麼認為它們是完全的興奮劑。
將上述步驟用於產生表1中所示的數據。
表1. 5-HT2受體結合和功能數據
實施例12-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽步驟A6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑向2-氟-4-甲氧基乙醯苯(1.90g，11.3mmol)溶於乙醇(20ml)所得到的溶液中加入水合肼(1.4ml，45.0mmol)並在回流溫度下加熱6小時。將該混合物蒸發至得到殘餘物並加入乙二醇(10ml)。在150℃下將該混合物加熱18小時、冷卻至室溫、用水(50ml)稀釋並用二氯甲烷(3×60ml)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到殘餘物，使其從乙酸乙酯中結晶而得到一種固體(1.1g，59％)MS(ES)m/z 163(M+)。步驟B1-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-酮在室溫下向來自步驟A的產物(1.1g，6.7mmol)溶於DMF(10ml)所得到的溶液中加入氫化鈉(60％的油溶液，0.41g，10.2mmol)。在攪拌30分鐘後加入氯丙酮(0.79ml，10.2mmol)並將該溶液在60℃下加熱6小時。將該反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10ml)稀釋並用乙酸乙酯(3×65ml)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到一種殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(1.3g，88％)MS(ES)m/z 219(M+)。步驟C1-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-醇在室溫下將硼氫化鈉(0.21g，5.5mmol)加入到來自步驟B的產物(1.2g，5.5mmol)溶於MeOH(10ml)所得到的溶液中。在室溫下攪拌2小時後蒸發溶劑並向殘餘物中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)；將該混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到一種殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(0.68g，56％)MS(ES)m/z 221(M+)。步驟D1-(2-疊氮基-丙基)-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑在0℃下向來自步驟C的產物(0.66g，3.0mmol)溶於二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入三乙胺(0.55ml，3.9mmol)和甲磺醯氯(0.31ml，3.9mmol)。在攪拌30分鐘後加入乙醚(50ml)和水(50ml)。分離有機層並用乙醚(2×50ml)萃取水層。將合併的乙醚萃取物用鹽水(30ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘餘物溶於DMF(6ml)並加入疊氮化鈉(0.26g，3.9mmol)。將該混合物在70℃下加熱12小時、傾入水中並用乙醚(3×50ml)萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到一種殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，己烷至10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(0.51g，69％)MS(ES)m/z 246(M+)。步驟E2-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-1-甲基乙胺富馬酸鹽在室溫下向來自步驟D的產物(0.50g，2.0mmol)溶於甲醇所得到的溶液中加入碳載鈀(10％，0.10g)。在氫氣環境中將該混懸液攪拌18小時。將該反應混合物通過助濾劑過濾並將濾液蒸發至得到一種殘餘物(0.43g，96％)，將其轉化成富馬酸鹽並使其從甲醇/乙醚中結晶而得到一種無色固體(0.27g)mp 150-152℃；MS(ES)m/z 191(M+)。對C12H17N3O·1.0C4H4O4·1.0CH3OH計算的分析值C，55.58；H，6.86；N，11.44。測定值C，55.41；H，6.85；N，11.37。
實施例21-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富馬酸鹽步驟A1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-乙酮將碳酸鉀(5.5g，40.0mmol)和苄基溴(4.6ml，38.9mmol)加入到2-氟-4-羥基乙醯苯(5.0g，32.4mmol)溶於乙醇(50ml)所得到的溶液中，在回流溫度下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物蒸發至得到殘餘物並向其中加入2N HCl(100ml)。將該混合物用乙醚(3×60ml)萃取並將合併的萃取物用鹽水(10ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到一種殘餘物，使其從乙酸乙酯中結晶(7.4g，93％)MS(ES)m/z 245(M+)。步驟B6-苄氧基-3-甲基-1H-吲唑如實施例1步驟A中所述處理來自步驟A的產物(7.4g，30.3mmol)溶於乙醇(20mL)所得到的溶液而得到一種無色固體(6.1g，69％)MS(ES)m/z 239(M+)。