治療肥胖症的2－氧－4h－3,1－苯並噁嗪4－酮的製作方法

2023-12-08 22:33:31 3

專利名稱：治療肥胖症的2－氧－4h－3,1－苯並噁嗪4－酮的製作方法
技術領域：
本發明提供了已知的和新型的化合物，它們在抑制一種酶[它的優選的作用模式是催化酯官能度的水解(體內，正如該酶天然發生的那樣)]中的應用，它們在藥物、特別是用於預防和/或治療肥胖症或與肥胖相關的障礙中的應用。還提供了預防和/或治療肥胖症或與肥胖相關的障礙的方法和促進/幫助非醫療重量減輕的方法以及所述化合物在生產用於治療上述指徵的藥物中的應用。就新型化合物來說，本發明還提供了它們的製備方法，包含它們的組合物和製備這樣的組合物的方法。
在過去的20年中，發達世界中的人口肥胖症呈日益增長的傾向。肥胖症發病率的增加部分是由於各種零售食物和西化食物形式的食品容易獲得，這樣的食物具有高飽和脂肪含量和低纖維含量，所以，這類食品能量密度大。發達世界人口生活方式也隨著社會機械化程度的增大和手工勞動密集型工業的穩定減少而變成更為靜坐式的。現在，在從卡路裡濃密的食品攝取的能量和靜坐的生活方式所需能量消耗的減少之間存在能量不平衡。某些攝取的過多能量就作為脂肪儲存在脂肪組織中，它的積累在一段時間之後導致肥胖症，而且可能對其它疾病和障礙構成重大的影響因素。
現在，醫療界認為肥胖症是一種代謝疾病。在美國，估計有25％的成年人被臨床認為肥胖(身體質量指數＞30)。肥胖可成為使人虛弱的病況，它降低生活質量並增大相關疾病(例如糖尿病、心血管病和高血壓)的危害。估計肥胖症的直接結果是$450億美國保健費用或8％每年總的保健花費。已證明，單獨採用長期重量控制的傳統方法(例如飲食和鍛鍊)來控制肥胖症的擴散是無效的。人們現在比已往更感興趣於開發安全、有效的治療肥胖症的藥物。
治療肥胖症的藥理方法把焦點集中在開發增大能量消耗的藥物或者減少能量攝取的藥物。一種減少能量攝取的方法是減小身體消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的關鍵酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是從胰腺被分泌入腸腔。一制抑脂菌素這種脂肪酶抑制劑構成了抗肥胖藥物奧利司他的基礎。奧利司他是發布的歐洲專利申請No.EP129748的主題，它涉及下式的化合物 其中，A是-(CH2)5-或 及其在抑制胰脂肪酶和治療高脂血症和肥胖症中的應用。奧利司他的主要活性部分是β-內酯基，它與胰脂肪酶活性位點中的絲氨酸152的側鏈羥基反應而形成酯。
即使奧利司他提供治療肥胖症的有效方法，但仍需要提供用於控制和治療肥胖症和同肥胖相關的障礙以及促進或幫助非醫療重量減輕的備選藥物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制劑，並且證實在預防和/或治療肥胖症、與肥胖相關的疾病和/或促進美容的重量減輕(cosmetic weight loss)方面有效。
美國專利No.4,665,070(Syntex)描述了下式的一大類2-氧-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 其中，a是0～4的整數；每個R′可選自寬範圍的取代基；A是一個鍵或C1-8亞烷基；R是H(但當A是一個鍵時除外)，苯基，咪唑基或C3-6環烷基，它的每一個環都可任選被取代。據說R′基優選處於環的5位和/或7位。基A優選意義是具有1～4個碳原子的低級亞烷基。在最優選的化合物中，A是1，2-亞乙基。據說，所述化合物適用作絲氨酸蛋白酶抑制劑以及用於治療已知涉及酶的生理病況和疾病，或者作為避孕藥。所述說明書描述了涉及酶途徑的各種病況和疾病，包括炎症、關節炎、腫瘤細胞轉移、肺氣腫、黏膜皮膚淋巴結症候群、成人呼吸窘迫症候群和胰腺炎。還啟示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。類似的化合物還描述於美國專利No.4,745,116中。
國際專利申請No.WO 89/07639(BP Chemicals Ltd)描述了水溶液中的洗滌劑組合物，它包含表面活性劑、能在水的存在下產生過氧化合物的母體化合物、抑泡劑、助洗劑和可能具有下式的助漂劑 其中，R尤其是烷氧基，R1、R2、R3和R4(它們可以相同或不同)選自H、滷原子、烷基、烯基、芳基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、-COOR5和羰基官能基。對於烷基和烷基部分中的碳原子數沒有規定，但具體實例是低級烷基和烷氧基，例如R可以是乙氧基。
東德專利No.DD 246996A1描述了製備下式的2-烷氧基-和2-芳氧基-3，1-苯並噁嗪-4-酮的方法 其中，R′n表示一個或多個H原子和/或其它取代基，例如烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、氰硫基、巰基、烷硫基、滷原子或硝基，R2表示烷基、芳烷基或芳基殘基。據說，所述化合物適用作除草劑和殺真菌劑，還具有作為胰凝乳蛋白酶抑制劑的活性。R2的具體實例有乙基、苄基和苯基。
我們現在發現了，一類特別的苯並噁嗪酮化合物具有作為脂肪酶抑制劑的活性。
因此，一方面，本發明提供了一類包括式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物在製備用於治療需要抑制一種酶(它的優選作用模式是催化酯官能度的水解)的病況的藥物中的應用，其中，在式(I)中A是6元芳環或雜芳環；以及R1是支化或非支化的烷基(任選間隔一個或多個氧原子)，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一個或多個獨立的滷原子，烷基，滷代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OH)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質或類固醇(天然的或合成的)，但須R1中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子隔離；而且其中R4是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；以及R6和R7獨立是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，優選2～10，其中，m是1～3，而且R5最優選是C2-C10烷基；以及X1和X2獨立是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基。
在式(I)的化合物中，任何烷基、烯基和炔基和部分可能是直鏈(非支化的)或支鏈。直鏈烷基、烯基和炔基或部分可能含1～30個碳原子，例如1～25個碳原子，優選1～20個碳原子。支鏈烷基、烯基和炔基或部分可能含1～50個碳原子、優選1～30個碳原子。
關於R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的優選意義同下文關於式(II)和(IIa)的定義。尤其是，R4、R5和R6的優選意義同下文關於R13的定義，而R7的優選意義則同下文關於R14的定義。
在上下文中，「還原雜芳基」等含義中的「還原」表示完全或部分飽和的。
芳基包括例如至多12個碳原子的任選取代的不飽和單環或雙環(例如苯基和萘基)，以及部分飽和的雙環(例如四氫萘基)。芳基上可存在的取代基實例包括一個或多個滷原子，氨基，硝基，烷基，滷代烷基，烷氧基，苯氧基和被一個或多個滷原子、烷基或烷氧基取代的苯氧基。
