使羧酸與碳親電子試劑脫羧形成c-c鍵的方法

2023-05-06 19:04:26 1

專利名稱：：使羧酸與碳親電子試劑脫羧形成c-c鍵的方法使羧酸與碳親電子試劑脫羧形成c-c鍵的方法
技術領域：
：本發明涉及經羧酸鹽脫羧形成的碳親核試劑與碳親電子試劑在過渡金屬催化劑存在下形成c-c鍵的方法。聯芳-亞結構是功能性材料、藥物和作物保護製劑中的關鍵官能團。為了合成這樣的化合物，尤其是使用芳基離與硼酸的蘇楚基偶聯反應，因為其可以簡單並以出色的產率來進行，並容許很多官能團和取代模式。特別令人感興趣的是製備殺菌劑啶醯菌胺(Boscalid)的中間體化合物2-硝基-4，-氯聯苯。在示意圖1中作為蘇楚基偶聯反應的例子描述了其工業製備。complexformulaseeoriginaldocumentpage6示意圖l.蘇楚基偶聯反應然而，尤其是對於工業應用，由於硼酸難以得到並因此導致高價格，所述的方法具有嚴重的缺點。其通過將乙烯基卣和芳基囟金屬化並隨後與三烷基硼酸酯反應來合成的成本過高並不易與所有的官能團共存。更廣泛適用的是有機卣化物與二硼化合物的催化交叉偶聯反應，但是由於所述的化合物價格高，而發現很難工業應用。由頻哪醇或鄰苯二氧硼烷製備硼酸由於成本高而在工業上很少有吸引力。其它聯芳合成在產率、可行性和應用領域方面通常明顯不如蘇楚基偶聯反應。例如，由兩種芳香烴在路易斯酸和質子酸的存在下相互反應的肖爾反應通常只提供不令人滿意的產率並只能與少數官能團共存。岡伯格-巴克曼反應同樣如此。更廣泛適用的是兩種芳基碘化物在銅化合物存在下相互偶聯的烏爾曼反應，然而只有合成對稱化合物時才實現較滿意的產率。與芳基鎂、芳基鋅或芳基鋰的催化交叉偶聯反應由於這些化合物難以操作和其與官能團的低相容性而沒有蘇楚基偶聯反應有利。只有芳基矽氧烷和有毒的芳基錫烷表現出與芳基硼酸同樣好的特性，然而在製備這些化合物時也產生了同樣的問題。這樣就存在對始於以良好的可用性和可搮作性以及低價格著稱的碳親核試劑的新交叉偶聯反應的需要。羧酸的金屬鹽可廣泛獲得並因此是理想的起始原料。因此通過羧酸鹽脫羧原位製備有機金屬類並與碳親電子試劑偶聯的偶聯反應令人很感興趣，尤其是當它們也可以用於製備聯芳時。至今只有一個相關反應的例子，其中在作為絡合的反應混合物組分的芳基卣過量存在下，羧酸銅熱解時也形成尤其是相應的聯芳。然而過高的溫度(240t:)、低產率、大量銅鹽和受限制的底物範圍使所述的反應不適合於商業使用。本發明的目的為，開發碳親核試劑與碳親電子試劑交叉偶聯的通常適用的催化方法，其中通過金屬羧酸鹽脫羧原位形成碳親核試劑。特別困難的是找到適合的催化劑系統，因為羧酸通常經自由基機理進行脫羧，而交叉偶聯催化劑起作用的原因在於它們只選擇性地促進雙電子過程而抑制自由基反應步驟。本發明的主題為通過羧酸鹽與碳親電子試劑在過渡金屬或過渡金屬化合物作為催化劑存在下脫羧形成c-c鍵的方法。示意圖2.本發明的羧酸鹽與碳親電子試劑的脫羧交叉偶聯反應令人驚訝地發現，包含兩種或多種金屬化合物的催化劑系統可以非常有效地催化根據示意圖2的羧酸鹽與碳親電子試劑的脫羧交叉偶聯反應。優選催化劑系統包含兩種不同的過渡金屬化合物。其中第一種過渡金屬可以採取氧化態相差一價而第二種氧化態彼此相差兩價這樣的系統特別適合。假設第一種過渡金屬催化自由基脫羧反應，而第二種催化交叉偶聯反應的雙電子過程。令人驚訝地，這些同時進行的催化過程不相互幹擾，很可能催化劑成分在它們的效應方面彼此增強，從而使脫羧步驟也在極低的催化劑量時已經於空前低的溫度下進行了。如果使用兩種或多種不同的過渡金屬或過渡金屬化合物，則根據使用的底物作為第一種催化劑成分的第一種金屬化合物可以化學計量量使用而作為第二種催化劑成分的第二種金屬或金屬化合物以催化量使用。此外發現一種方法，其中使用這種催化劑系統，特徵為通過擠出二c一與所述的現有技術相比有利的是，羧酸鹽比金屬有機化合物如硼酸便宜得多、更容易獲得且更易於操作。新催化劑與Nilsson所述的相比的優點在於，加入專門催化交叉偶聯反應的第二種金屬成分而形成本發明的催化劑。以這種方式，廣泛得多的底物範圍可以在低得多的溫度下以空前高的選擇性和產率轉化。此外，只需要催化量的過渡金屬，而Nisson的方法需要絕對化學計量量的銅。本發明的催化劑系統優選包含兩種金屬成分。笫一種成分優選包含可以釆取兩個相差一價的氧化態的金屬，優選選自Ag(O，I)、Cu(O，I，II)、Mn(II，III)、Fe(II，III)、Co(II，III)、Ni(II，III)、Mo(IV，V)、Ru(II，III)(括號中示例了適合的氧化態組合)。金屬可以任選以單質形式、作為絡合物或作為鹽使用。特別優選使用銅化合物或銀化合物並還特別優選使用銅(I)化合物。