步驟C1-(6-苄氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-酮如實施例1步驟B中所述順序處理來自步驟B的產物(2.3g，9.7mmol)溶於DMF(10ml)所得到的溶液而得到一種殘餘物，不需進一步純化而將其用於下一步驟MS(ES)m/z 295(M+)。步驟D1-(6-苄氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-醇如實施例1步驟C中所述處理來自步驟C的產物(3.3g，5.5mmol)溶於MeOH(10ml)所得到的溶液而得到一種油狀物(0.30g，10％)MS(ES)m/z 297(M+)。步驟E1-(2-疊氮基-丙基)-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲唑通過如實施例1步驟D中所述順序處理來自步驟D的產物(0.28g，0.95mmol)溶於二氯甲烷所得到的溶液而得到一種油狀物(0.16g，52％)MS(ES)m/z 322(M+)。步驟F1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富馬酸鹽如實施例1步驟E中所述處理來自步驟E的產物(0.16g，0.50mmol)溶於甲醇所得到的溶液而得到一種殘餘物(0.10g，97％)，將其轉化成富馬酸鹽並使其從甲醇與乙醚的混合物中結晶而得到一種無色固體(0.11g)mp166-168℃；MS(ES)m/z 206(M+)。對C11H15N3O·1.8C4H4O4計算的分析值C，52.78；H，5.40；N，10.15。測定值C，52.45；H，5.53；N，10.29。
實施例32，2-二甲基-丙酸1-(2-氨基丙基)-1H-吲唑-6-基酯富馬酸鹽步驟A2，2--二甲基-丙酸-1H-吲唑-6-基酯在室溫下向1H-吲唑-6-酚(0.88g，6.6mmol)溶於二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入三乙胺(0.98ml，7.0mmol)和DMAP(0.05g)，隨後加入三甲基乙醯基氯(0.82ml，6.6mmol)。在攪拌1小時後，用飽和氯化銨水溶液(20ml)稀釋該混合物並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10ml)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(1.1g，76％)1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝0.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，1.59(s，9H)；MS(ES)m/z 219(M+)。步驟B2，2-二甲基-丙酸1-(2-氧代-丙基)-1H-吲唑-6-基酯如實施例1步驟B所述的步驟處理步驟A的產物(1.5g，6.9mmol)溶於DMF(10ml)所得到的溶液而得到一種油狀物(1.3g，62％)1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.15(s，3H)，1.56(s，3H)1.27(s，6H)；MS(ES)m/z 275(M+)。步驟C2，2-二甲基-丙酸1-(2-羥基-丙基)-1H-吲唑-6-基酯如實施例1步驟C所述的步驟處理步驟B的產物(0.91g，3.6mmol)溶於甲醇(10ml)所得到的溶液而得到一種油狀物(0.79g，86％)，經進一步純化將其用於下一步反應1H NMRδ(CDCl3)7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H，)，4.14-3.89(m，3H)，1.56(s，3H)1.32(s，9H)。步驟D2，2-二甲基-丙酸1-(2-疊氮基-丙基)-1H-吲唑-6-基酯如實施例1步驟D所述的步驟處理步驟C的產物(1.70g，6.2mmol)溶於二氯甲烷(10ml)所得到的溶液而得到一種油狀物(1.30g，69％)MS(ES)m/z 274(M+-28)。步驟E2，2-二甲基-丙酸1-(2-氨基丙基)-lH-吲唑-6-基酯富馬酸鹽如實施例1步驟E所述的步驟處理步驟D的產物(1.25g，4.1mmol)溶於甲醇所得到的溶液而得到一種油狀物(0.13g，88％)，將其用富馬酸處理；使形成的鹽從甲醇與乙醚的混合物中結晶而得到一種無色固體mp180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.18-4.01(m，2H)，3.5(m，1H)，1.50(s，9H)1.30(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z276(M+)。對C15H21N3O2·1.2C4H4O4計算的分析值C，57.36；H，6.27；N，10.13。測定值C，56.98；H，6.57；N，10.22。