雜芳基或部分可以是例如任選取代的5元或6元雜環芳環，它可能含1～4個選自O、N和S的雜原子。雜環可任選與苯基環稠合。雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噁嗪基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯並噻唑基、吡啶並吡咯基。合適的取代基包括一個或多個滷原子，氧，氨基，硝基，烷基，滷烷基，烷氧基，苯氧基和被一個或多個滷原子、烷基、滷烷基或烷氧基取代的苯氧基。
還原雜芳基或部分可以是例如上述雜芳基的完全或部分飽和的衍生物。所以，還原雜芳基的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和哌啶基。
式(I)的化合物是涉及脂肪降解的酶的有用抑制劑。所以優選地，本發明第一方面提供了如上文定義的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物在製備用於控制或治療肥胖症或與肥胖相關的障礙或促進非醫療重量減輕的藥物中的應用。
優選地，按本發明第一方面的應用的化合物是式(II)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物，其中R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2都同前述關於式(I)的定義；以及R8、R9、R10、R11各自獨立是氫、滷原子、羥基、氨基、硝基、氰基或者如前述定義的基R1，或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1，或者基R1R2N，其中，R1同前述定義，而且R2是氫或R1，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與芳雜原子隔離。R1、R8、R9、R10和R11的優選意義同下文關於式(IIa)的化合物的定義。
更優選地，按本發明第一方面的應用的化合物包括式(II)的化合物，或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物；其中R1是具有至多25個(例如至多20個)碳原子的支化或非支化烷基，芳基(例如任選取代的苯基或2-萘基)，芳烷基，其中，烷基部分具有至多25個(例如至多20個)碳原子，或者芳基芳基，其中，芳基烷基或芳基芳基可通過間隔基隔離，而且其中所述間隔基可以是酯、醯胺、O、CH2或酮中的一個或多個，而且其中任何芳基優選是苯基，任選被烷基、滷烷基或滷原子取代；R8是氫或氟；R9是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(優選是甲基)；具有3～10個碳原子的環烷基(優選是環丙基)；滷烷基(優選是三氟甲基)；或者滷原子(最優選是氯或氟)；R10是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(優選是甲基)；具有3～10個碳原子的環烷基(優選是環丙基)；滷烷基(優選是三氟甲基)；或者滷原子(最優選是氯或氟)；R11是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(優選是甲基)，或者滷原子(優選是氟)。
尤其，R1是非支化烷基，在烷基鏈中具有12、14、15、16、17或18個碳原子。除了對R1的該特別選擇外，R9可以是甲基。
本發明第二方面提供了式(IIa)的新型化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物；其中R1a是(i)C10-30支化或非支化烷基，任選被下列基的一個或多個獨立地取代C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，雜芳基，還原雜芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基，和硝基和/或任選被一個或多個氧原子間隔，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(ii)C2-25烯基，C2-25炔基，C3-6環烯基，芳基C2-25烯基，雜芳基C2-25烯基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-25烷基，或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一個或多個獨立的下列基C1-6烷基，滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基，和硝基，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(iii)C1-9烷基，它被一個或多個氧原子間隔並且任選被下列基的一個或多個獨立地取代C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，雜芳基，還原雜芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，
-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基和硝基，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；或者(iv)C1-9烷基，它被一個選自下列的基取代-C(O)R13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13；滷原子，氰基，硝基，雙環芳基，雙環雜芳基，單環或雙環還原雜芳基，和除咪唑基之外的單環雜芳基；(v) 苯基，它被一個選自下列的基取代OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基和雜芳基C1-6烷基；或者(vi)雙環芳基，雙環雜芳基，單環或雙環還原雜芳基，或除咪唑基之外的單環雜芳基，任選被一個選自下列的基取代OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基和雜芳基C1-6烷基；其中，R13和R14各自獨立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基，C1-10烷基，而且R17表示氫或C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基，C1-10烷基並且R8a、R9a、R10a和R11a各自獨立是氫，滷原子，羥基，氨基，硝基，氰基，巰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10環烷基，C1-10環烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R15或滷代C1-10烷基；其中，R15和R16各自獨立表示氫或C1-10烷基。
在式(IIa)的化合物中當R1a表示(i)中定義的基時，該基優選是C10-25(例如C10-20)支化或非支化烷基，有利的是C12-18(例如C14-18)支化或非支化烷基，任選被一個或多個氧原子間隔。所述烷基的任選取代基優選選自下列基中的一個或多個芳基(例如苯基)，雜芳基(例如噻吩基)，芳氧基(例如苯氧基)，雜芳氧基(例如苯並噁嗪氧基)，-CO2R13(例如COOH)，NR13R14(例如NH2)，-CONR13R14(例如CONHCH3)，氰基，硝基，滷原子和OH。R13和R14優選各自獨立表示氫或C1-6烷基。
當R1a表示(ii)中定義的基時，該基優選是C10-25(例如C10-20)支化或非支化烯基或炔基，有利的是C14-18支化或非支化烯基或炔基。優選的任選取代基是基(i)中優選的取代基所定義的那些。
當R1a表示(iii)中定義的基時，C1-9基優選含一個或兩個氧原子。優選的任選取代基如上述關於基(i)和(ii)定義的那些。