第二種成分的特徵在於，其包含可以釆取兩個相差兩價的氧化態的金屬，優選選自Pd(O，II)、Ni(O，II)、Fe(-II，O，II)、Au(I，III)，Rh(I，III)、Pt(O，II，IV)、Ru(O，II)、Ir(I，III)(括號中示例了適合的氧化態組合)。金屬可以任選以單質形式、作為絡合物或作為鹽使用。特別優選使用鉑族金屬，還特別優選使用鈀化合物並更特別優選使用乙醯丙酮化鈀(II)。兩種金屬可以彼此獨立地任選通過其它配體，優選選自胺、膦、N-雜環碳烯、腈或烯烴穩定化。特別優選使用環胺作為配體，還特別優選使用選自菲咯啉、聯吡啶和三聯吡啶或其取代衍生物的螯合性環胺。任選通過在反應混合物中加入以上列舉的成分而由適合的金屬前體製備適合的催化劑。在本發明的方法中可以使用通式I的羧酸鹽，其中n、m、q、p是1至6之間的數且r是Q至6之間的數，complexformulaseeoriginaldocumentpage9在此反離子M附任選是金屬陽離子，優選選自金屬Li、Na、K、Mg、Ca、B、Al、Ag、Cu、Mn、Fe、Co、Ni、Mo、Ru或有機P曰離子，優選選自銨、吡啶総、磷絲。任選除了羧酸鹽外還可以配位另一種陰離子，優選選自r、Br-、cr、r、co3_、cn—、oh—、氧烷基_、hco3—、p0:、線2一、h2p0"製備。取代基R為有機基團，優選可選自直鏈、支鏈和環狀d-C2。-烷基、直鏈、支鏈和環狀C廣C2。-鏈烯基以及C6-C2。-芳基和選自吡啶、嘧啶、峻喚、吡溱、三喚、四噪、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、三唑、噻吩、呋喃的雜芳基並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基；直鏈、支鏈和環狀Cr"C2。-鏈烯基以及C6-d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷氧基或d-d。-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀C廣d。-烷基-或d-d。-芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-醯基；直鏈、支鏈和環狀C廣d。-二烷基氨基、d-d。-芳基氨基、甲醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和卣素如F、Cl、Br和I的其它取代基。特別優選地，R可選自直鏈、支鏈和環狀C廣d。-鏈烯基-、C6-C10-芳基或選自他咬、嘧啶、喊喚、吡嚷、三喚、四喚、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、漆唑、噢吩、呋喃的雜芳基並本身可以帶有如上段所述的其它取代基。R'-X(II)在碳親電子試劑W-X(通式II)中，取代基X是常見的離去基團並優選選自卣化物以及選自甲苯磺酸根、甲基磺酸根、三氟磺酸根、三氟乙酸根、羧酸根和[N2]+的假卣化物。根據本發明的方法，碳親電子試劑(通式II)中的取代基!^是有機基團並優選可選自直鏈、支鏈和環狀d-(V"烷基；直鏈、支鏈或環CfC2。-鏈烯基以及C6-C2。-芳基和選自吡啶、嘧啶、噠溱、吡嗪、三溱、四,、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、漆唑、噢汾、吹喃的雜芳基並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基；直鏈、支鏈和環狀C廣Cf鏈烯基以及C廣d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷氧基或C「d。-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基-或d-d。-芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-醯基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-二烷基氨基；d-d。-芳基氨基、甲醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和卣素如F、Cl、Br和I的其它取代基。特別優選地，Ri可選自直鏈、支鏈和環狀C廠d。-鏈烯基-、C6-C10-芳基或選自吡啶、嘧啶、噠嚷、吡,、三噪、四嗪、吡咯、吡唑、異噁哇、咪喳、噁喳、三蓬喳、蓉汾、吹喃的雜芳基並本身可以帶有如上段所述的其它取代基。或者，碳親電子試劑可以是羰基衍生物，優選選自羰醯氯、羧酸酐、醛、酮、酯、a，p-不飽和醛、a，p-不飽和酮、a，p-不飽和酯。