實施例42-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺步驟A[2-(6-羥基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯在室溫下向1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚(0.46g，2.4mmol)的THF溶液(10.0mL)中加入碳酸氫鈉飽和水溶液(2.0mL)，之後加入氯甲酸苄基酯(0.4mL)。攪拌1小時後，用1N HCl(10mL)和氯化銨(20mL)稀釋該溶液，隨後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10mL)洗滌，乾燥並蒸發以得到殘餘物，無需經進一步純化將該殘餘物用於下一步驟中(0.75g，98％)；MS(ES)m/z 326(M+)。步驟B[2-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯在室溫下向來自步驟A的產物(0.95g，3.19mmol)溶於DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸銫(1.26g，3.70mmol)、隨後加入碘代甲烷(0.23mL，3.70mmol)。在攪拌3小時後，加入飽和氯化銨水溶液(30mL)並用乙酸乙酯(3×65mL)萃取該混合物。將合併的萃取物用鹽水(10mL)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到一種殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，20％乙酸乙酯的己烷溶液至30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種糖漿狀物(0.63g，92％)MS(ES)m/z 340(M+)。步驟C2-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺在室溫下的氮氣環境中向來自步驟B的產物(0.68g，2.0mmol)溶於甲醇所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.10g)。在氫氣環境中將該混合物攪拌20小時並通過助濾劑過濾。將濾液蒸發至得到殘餘物，將其通過層析法純化(二氧化矽，5％甲醇的二氯甲烷溶液至10％甲醇的二氯甲烷溶液)而得到一種糖漿狀物(0.40g，97％)。用富馬酸處理該糖漿狀物而得到一種殘餘物，使其從甲醇/乙醚中重結晶而得到一種無色固體mp 151-152℃；MS(ES)m/z 206(M+)。對C11H15N3O·1.0C4H4O4·1.0H2O計算的分析值C，53.09；H，6.24；N，12.38。測定值C，52.88；H，6.31；N，12.14。
實施例52-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-l-甲基-乙胺步驟A2-肼基-4-甲氧基-苯甲酸將2-乙醯基氨基-4-甲氧基-苯甲酸(15g，73.7mmol)溶於水(75mL)所得到的混懸液冷卻至-5℃並加入濃HCl(150mL)，隨後冷卻至-5℃。向該混合物中加入已經冷卻至-5℃的NaNO2(5.43g，77.4mmol)溶於水(50mL)所得到的溶液；以一定的速度添加該溶液以便使該反應混合物的溫度維持在-5℃至0℃。將該反應混合物攪拌10分鐘並將澄清溶液加入到已經冷卻至-20℃的氯化亞錫(41.9g，221mmol)溶於濃HCl(150mL)所得到的溶液中。進行這種添加以便將該反應混合物的溫度維持在-20℃至-10℃，隨後在-20℃下將該混合物攪拌1.5小時。通過過濾收集形成的固體、用冷EtOH洗滌並乾燥而得到乳白色固體(10.8g)APCl/LCMS m/z 183(M+H)+。步驟B6-甲氧基-1H-吲唑-3-酚將來自步驟A的產物(10.5g，48mmol)、水(250mL)和濃HCl(2.5mL)的混合物回流30分鐘。通過蒸發來減少該反應混合物的體積(約100mL)並通過在室溫下緩慢添加飽和碳酸鈉水溶液而將pH調節至7。收集擱置後形成的固體並乾燥而得到一種灰色固體(6.8g)APCl/LCMS m/z 165(M+H)+。步驟C3-氯-6-甲氧基-1H-吲唑向來自步驟B的產物(1g，6.1mmol)溶於吡啶(0.5mL，6.1mmol)所得到的溶液中加入磷醯氯(0.9mL，9.2mmol)並將該混合物在130-140℃下加熱5小時。將該反應混合物冷卻至70℃並傾入冰(100g)。在擱置24小時後收集固體並乾燥而得到一種米色固體(0.42g)ES/LCMS m/z 181(M-H)+。步驟D[2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯向來自步驟C的產物(0.18g，1mmol)和(2-溴-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(0.27g，1mmol)溶於DMF(2mL)所得到的溶液中加入碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)，並在75℃下將該混合物攪拌18小時。向該反應混合物中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)並分離水層且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的萃取物用鹽(30mL)洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發至得到殘餘物，將其通過層析法(二氧化矽，己烷至15％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種糖漿狀物(0.27g)APC1/LCMS m/z 374(M+H)+。步驟E2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺在氮氣環境中向來自步驟D的產物(0.15g，0.4mmol)溶於1，2-二氯乙烷(4mL)所得到的溶液中加入三溴化硼-二甲硫複合物(2.4mmol，2.4mL的1N 1，2-二氯乙烷溶液)並在84℃下將該混合物加熱3小時。冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)並用氯仿(3×10mL)萃取該混合物。將合併的萃取物用鹽水(10mL)洗滌、乾燥(MgSO4)並通過層析法(C-18RP-HPLC，含有0.1％三氟乙酸的5％乙腈/水至70％乙腈/水)純化而得到殘餘物(0.03g)，將其轉化成二鹽酸鹽ESI/LCMS m/z 240(M+H)+。