當R1a表示(iv)中定義的基時，優選的取代基如上述關於基(i)～(iii)定義的那些。
當R1a表示(v)中定義的基時，優選的取代基選自OR17、CO2R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13和芳基C1-10烷基。苯基R1a和取代基中的任何另外的苯基或部分還可被滷原子、烷基或滷烷基中的一個或多個取代。
當R1a表示(vi)中定義的基時，該基優選選自萘基、吡啶基、吡咯基和哌啶基。
R1a優選選自上述定義的基(i)和(v)。
R1a優選是C10-20支化或非支化烷基，任選被一個或兩個氧原子間隔，和/或任選被下列基中的一個或多個取代芳基，例如苯基；芳氧基，例如苯氧基，其中，苯基部分可任選被烷基、滷烷基、滷原子或苯氧基取代；雜芳基，例如噻吩基；雜芳氧基，例如苯並噁嗪氧基(它可任選攜帶一個氧取代基)；氰基，硝基，-CO2R13，-NR13R14，-CONR13R14，OH和滷原子。
R1a還有利地是苯基，它被下列基的一個或多個(但最優選是一個)取代OR17、-CO2R13、-C(O)NR13R14、NR14C(O)R13和芳基C1-10烷基。
R13和R14優選各自獨立表示氫或C1-6烷基。
R17優選表示苯基，它任選被烷基、滷烷基、滷原子或苯氧基取代，其中，苯基部分還可任選被烷基、滷烷基或滷原子取代。
最優選的R1a是具有14、15、16、17或18個碳原子的非支化烷基鏈。
R8a優選是氫或滷原子(例如氟)，最優選是氫。
R9a優選是氫或者具有1～10個碳原子(優選1～6個碳原子)的低級支化或非支化烷基(優選是甲基)，具有3～6個碳原子的環烷基(優選是環丙基)，滷代C1-6烷基(優選是三氟甲基)或者滷原子(優選是氯或氟)；R10a優選是氫，具有1～10個碳原子(優選1～6個碳原子)的低級支化或非支化烷基(優選是甲基)，具有3～6個碳原子的環烷基(優選是環丙基)，滷代C1-6烷基(優選是三氟甲基)或者滷原子(優選是氯或氟)；R11a優選是氫，滷原子(例如氟)；或者是具有1～10個碳原子(優選1～6個碳原子)的支化或非支化烷基(例如甲基)。
優選地，在式(IIa)的化合物中，R8a、R9a、R10a和R11a中的至少一個表示非氫取代基。所以，例如，R8a可表示氫原子，而R9a、R10a和R11a如上述定義。在進一步優選的實施方案中，R8a和R11a各自表示氫原子，R9a表示上述定義的取代基，而R10a表示氫原子或取代基。在又一個實施方案中，R8a、R9a和R10a表示氫，而R11a表示上述定義的取代基(例如甲基)。最優選的是，R8a、R10a和R11a各自表示氫原子，而R9a表示上述定義的取代基，有利的是C1-6烷基，特別是甲基。
式(II)範圍內的又一組新型化合物是這樣的其中，R1如式(II)的定義，而且R8、R9、R10和R11中的至少一個表示C8-20烷基(優選是C8-10烷基)。最優選在該實施方案中，R9或R10表示C8-10烷基，苯環上的其餘取代基都是氫。
上述化合物藥物上可接受的鹽的實例包括得自有機酸(例如甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸)的那些，得自無機酸(例如鹽酸和硫酸等)的那些，分別給出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽等，或者得自鹼(例如有機鹼和無機鹼)的那些。形成本發明化合物的鹽合適的無機鹼實例包括氨、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、鐵、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。還可用合適的有機鹼形成鹽。適合於與本發明化合物形成藥物上可接受的鹼加合鹽的這類鹼包括有機鹼(它們應是無毒的並且強到足以形成鹽)。這樣的有機鹼是本領域熟知的，可包括胺基酸(例如精氨酸和賴氨酸)，一羥基、二羥基或三羥基烷基胺(例如單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)，膽鹼，一烷基、二烷基和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羥甲基)氨基甲烷等。
鹽可應用本領域熟知的方法按常規方式製備。所述鹼性化合物的酸加合鹽可這樣製備將本發明第一方面或第二方面的游離鹼化合物溶於含所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它合適的溶劑。如果式(I)的化合物含酸性官能團，可通過將所述化合物與合適的鹼反應而製備所述化合物的鹼鹽。酸鹽或鹼鹽可直接分離或者可通過濃縮溶液(例如通過蒸餾)獲得。本發明的化合物還可以溶劑化形式或水合形式存在。
本發明還涉及前述化合物的前體藥物。前體藥物通常被描述為活性組分或藥物的不活潑的或受保護的衍生物，它在體內被轉化為活性組分或藥物。
本發明第一方面和/或第二方面的代表性化合物包括表1
除了化合物1～3、6、7和9之外，認為表1的化合物是新型化合物，這樣構成本發明優選的實施方案。
列於表1中式(II)的優選化合物包括化合物編號4、5、8、10、11、12、13、14、21、26、27、28、30、32、33、34、35和78。
認為這些特定的化合物是新型化合物，這樣構成本發明又一方面。
列於表1中的式(IIa)的優選化合物包括化合物編號15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、29、31、36、37、38、39、79、80、81、82、84和85。
特別優選的式(IIa)化合物是152-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮166-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮182-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮上文列舉的本發明優選的化合物擴充到它的互變異構體，以及(但不限於)其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物或者是任選連接一個或多個脂質基(天然的或合成的)的衍生物。
本發明第三方面提供了製備本發明第一或第二方面的任何一種或多種新型化合物或衍生物的方法。例如，本發明提供了製備式(II)的新型化合物、尤其是式(IIa)的化合物的方法，該方法包括方法(A)將式(IV)的化合物 與式(V)的化合物反應 或者方法(B)環化式(VI)的化合物 其中，R1和R8～R11如前文的定義，R18是氫或C1-6烷基。或者方法(C)將式(VII)的化合物 與式(VIII)的化合物反應R1OH(VIII)或者方法(D)通過例如下列方法將式(I)、(II)或(IIa)的化合物轉化為式(IIa)的不同化合物，(i)將式(IIa)的化合物(其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一個包含烯基或炔基或部分)還原成相應的烷基或烯基或部分；或者(ii)將式(IIa)的化合物(其中，R8、R9、R10和R11中的一個或多個表示滷原子)烷基化。
方法(A)可通過將式(IV)的化合物與式(V)的氯甲酸酯反應而進行。該方法優選在鹼性條件下(例如應用吡啶)進行。可以冷卻反應物以免過熱。然後通過與過量的氯甲酸酯反應或通過添加另一種環化試劑(它促進環閉合)使生成的氨基甲酸酯中間體環化。合適的環化試劑包括例如氯甲酸甲酯、碳醯二咪唑、乙酸酐、光氣、草醯氯、亞硫醯氯或肽偶聯劑[例如二環己基碳二亞胺(DCC)]。環化試劑優選是光氣、三光氣或亞硫醯氯。本領域技術人員應懂得，如果應用氯甲酸酯進行環化，這可通過應用過量的式(V)的化合物來達到目的。不過，優選應用低分子量氯甲酸酯，這基於成本和容易除去生成的醇。