根據本發明的方法，兩種催化劑彼此獨立地以基於碳親電子試劑為0.001mol。/。至100molo/。的量，優選以0.001mol。/。至10molQ/。的量並特別優選0.Olmol%至5mo1%的量使用。本發明的方法在20"C至220t:，優選80X:至200X:並更優選在120C至160。C的溫度實施。本發明的方法可以在溶劑存在下或在本體中實施。例如可以使用投入物料、直鏈、環狀和支鏈烴(例如己烷、庚烷和辛烷)、芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯)、醚(例如1，4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二乙二醇二甲醚)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、醯胺(例如，二甲基甲醯胺、二乙基曱醯胺、N-曱基吡咯烷酮、二甲基乙醯胺)、二甲基亞碸、環丁碸、乙腈、異丁腈、丙腈、碳酸丙烯酯和滷代脂肪和芳香烴中的一種作為溶劑。優選使用二曱基甲醯胺、二乙基曱醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二曱基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、乙腈和碳酸丙烯酯。本發明的方法優選這樣實施，即通過常用的方法分離出反應期間的痕量水，例如通過蒸餾或通過加入水結合劑。本發明的另一個主題為用於羧酸鹽與碳親電子試劑脫羧形成C-C鍵的催化劑系統，所述的催化劑系統由兩種過渡金屬或過渡金屬化合物和選自菲咯啉、聯吡啶和三聯吡啶的任選取代的螯合性環胺組成。過渡金屬優選選自所謂的貴金屬，尤其是選自鈀或鈀化合物和銅或銅化合物。實施例1-18由實施例1-18看出，使用碳酸銅(II)和鈀膦絡合物的組合在120°的特別低的溫度下達到出色的交叉偶聯產物產率。使用的過渡金屬化合物在反應混合物中還原為低級氧化態。可以認為銅作為Cu(I)化合物存在和鈀作為Pd(O)存在。由此根據表1，每種情況下首先使用化學計量量的鹼將1.5mmo1鄰硝基苯甲酸去質子化。將得到的羧酸鹽與1.Ommol4-氯-1-溴苯在鈀(II)鹽(O.02mmo1)，任選配體(0.06mmo1)和/或添加劑(1.5mmol)存在下在3ml溶劑中於1201C攪拌24h。在有些情況下，將反應混合物通過加入500mg分子篩(3A)而乾燥。使用正十四碳烷作為內標物質藉助氣相色譜測定產率。complexformulaseeoriginaldocumentpage12示意圖3.製備2-硝基-4，-氯聯苯〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage12i-propyl-異丙基實施例19-25由實施例19-25、表2看出在第二種方法變體中，已經使用非常少量的包含銅(I)鹽、把(II)鹽和胺配體的催化劑系統以較高的效率實現了原位製備的羧酸鉀與芳基卣的反應。在此每種情況下首先使用化學計量量的碳酸鉀將1.5mmo1的鄰硝基苯甲酸去質子化並蒸餾除去反應水。然後將得到的羧酸鹽與1.Ommol的4-氯-1-渙苯在0.02mmol的乙醯丙酮化鈀(II)存在下，將給定量的氯化亞銅(I)和給定量的胺配complexformulaseeoriginaldocumentpage13complextableseeoriginaldocumentpage13體在NMP中於160。C攪拌24h。在此通過加入500mg分子篩(3A)結合可能殘留的水分。使用正十四碳烷作為內標物質藉助氣相色鐠測定產率。實施例26-55才艮據示意圖5以lmmol的量實施表3的實施例26-55，來證明本發明方法的廣泛適用性。將產物在含水處理後，經矽膠色i普分析測定產率並藉助NMR，MS,HRMS清楚地表徵。complexformulaseeoriginaldocumentpage13示意圖5complexformulaseeoriginaldocumentpage13表3complexformulaseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15Pd(acac)2(0.02畫1)，Cul(1.2睡1)，聯吡咬(0.1,1),K2C03(1.2畫1),分子篩(3A,500mg),NMP(3ml)，160°，24h8244Pd(acac)2(0.02讓1)，CuC03(1.5咖o1)，P(isopropyl)Ph2(0.06麵1)，KF(1.5,1),NMP(3ml)，160°，24h46tableseeoriginaldocumentpage15complextableseeoriginaldocumentpage16isopropyl-異丙基使用催化量的銅和催化量的鈀的實施例根據示意圖5使用lmmol的芳基溴和1.2mmo1的羧酸實施表4的實施例56-71,來證明不依賴於底物只需要催化量的兩種過渡金屬。