實施例61-(2-氨基丙基)-3-氯-1H-吲唑-6-酚如實施例5的步驟E所述處理來自實施例5的步驟D的產物(0.1g，0.27mmol)的溶液，但將該反應混合物加熱8小時而得到一種糖漿狀物(0.015g)，將其轉化成二鹽酸鹽ESI/LCMS m/z 226(M+H)+。
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
權利要求
1.下式的化合物及該化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1至R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基或氰基；R5可以是滷素、三氟甲基、氰基、NR10R11；R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R10和R11獨立地選自氫或C1-4烷基，或R10、R11與它們所連接的氮原子一起可以形成飽和雜環，該雜環選自吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；W是氫、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為3或4；n為1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基或氰基；R3和R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；R5可以是氫、C1-4烷基、滷素、三氟甲基或C1-4烷氧基；R6和R7獨立地選自氫或C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；W是氫、C1-6烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)NR8R9、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為3；n為1或2。
3.權利要求1的化合物，其中R1、R3和R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；R2選自O-W；R5可以是氫、C1-6烷基、滷素、三氟甲基或C1-4烷氧基；R6是氫且R7是甲基；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；W是氫、C1-4烷基或C(＝O)X；X是C1-6烷基、NR8R9或N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)；n為1或2。
4.權利要求1的化合物，其中R1、R3和R4獨立地選自氫或滷素；R2是O-W；R5是氫或C1-6烷基；R6是氫且R7是甲基；R8和R9是氫；W是氫、C1-4烷基。
5.權利要求1的化合物，其選自1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富馬酸鹽；2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富馬酸鹽。
6.一種用於降低和控制正常或升高的IOP並治療青光眼的局部眼用組合物，其包含藥物有效量的權利要求1、2、3、4或5的化合物。
7.一種用於降低和控制正常或升高的IOP並治療青光眼的方法，該方法包括給予藥物有效量的權利要求1、2、3、4或5的化合物。
8.一種用於降低和控制正常或升高的IOP並治療青光眼的方法，該方法包括給予藥物有效量的下式的化合物及該化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1至R4獨立地選自氫、滷素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基或氰基；R5可以是氫、C1-6烷基或C1-4烷氧基、滷素、三氟甲基、氰基、NR10R11；R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基，或R6、R7與它們所連接的碳原子一起可以形成環丙基環，或此外，R7和R8可以共同為(CH2)m以便形成飽和雜環；R8和R9獨立地選自氫或C1-4烷基；R10和R11獨立地選自氫或C1-4烷基，或R10、R11與它們所連接的氮原子一起可以形成飽和雜環，該雜環選自吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉；R1至R4不能同時為氫；R6和R7不能均為氫；W是氫、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被滷素、羥基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4鏈烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或滷素中的一個或多個取代)；Y和Z獨立地選自氫、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低級烷基鏈(CH2)m；m為2至4；n為1或2。
全文摘要
本發明公開了用於降低和控制IOP並治療青光眼的取代的1－(α－烷基－乙氨基)－1H－吲唑－6－酚。
文檔編號A61P27/06GK1450994SQ00819346
公開日2003年10月22日 申請日期2000年11月14日 優先權日2000年3月17日
發明者J·A·梅, A·P·丹塔納拉亞納, 馮子俠 申請人:愛爾康公司