用於方法(A)的式(V)的化合物可通過本領域熟知的標準方法製備，例如，通過相應的醇R1OH與光氣在溶劑(例如甲苯)中反應。可按常規方法通過除去溶劑和揮發性副產物分離產品。
方法(B)可通過化合物(VI)(其中，R18是氫)在環化試劑(例如氯甲酸烷基酯，如關於方法(A)所述那樣)的存在下反應而進行。還可通過用脫水劑(例如濃硫酸)處理使化合物(VI)環化。
化合物(VI)(其中，R18是烷基)可這樣製備，即，通過相應於式(IV)的酯與例如光氣和鹼(例如吡啶)反應而給出相應的異氰酸酯，接著用醇R1OH處理。如果需要的話，可應用例如氫氧化鋰在例如四氫呋喃水溶液或二噁烷水溶液中將所述酯(即，當R18是烷基時)水解成相應的酸(R18＝H)。
應懂得，方法(A)還可通過式(VI)的中間體進行，所以，方法(A)是方法(B)的變化形式。
方法(C)可通過將式(VII)的化合物與醇R1OH在鹼[例如Hunig鹼(二異丙基乙胺)]的存在下反應而進行。
式(VII)的化合物可從相應的式(IX)的酸酐製備 即，通過與例如磷醯氯(POCl3)在升高的溫度(例如100℃)下反應製備。
式(IX)的酸酐自身可通過式(IV)的化合物的環化獲得，例如應用光氣或合成等效劑。
在方法(D)中，烯基或炔基的還原可通過例如催化氫化來進行，即，應用例如10％披鈀炭在醇溶劑(例如乙醇)中、在1大氣壓的氫氣中進行。
方法(D)(ii)的烷基化可應用Stille或其它鈀催化的交叉偶聯方法來進行，應用例如四烷基錫(例如四甲基錫)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中在升高的溫度(例如50～100℃)下反應。其它滷化物或擬滷化物[例如三氟甲磺酸酯(triflates)]可用作原料。
本發明第四方面是本發明第一和第二方面的化合物[即，式(I)、(II)和(IIa)的化合物]在醫藥中的應用。本發明的第一和第二方面的優選特徵也適用於第四方面。下文陳述本發明第四方面的進一步細節。
本發明第五方面涉及本發明第一方面和/或第二方面的化合物在抑制一種酶(它的優選作用模式是催化酯官能度的水解)中的應用。這包括體內和體外的應用和其它應用(例如工業應用)。這樣的酶通過添加水催化含酯官能度的底物分解，導致化學鍵的分裂。這樣的酶與體內關鍵過程有關。本發明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)、酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
該酶優選是脂肪酶。脂肪酶包括胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪組織脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳動物體內的其它三醯、二醯和單醯甘油脂肪酶。很多類似的這類脂肪酶也是植物、真菌和微生物中已知的。
還包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括豬肝酯酶，膽固醇酯酶，視黃基酯酶，1-烷基-2-乙醯甘油磷酸膽鹼酯酶，羧酸酯水解酶和膽固醇酯酶。磷酸酶包括絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白輕鏈磷酸酶，蛋白質磷蛋白2C，以及蛋白質酪蛋白磷酸酶。
用於醫藥的本發明的化合物主要用於預防和/或治療這樣的醫療病況例如肥胖症，高脂血症(hyperlipaemia)，高脂血症(hyperlipidaemia)以及相關的疾病，例如高血糖症(II型糖尿病)、高血壓、心血管疾病、中風、胃腸疾病和胃腸病況。本發明第一和第二方面的化合物適用於這些和其它病況是由於它們抑制一種酶的能力，所述酶的優選作用模式是催化酯官能度的水解(在體內，正如該酶天然發生的那樣)。本發明還涉及非醫療重量減輕(例如美容重量減輕)並且包括總體改善身體外觀。在本文中，預防和/或治療任何障礙表示減輕任何損傷或任何醫療障礙至任意程度的效果，還包括預防和治療的本義。術語「治療」表示障礙、疾病、症候群、病況、病痛或其兩種或多種的組合的任何好轉。
顯然，本發明的重要應用涉及人體(上述所有種類的)重量減輕。然而，本發明適用於任何動物的醫療和非醫療重量減輕，所述動物的脂肪和脂肪衍生物的代謝涉及這樣一種酶，即，它的優選作用模式是催化酯官能度的水解(在體內，正如該酶天然發生的那樣)。所以，本發明適用於獸醫，尤其適用於下述動物的醫療和非醫療重量減輕陪伴動物(例如寵物貓和狗)以及提供肉供人消費的動物。至於後一種情況，應用本發明是為了減少脂肪含量以便提供更瘦的肉產品。
還認為，所述化合物可適用於減少體內脂肪中儲存的毒素(例如二氧芑和PCBs)的含量。不希望受理論的束縛，認為通過體內的未消化脂肪量的增大增強毒素從體內儲存的脂肪擴散入血液中的脂肪，於是擴散入腸內。
本發明第五方面具有重要的用途。它包括試驗方法和診斷方法以及控制和抑制任何工藝或任何產品中不需要的酶(優選是脂肪酶)。所述工藝或產品(它們優選涉及脂肪酶)包括農產品(例如油籽)的加工，從生物工程(例如涉及微生物的溶菌作用)回收和分離酶，原油(特別是油和塑料)的生產和提取，甘油三酯或其它脂肪的工業生產，包括表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品(例如沐浴油、霜等)的生產，脂質體的生產和加工(例如，保健品、診斷學、基因治療)，工業廢水的處理(例如造紙廢水處理)以及預防含有脂肪的食料的降解(例如巧克力加工)。所以，本發明還涉及這些產品和工藝，例如，包含本發明第一方面的化合物的食料、特別是具有高脂肪含量的食料(例如蛋糕、餅乾、焙烤食品等)和巧克力產品。本發明第五方面優選的特徵(包括一種酶)如關於本發明上述方面所討論的那樣，所述酶的優選作用模式是催化酯官能度的水解(在體內，正如該酶天然發生的那樣)。
本發明第六方面提供了一種組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的本發明第一或第二方面的新型化合物。合適的載體和/或稀釋劑是本領域熟知的，包括藥物級的澱粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、酒精、洗滌劑、乳化劑或水(優選是無菌的)。所述組合物可以是組合物的混合製劑或者可以是供同時、單獨或相繼應用(包括施藥)的組合製劑。
用於前述指徵的本發明的化合物可通過任何常規方法施用，例如經口(包括通過吸入)，腸胃外，經黏膜(例如經頰、舌下、經鼻)，經直腸或經皮施藥，相應地採用所述組合物。
就經口施藥來說，可將所述化合物作為液體或固體配製，例如作為溶液、糖漿、懸浮液或乳液、片劑、膠囊和錠劑配製。
液體製劑通常由化合物或生理上可接受的鹽於合適的水性或非水液態載體(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的懸浮液或溶液構成。這種製劑還可包含懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
呈片劑形式的組合物可應用任何常規用於製備固體製劑的合適的藥物載體來製備。這樣的載體實例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。
呈膠囊形式的組合物可應用常規包膠方法製備。例如，可應用標準載體製備含活性組分的粉末、顆粒或丸，然後填充入硬明膠膠囊；也可應用任何合適的藥物載體(例如含水的樹膠、纖維素、矽酸鹽或油)製備分散液或懸浮液，然後將分散液或懸浮液填充入軟明膠膠囊。
口服組合物可被設計成當它通過消化道時保護活性組分以防降解，例如通過片劑或膠囊上的製劑外包衣來保護。