將產物在含水處理後，經矽膠色語分析測定產率並藉助NMR，MS，HRMS清楚地表徵。complexformulaseeoriginaldocumentpage16示意圖5complextableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18權利要求1.通過羧酸鹽與碳親電子試劑在過渡金屬或過渡金屬化合物作為催化劑存在下反應脫羧形成C-C鍵的方法。2.根據權利要求1的方法，其中催化劑系統包含兩種不同的過渡金屬和/或過渡金屬化合物。3.根據權利要求2的方法，其中過渡金屬化合物選自可以釆取彼此相差一價的氧化態的那些。4.根據權利要求3的方法，其中所述的金屬選自Ag、Cu、Mn、Fe、Co、Ni、Mo、Ru。5.根據權利要求3的方法，其中所述的金屬為銅。6.根據權利要求3的方法，其中過渡金屬化合物為銅(I)鹽。7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中使用可以採取彼此相差兩價的氧化態的過渡金屬化合物作為其它的過渡金屬化合物。8.根據權利要求7的方法，其中所述的金屬選自金屬Pd、Ni、Fe、Au、Rh、Pt、Ru、Ir。9.根據權利要求7的方法，其中所述的金屬為鈀。10.根據權利要求7的方法，其中過渡金屬化合物為乙醯丙酮化鈀(II)。11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中至少一種金屬通過選自胺、膦、N-雜環碳烯、腈、烯烴的其它配體而穩定化。12.根據權利要求11的方法，其中使用環胺作為配體。13.根據權利要求11的方法，其中所述的配體為選自菲咯啉、聯吡啶和三聯吡咬的任選取代的螯合性環胺。14.根據權利要求1-13中任一項的方法，其中兩種催化劑彼此獨立地以基於碳親電子試劑為0.001molQ/。至100mol。/。的量使用。15.根據權利要求1-13中任一項的方法，其中兩種催化劑彼此獨立地以基於碳親電子試劑為0.01mol。/。至5mol。/。的量使用。16.根據權利要求1-15中任一項的方法，其中所述羧酸鹽相應於通式l,其中n、m、q、p為1和6之間的數且r為0和6之間的數M任選為金屬或有機化合物，R為有機基團且Y—為陰離子，complexformulaseeoriginaldocumentpage3通式117.根據權利要求16的方法，其中反離子M(m+)為選自Li、Na、K、Mg、Ca、B、Al、Ag、Cu、Mn、Fe、Co、Ni、Mo、Ru的金屬的陽離子。18.根據權利要求16的方法，其中取代基R可選自直鏈、支鏈和環狀d-Cf烷基；直鏈、支鏈和環狀C廣C2。-鏈烯基以及C6-C『芳基和選自吡咬、嘧啶、噠漆、吡噢、三喚、四嚷、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、噻唑、噻吩、呋喃的雜芳基，並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基；直鏈、支鏈和環狀C廣C2。-鏈烯基以及C6-d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀Crd。-烷氧基或d-C1Q-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基-或d-d。-芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-醯基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-二烷基氨基、C廣d。-芳基氨基、曱醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和卣素如F、Cl、Br和I的其它取代基。19.根據權利要求16的方法，其中取代基R可選自直鏈、支鏈和環狀(:2-(:2。-鏈烯基-以及C6-C2。-芳基和選自吡啶、嘧啶、噠漆、吡漆、三喚、四喚、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、三唑、漆喻、吹喃的雜芳基，並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-do-烷基；直鏈、支鏈和環狀C廣C2。-鏈烯基以及C廣d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷氧基或d-d。