典型的腸胃外組合物由化合物或生理上可接受的鹽於無菌水性或非水載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或麻油)中的溶液或懸浮液構成。也可凍幹該溶液，然後就在施藥前用合適的溶劑復配。
經鼻或口服組合物可就便配成氣溶膠、滴劑、凝膠和粉末。氣溶膠製劑通常包括活性物質在生理上可接受的水性或非水溶劑中的溶液或細分散液，通常呈密封容器內的單劑量或多劑量無菌形式，它可呈藥液筒或再裝品形式而與霧化裝置一起使用。密封容器也可以是單元配藥器，例如單劑量經鼻吸入器或裝有計量閥的氣溶膠分配器，這樣的容器旨在一旦容器內含物耗盡時就廢棄。如果劑型包括氣溶膠分配器，它將包含藥物上可接受的噴射劑。氣溶膠劑型還可呈泵-霧化器的形式。
適合經頰或舌下施藥的組合物包括片劑、糖錠和軟錠劑，其中，將活性組分與載體(例如糖和阿卡膠，黃蓍膠，或者明膠和甘油)配製。
經直腸或陰道施藥的組合物就便呈栓劑(含常規栓劑基料例如可可脂)、陰道栓、陰道片、泡沫體或灌腸劑的形式。
適合經皮施藥的組合物包括軟膏、凝膠、貼片和注射劑(包括粉末注射劑)。
組合物就便呈單元劑型(例如片劑、膠囊或安瓿)。
本發明第六方面的組合物適用於預防和/或治療肥胖症、與肥胖相關的障礙、其它醫療的重量減輕和非醫療相關性重量減輕。本發明這方面優選的特徵如前面關於本發明第一到第五方面所述那樣。
本發明第七方面提供了生產本發明第六方面的組合物的方法。該生產可通過本領域熟知的標準技術進行，它包括將本發明第一或第二方面的化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑結合。所述組合物可呈任意形式，包括片劑、液體、膠囊和粉末，或者呈食品形式(例如功能食品)。後一種情況下的食品自身可作為藥物上可接受的載體。
本發明第八方面提供了預防和/或治療肥胖症或與肥胖相關的障礙的方法，該方法包括施用本發明第一或第二方面的化合物，優選與藥物上可接受的載體或稀釋劑結合(按本發明第六方面)。與肥胖相關的障礙包括高脂血症(hyperlipeamia)、高脂血症(hyperlipideamia)、高血糖症、高血壓、心血管疾病、中風、胃腸疾病和胃腸病況。優選以足以預防和/或治療病況、障礙或疾病的症狀的量將所述化合物或組合物施給需要它的患者。就本發明的所有方面(特別是醫療方面)來說，施用所述化合物或組合物具有給藥方案，它將最終由護理醫師確定並且將考慮這樣的因素例如，應用的化合物，動物類別、年齡、體重，症狀的嚴重性，施藥方法，不良反應和/或其它禁忌症。具體規定的劑量範圍可通過標準設計的臨床試驗、密切監視患者進展和恢復來確定。這樣的試驗可應用逐步升級的劑量設計，用動物最大耐受劑量的低百分數作為人的起始劑量。
通常將以下列日給藥方案(對成人患者)施用本發明的生理上可接受的化合物，例如，經口劑量為1mg～2000mg，優選30mg～1000mg(例如10～250mg)或者靜脈內、皮下或肌內劑量為0.1mg～100mg，優選0.1mg～50mg(例如1～25mg)以游離鹼計算的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽，每天施用化合物1～4次。適當地將施用化合物達一段連續的療程，例如一周或更久。
本發明第九方面提供了一種維持給定重量或美容重量減輕的美容方法(非治療的)，該方法包括施用本發明第一或第二方面的化合物，優選與藥物上可接受的載體或稀釋劑結合(按本發明第六方面)。所述化合物或組合物優選以足以維持給定重量或美容重量減輕的量被施給需要它或迫切需要它的患者。
本發明第八和第九方面涉及方法，該方法適合人和其它動物、特別是陪伴動物(例如狗和貓)，以及其它提供肉給人消費的動物，例如牛、豬和羊(不論年齡大小)。
現在將參照如下非限制性實施例描述本發明。
生物試驗方法和結果試驗化合物下列試驗中應用的苯並噁嗪酮化合物由前文表1中給定的參考號數鑑別。
應用奎寧二亞胺染料比色分析法測定脂肪酶活性按下列可得自Sigma Ltd(Lipase-PSTM，分類號805-A)的分析法測定選定的化合物對胰脂肪酶的抑制活性通過胰脂肪酶和單酸甘油酯脂肪酶的作用釋放的甘油被氧化而釋放H2O2。然後，過氧化物酶反應步驟產生奎寧染料，它呈粉紅色，吸收波長為550nm的光。
抑制劑將各種試驗化合物以10mM溶於DMSO(二甲亞碸)。應用DMSO而避免化合物的水不溶性的任何問題。就各種化合物來說，應用一系列抑制劑濃度通過從log-劑量響應曲線測定抑制活性來計算IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半時的濃度)。
結果按奎寧二亞胺染料比色分析法(它提供測定脂肪酶抑制活性的迅速方法)分析了一系列化合物。沒有一種試驗的化合物幹擾比色反應，即，它們未給出假陽性結果。
觀測了試驗的苯並噁嗪酮化合物的抑制活性範圍，表明這些化合物是人胰脂肪酶的抑制劑。下列化合物的IC50≤100nM化合物9，11～16，18～22，23，24～39，77，78，79～82，84和85。
應用NaOH滴定法測定脂肪酶活性按Pasquier等，1996，Vol.7，營養生物化學(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的分析法測定了選定的化合物對胰脂肪酶的抑制活性。
應用一系列抑制劑濃度繪製了Log劑量/響應曲線。
結果用NaOH滴定分析法測試了選定的苯並噁嗪酮化合物。在該分析中，記錄了含脂微膠粒的系統中豬胰脂肪酶的活性。所以，這些條件與胃腸道中遇到的那些相似。
觀測了試驗的苯並噁嗪酮化合物在該分析中的抑制活性範圍，表明這些化合物是豬胰脂肪酶的抑制劑。下列化合物的IC50≤1μM化合物1，2，4，6～9，11～16，18，22～25，27～36，37～39，78，82，84和85。
結果闡明了一些選定的苯並噁嗪酮是脂肪消化的抑制劑，所以這些化合物可特別適合治療肥胖症。
胰蛋白酶活性的測定以1mg/ml的濃度將豬胰蛋白酶(Boehringer)溶於100mMMOPS(3-[N-嗎啉代]丙磺酸)(pH7.3，含2mM CaCl2)。使用前，將酶稀釋500倍給出2μg/ml的最終濃度。
將選定的化合物作為溶於DMSO(二甲亞碸)的5mM儲備溶液在-20℃下常規貯存。分析時，將等分試樣解凍，用100mM MOPS(pH7.3，含2mM CaCl2)進行一系列稀釋(×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。將底物Bz-Phe-Val-Arg-pNA(苯甲醯-苯丙氨醯-纈氨醯-精氨酸-對-硝基醯苯胺(p-nitroanilide))溶於DMSO而給出10mM溶液。就在使用前，用100mM含2M CaCl2的MOPS將底物稀釋到0.3mM(30μl/ml)。
在96孔ELISA板中一式三份進行分析。依次添加10μl 2μg/ml胰蛋白酶、26μl稀釋的抑制劑和190μl底物。然後將板置於37℃的BioRad Benchmark Microplate Reader中保溫。在10分鐘期間測定405nM處對硝基苯胺的釋放速度(相對於不存在抑制劑時酶的情況)。
胰凝乳蛋白酶活性的測定以1mg/ml的濃度將牛胰凝乳蛋白酶(Sigma Type 11分類號C4129)溶於100mM Tris(pH7.8)。就在應用前，用相同的緩衝液將酶稀釋20倍。
將選定的化合物作為溶於DMSO(二甲亞碸)的5mM儲備溶液在-20℃下常規貯存。分析時，將等分試樣解凍，用100mM Tris(pH7.8)進行一系列稀釋(×20，×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。將底物H-Ala-Ala-Phe-對硝基醯苯胺(H-丙氨醯-丙氨醯-苯丙氨酸-對-硝基醯苯胺)(Bachem分類號L-1095)溶於DMSO而給出10mM儲備溶液並在4℃下貯存備用。就在使用前，將底物稀釋到0.3mM最終濃度(30μl/ml)。