-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀C廣d。-烷基-或d-C『芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-醯基；直鏈、支鏈和環狀C「d。-二烷基氨基、C「d。-芳基氨基、甲醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和卣素如F、Cl、Br和I的其它取代基。20.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中所述碳親電子試劑相應於通式Ri-X，其中取代基X可選自選自I、Br、Cl的卣化物和選自甲苯磺酸根、甲基磺酸根、三氟磺酸根、三氟乙酸根、羧酸根或[N2]+的假卣化物。21.根據權利要求20的方法，其中碳親電子試劑的取代基Ri可選自直鏈、支鏈和環狀d-Cf烷基；直鏈、支鏈和環狀C2-C2。-鏈烯基以及C6-C2。-芳基和選自吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三喚、四溱、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、漆唑、瘞吩、呋喃的雜芳基，並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基；直鏈、支鏈和環狀C廣C2。-鏈烯基以及Ce-d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷氧基或d-d。-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀d-C1Q-烷基-或d-d。-芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-C『醯基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-二烷基氨基、C廣d。-芳基氨基、甲醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和囟素如F、Cl、Br和I的其它取代基。22.根據權利要求20的方法，其中碳親電子試劑的取代基W可選自直鏈、支鏈和環狀C「C2。-鏈烯基-以及C廣C2。-芳基和選自吡啶、嘧咬、遮喚、吡秦、三噪、四嚷、吡咯、吡唑、異噁唑、咪唑、噁唑、噻唑、噻吩、呋喃的雜芳基，並本身可以帶有選自直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基；直鏈、支鏈和環狀C2-C2。-鏈烯基以及C6-d。-芳基和雜芳基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷氧基或d-d。-芳氧基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-烷基-或d-d。-芳基氨基羰基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-醯基；直鏈、支鏈和環狀d-d。-二烷基氨基、d-d。-芳基氨基、甲醯基、氧、硫、羥基、羧基、硝基、氰基、亞硝基和卣素如F、Cl、Br和I的其它取代基。23.根據權利要求1-22中任一項的方法，其中反應溫度為80t:至200匸。24.根據權利要求1-22中任一項的方法，其中反應溫度為1201C至160t;。25.根據權利要求1至24中任一項的方法，其中反應期間除去痕量水。26.根據權利要求1-25中任一項的方法，其中碳親電子試劑為選自羰醯氯、羧酸酐、醛、酮、酯、a，p-不飽和醛、a，p-不飽和酮、a，P-不飽和酯的羰基衍生物。27.使羧酸鹽與碳親電子試劑脫羧形成C-C鍵的催化劑系統，所述的催化劑系統由鈀化合物和銅化合物和選自菲咯啉、聯吡咬和三聯吡咬的任選取代的螯合性環胺組成。全文摘要本發明涉及通過羧酸鹽與碳親電子試劑在過渡金屬化合物作為催化劑的存在下反應脫羧形成C-C鍵的方法。該方法是羧酸鹽與碳親電子試劑的脫羧交叉偶聯反應，其中所述的催化劑系統包含兩種過渡金屬或過渡金屬化合物，其中一種金屬優選以彼此相差一價的氧化態存在，從而催化自由基脫羧反應，而第二種優選採取彼此相差兩價的氧化態，從而催化交叉偶聯反應的雙電子過程。文檔編號C07C201/12GK101198581SQ200680021005公開日2008年6月11日申請日期2006年5月10日優先權日2005年5月10日發明者L·古森斯,鄧國軍申請人:科勒研究有限公司