在96孔ELISA板中一式三份進行分析。依次添加10μl 50μg/ml胰凝乳蛋白酶、50μl稀釋的抑制劑和190μl底物。然後將板置於37℃的BioRad Benchmark Microplate Reader中保溫。在10分鐘期間測定405nM處對硝基苯胺的釋放速度(相對於不存在抑制劑時酶的情況)。
結果在上述分析中測定了化合物18對人胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的選擇性。在奎寧二亞胺染料比色分析中測定了化合物18對脂肪酶的抑制活性。
在500nM處，化合物18抑制了98.7％胰脂肪酶活性，但是只抑制4％胰蛋白酶活性和12.5％胰凝乳蛋白酶活性。所以，化合物18是高度選擇性的脂肪酶抑制劑。
小鼠模型分析按Isler等，英國營養學雜誌(British Journal of Nutrition)，1995，73851～862描述的那樣在小鼠模型中分析了化合物18，發現它是有效的脂肪酶抑制劑。
中間體的合成4-取代鄰氨基苯甲酸的合成實施例4-辛基鄰氨基苯甲酸(4-辛基-2-氨基苯甲酸)基於L.A.Paquette等，美國化學學會會志(J.Am.Chem.Soc.)99，3734(1981)描述的方法 在冰浴中冷卻1-溴-4-辛基苯(9.9g，36mmol)於硫酸(20ml)中的溶液。往該溶液中添加硝酸(1.44ml，36mmol)。撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物達20分鐘。添加另一份硝酸(0.07ml，1.75mmol)。繼續攪拌又20分鐘。將化合物傾入碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鉀水溶液、水和鹽水洗滌有機萃取液，然後乾燥(MgSO4)並濃縮。通過急驟層析(1％EtOAc/己烷)純化粗產品而除去不需要的(主要)區域異構體(regioisomer)，給出黃色油狀所需的物質(1.7g，5.4mmol)。 將底物(1.7g，5.4mmol)、氰化銅(I)(0.533g，5.9mmol)和吡啶(20ml)在150℃下回流2天。真空濃縮，通過急驟層析(10％～20％EtOAc/己烷)純化，給出棕色油狀所需的物質(739mg，2.8mmol)。 在150℃下將處於水(2ml)、AcOH(1ml)和硫酸(1ml)的混合物中的底物(694mg，2.7mmol)加熱2天。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機相(×2)，乾燥(Na2SO4)並濃縮而給出所需的物質(744mg，2.7mmol)。
將原料(744mg，2.7mmol)溶於乙醇(10ml)，向其中添加10％披鈀炭(40mg)於乙醇(4ml)中的漿料。先後用氮和氫(1atm)吹洗燒瓶，然後保持攪拌一夜。添加另外的催化劑(5mg和25mg)，又過了24小時後反應完畢。使反應混合物濾過C鹽，用甲醇和乙酸乙酯充分漂洗。濃縮而給出鄰氨基苯甲酸(597mg，2.4mmol)，它具有足夠的純度，無需進一步純化即可應用；δH(400MHz，CDCl3)0.79-0.81(3H，m，Me)，1.12-1.36(10H，m，5×CH2)，1.52(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.45(2H，br.s，ArCH2)，6.42(2H，br.s，2×ArH)，7.74(1H，br.s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
5-取代鄰氨基苯甲酸的合成實施例5-辛基鄰氨基苯甲酸基於B.R.Baker等，有機化學雜誌(J.Org.Chem.)17，141(1952)描述的方法 將水合氯醛(3.97g，24mmol)溶於水(50ml)。往該溶液中依次添加無水硫酸鈉(5.5g，39mmol)、4-辛基苯胺(5ml，22mmol)、水(15ml)、濃鹽酸(2.3ml)和鹽酸羥胺水溶液(4.5g於22ml中，65mmol)。將多相混合物加熱到95℃達2h，再在110℃下加熱1h。將反應混合物冷卻到室溫，濾出棕色沉澱，用水洗滌。將其溶於二氯甲烷，乾燥(MgSO4)並濃縮而給出5.6g粗物質，通過急驟層析法在矽膠上純化(20％EtOAc/己烷)而給出所需的物質(2g，7.2mmol)。 在15min期間將上述肟(1.8g，6.5mmol)加到60℃下濃硫酸(13ml)和水(1ml)的混合物中。將混合物加熱到80℃達2h，然後在室溫下貯存一夜。再用乙酸乙酯萃取(×3)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌合併的有機層直至洗滌液呈中性。乾燥(MgSO4)有機相併濃縮而給出紅色固態靛紅(1.5g，5.8mmol)，將它未進一步純化而直接使用。 將靛紅(1.5g，5.8mmol)和1.5M氫氧化鈉(13ml)的混合物暖至50℃。撤去熱源，以保持溫度在50～55℃的速度添加35％過氧化氫水溶液(1.5ml)。然後使反應物冷卻，在室溫下攪拌30min。用濃鹽酸酸化到pH2而引起產品沉澱。潷去液體，用水洗滌固體。使固體在水和二氯甲烷之間分配，用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮而給出所需的鄰氨基苯甲酸(1.4g，5.6mmol)。無需進一步純化δ(400MHz，CDCl3)0.81(3H，t，J6.6，Me)，1.20-1.23(10H，m，5×CH2)，1.49(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.41-2.44(2H，m，ArCH2)，6.55(1H，d，J8.3，ArH)，7.09(1H，d，J8.3，ArH)，7.65(1H，s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
氯甲酸芳基酯的製備實施例4-苯氧基苯基氯甲酸酯 將4-苯氧基苯酚(1.68g，9mmol)、1，4-二甲基咪唑烷-2-酮(0.051ml，0.45mmol)和光氣溶液(4.5ml 20％於甲苯中的溶液，9mmol)加熱到40C達30min。然後將溫度升到80C，以30min間隔添加另外五份光氣溶液(每份2.25ml，4.5mmol)。最後一次添加30min後，讓溶液冷卻到室溫，放置一夜。將一等分樣加到MeOH/吡啶中而形成穩定的氨基甲酸甲酯，隨後的TLC(10％EtOAc/己烷)表明原料幾乎全部消失了。將上述氯甲酸酯溶液直接用於製備化合物29(應用下文實施例4中描述的方法)。
本發明的新型化合物的合成實施例16-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(參考號數11) 將2-氨基-5-甲基苯甲酸(302mg，2mmol)於吡啶(10ml)中的溶液冷卻到0℃，滴加氯甲酸辛酯(1.15ml，6mmol)處理。使形成的混合物暖至室溫，攪拌4h。真空除去吡啶，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)。用1M HCl(10ml)和鹽水(5ml)洗滌該溶液，乾燥(MgSO4)，真空除去溶劑而給出淺橙色油性固體。從己烷中重結晶給出所需的產品(米色固體)(144mg，25％)；δH(400MHz，DMSO-d6)0.68(3H，t，J7，CH2CH3)，1.26-1.40(10H，m，5×CH2)，1.73(2H，tt，J，J′7，OCH2CH2)，2.35(3H，s，CH3)，4.35(2H，t，J7，OCH2)，7.34(1H，d，J8，Ph)，7.65(1H，d，J8，Ph)，7.83(1H，s，Ph)；m/z(ES+)290(MH+).
實施例26-甲基-2-苯氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(參考號數8) 將2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)於吡啶(10ml)中的溶液冷卻到0℃，滴加氯甲酸苯酯(3.3ml，26mmol)處理。使形成的混合物暖至室溫，攪拌16h，然後真空除去吡啶。用水(20ml)洗滌殘餘物，真空乾燥。從甲苯中重結晶給出所需的產品(淺棕色固體)(692mg，41％)；δH(400MHz，DMSO-d6)2.40(3H，s，CH3)，7.33-7.45(3H，m，Ph)，7.48-7.55(3H，m，Ph)，7.63(1H，d，J8，Ph)，7.89(1H，s，Ph-H5)；m/z(ES+)254(MH+).
實施例32-丙氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(參考號數9)
將2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)於吡啶(10ml)中的溶液冷卻到0℃，滴加氯甲酸丙酯(3.0ml，26mmol)處理。使形成的混合物暖至室溫，攪拌4h，然後真空除去吡啶。用水(25ml)洗滌殘餘物，真空乾燥而給出所需的產品(米色固體)(0.96g，66％)；δH(400MHz，DMSO-d6)1.03(3H，t，J7，CH2CH3)，1.82(2H，tq，J，J′7，CH2CH3)，2.46(3H，s，CH3)，4.42(2H，t，J7，OCH2)，7.40(1H，d，J8，Ph)，7.71(1H，d，J8，Ph)，7.89(1H，s，Ph)；m/z(ES+)219(MH+).
實施例42-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(化合物18)製備1步驟1 在氮氣氛中將1-十六烷醇(0.78g，3.2mmol，1eq.)溶於最少量的THF。向其中添加20％光氣於甲苯中的溶液(2.34ml，5mmol，1.5eq.)。45分鐘後，添加第二份同樣的光氣溶液。又45分鐘後，用氮氣吹洗裝置(用5M氫氧化鈉擦洗出口)除去過剩的光氣。
步驟2 將2-氨基-5-甲基苯甲酸(100mg，0.64mmol，0.2eq.)溶於吡啶(10ml)。通過注射器滴加氯甲酸酯溶液，在室溫下將混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，用10％檸檬酸水溶液(100ml，×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml，×2)、水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。
通過急驟層析在矽膠上純化殘餘物，用1∶5∶94二異丙基乙胺/乙酸乙酯/己烷洗脫而給出白色固體(40mg，15％)；δH(400MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J6.8，CH2CH3)，1.24-1.45(26H，m，13×CH2)，1.75-1.83(2H，m，OCH2CH2)，2.41(3H，s，ArCH3)，4.41(2H，t，J6.7，OCH2)，7.30(1H，d，J8.3，ArH)，7.51(1H，dd，J8.5，2.0，ArH)，7.90(1H，d，J1.1，ArH)；m/z(ES+)402(MH+)；MPt.72-73℃.
用UV和磷鉬酸於乙醇中觀測了薄層層析圖(溶劑1％二異丙胺/5％乙酸乙酯/94％己烷)(Rf(化合物18)＝0.6)。
製備2步驟1 在氮氣氛中將1-十六烷醇(5.01g，20.6mmol，1eq.)溶於THF(10ml)，添加到20％光氣於甲苯中的溶液(29ml，62.5mmol，3eq.)中。在室溫下將混合物攪拌2小時，然後用氮氣吹洗裝置(用5M氫氧化鈉擦洗出口)除去過剩的光氣。
步驟2 將2-氨基-5-甲基苯甲酸(2.71g，17.9mmol，0.87eq.)溶於吡啶(24ml)，加到前文製備的氯甲酸酯溶液中。在室溫下將混合物攪拌1.75小時。緩慢地添加氯甲酸甲酯(13.6ml，176mmol，8.5eq.)，然後在室溫下將混合物攪拌一夜。用乙酸乙酯(20ml)稀釋混合物，用水(15ml)和10％檸檬酸水溶液(20ml)洗滌。用乙酸乙酯(20ml)萃取合併的水相。合併有機萃取液，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然後濃縮而給出固體。將它在戊烷(5ml)中調成漿狀，過濾，再在乙腈(5ml)中調成漿狀，過濾，通過急驟層析在矽膠上純化(1.5％二異丙基乙胺於二氯甲烷中)而給出白色固體(2.51g，31％)。
δH(400MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J6.8，CH2CH3)，1.24-1.45(26H，m，13×CH2)，1.75-1.83(2H，m，OCH2CH2)，2.41(3H，s，ArCH3)，4.41(2H，t，J6.7，OCH2)，7.30(1H，d，J8.3，ArH)，7.51(1H，dd，J8.5，2.0，ArH)，7.90(1H，d，J1.1，ArH)；m/z(ES+)402(MH+)；MPt.72-73℃.
實施例5表1中列出的其它化合物可按上文實施例1～4相似的方法製備，特別是應用下列原料製備如下化合物
前文的說明詳述了可用來實施本發明的特定化合物、組合物、方法和應用。但是，本領域技術人員將知道如何應用針對本發明的備選實施方案(本文包括它們)的備選可靠的方法。
權利要求
1.一類包括式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物在製備用於治療需要抑制一種酶的病況的藥物中的應用，所述酶的優選作用模式是催化酯官能度的水解，其中，在式(I)中A是6元芳環或雜芳環；以及R1是支化或非支化的烷基(任選間隔一個或多個氧原子)，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一個或多個獨立的滷原子，烷基，滷代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OH)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質或類固醇(天然的或合成的)，但須R1中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子隔離；而且其中R4是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；以及R6和R7獨自是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，優選2～10，其中，m是1～3，而且R5最優選是C2-C10烷基；以及X1和X2獨自是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基。
2.權利要求1的應用，其中，化合物(I)是式(II)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物，其中R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2都同前述關於式(I)的定義；以及R8、R9、R10、R11各自獨立是氫、滷原子、羥基、氨基、硝基、氰基，或者如前述定義的基R1，或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1，或者基R1R2N，其中，R1同前述定義，而且R2是氫或R1，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與芳雜原子取代基隔離。
3.權利要求2的應用，其中，在式(II)的化合物中，R1是具有至多25個碳原子的支化或非支化烷基；芳基；芳烷基，其中，烷基部分具有至多25個碳原子；或者芳基芳基，其中，芳基烷基或芳基芳基可通過間隔基隔離，而且其中，所述間隔基可以是酯、醯胺、O、CH2或酮中的一個或多個；R8是氫或氟；R9是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～10個碳原子的環烷基；滷烷基；或者滷原子；R10是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～10個碳原子的環烷基；滷烷基；或者滷原子；以及R11是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基或者滷原子。
4.權利要求1～3任一項的應用，其中，所述病況選自肥胖症、高脂血症、高脂血症、高血糖症(II型糖尿病)、高血壓、心血管疾病、中風、胃腸疾病和胃腸病況。
5.權利要求1～3任一項的應用，其中，所述藥物被用於減少體脂肪中毒素的含量。
6.權利要求1～5任一項的應用，其中，所述藥物被用於對人施用。
7.權利要求1～5任一項的應用，其中，所述藥物被用於對動物施用。
8.式(IIa)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物；其中R1a是(ii)C10-30支化或非支化烷基，任選被下列基中的一個或多個獨立地取代C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，雜芳基，還原雜芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基，和硝基和/或任選被一個或多個氧原子間隔，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(ii)C2-25烯基，C2-25炔基，C3-6環烯基，芳基C2-25烯基，雜芳基C2-25烯基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-25烷基，或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一個或多個獨立的下列基C1-6烷基，滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基，和硝基，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(iii)C1-9烷基，它被一個或多個氧原子間隔並且任選被下列基的一個或多個獨立地取代C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，雜芳基，還原雜芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，滷原子，氰基和硝基，但須R1中的任何雜原子必須通過至少兩個碳原子(優選飽和的)與環外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；或者(iv)C1-9烷基，它被一個選自下列的基取代-C(O)R13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13；四氫萘基，吡啶基，吡咯基，哌啶基，滷原子，氰基，硝基，雙環芳基，雙環雜芳基，單環或雙環還原雜芳基，除咪唑基之外的單環雜芳基；(v) 苯基，它被一個選自下列的基取代OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基和雜芳基C1-6烷基；或者(vi)雙環芳基，雙環雜芳基，單環或雙環還原雜芳基，或除咪唑基之外的單環雜芳基，任選被一個選自下列的基取代OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；滷代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基和雜芳基C1-6烷基；其中，R13和R14各自獨立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基，C1-10烷基，而且R17表示氫或C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環烷基，C3-6環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基，C1-10烷基；並且R8a、R9a、R10a和R11a各自獨立是氫，滷原子，羥基，氨基，硝基，氰基，巰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10環烷基，C1-10環烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R15或滷代C1-10烷基；其中，R15和R16各自獨立表示氫或C1-10烷基。
9.權利要求8的化合物，其中，R1a是C10-20支化或非支化烷基，任選被一個或兩個氧原子間隔和/或任選被下列基的一個或多個取代芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，氰基，硝基，CO2R13，-NR13R14，-CONR13R14，OH和滷原子，其中，R13和R14各自獨立表示氫或C1-6烷基。
10.權利要求8或9的化合物，其中，R1a是具有14、15、16、17或18個碳原子的非支化烷基鏈。
11.權利要求8～10任一項的化合物，其中，R8a是氫或滷原子。
12.權利要求8～11任一項的化合物，其中，R9a是氫；具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～6個碳原子的環烷基；滷代C1-6烷基或滷原子。
13.權利要求8～12任一項的化合物，其中，R10a是氫；具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～6個碳原子的環烷基；滷代C1-6烷基或滷原子。
14.權利要求8～13任一項的化合物，其中，R11a是氫，滷原子或者具有1～10個碳原子的支化或非支化烷基。
15.式(IIb)的化合物 其中，R1如關於式(II)的定義，而且R8、R9、R10和R11中的至少一個表示C8-20烷基、優選是C8-10烷基。
16.式(II)的新型化合物，它選自2-(4-甲基苯氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(4-氯苯氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-苯氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(2-乙基己氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-己氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(2-乙基己氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-乙基-2-己氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，7-乙基-2-己氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，7-乙基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲氧基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-己氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-碘-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-辛氧基-7-丙基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(8-苯基辛氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(4-苯基丁氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，5-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮；或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物。
17.式(IIa)的新型化合物，它選自2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十五烷氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-十七烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十八烷氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(3，7-二甲基辛氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-[2-(2-己氧基乙氧基)乙氧基]-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(十八碳-9-烯基氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(10-苯基癸氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-十二烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(12-苯基十二烷氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(十八碳-11-烯基氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(十八碳-11-炔基氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-[10-(噻吩-2-基)-癸氧基]-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，7-辛基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-辛基-2-辛氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2-(5-氯戊氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，2，2′-(1，16-亞十六烷二氧基)-雙-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(6-苯氧基己氧基)-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮，6-甲基-2-[6-(4-苯氧基苯氧基)己氧基]-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮；或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物。
18.式(IIa)的化合物，它是2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物。
19.一種製備式(II)的新型化合物的方法，該方法包括方法(A)將式(IV)的化合物 與式(V)的化合物反應 或者方法(B)環化式(VI)的化合物 其中，R1和R8～R11如前文的定義，而且R18是氫或C1-6烷基；或者方法(C)將式(VII)的化合物 與式(VIII)的化合物反應R1OH(VIII)或者方法(D)將式(I)、(II)或(IIa)的化合物轉化為式(IIa)的不同化合物。
20.權利要求8～18任一項的化合物，用在醫藥中。
21.一種藥物組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的式(II)的新型化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物。
22.一種食品，它包含式(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物。
23.一種預防或治療肥胖症或與肥胖相關的障礙的方法，該方法包括對患者施用權利要求1～18任一項定義的化合物或者權利要求21或權利要求22中要求保護的組合物。
24.用於抑制一種酶的權利要求1～18任一項定義的化合物，所述酶的優選作用模式是催化酯官能度的水解。
25.權利要求1～18任一項定義的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、醯胺或前體藥物在減少提供肉供人消費的動物的脂肪含量方面的應用。
26.一種維持給定的重量或美容重量減輕的美容方法，該方法包括施用權利要求1～18任一項定義的化合物。
27.一種包括前文參照一個或多個實施例描述的式(I)的化合物。
28.一種獲得包括前文參照一個或多個實施例描述的式(I)的化合物的方法。
29.包括式(I)的化合物在抑制一種酶中的應用，所述酶的優選作用模式是催化前文參照一個或多個實施例描述的酯官能度的水解。
30.按權利要求29式(I)的化合物在控制和抑制工藝或產品中不需要的酶方面的應用。
31.按權利要求30在生產包括表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品方面的應用。
32.按權利要求30在防止包括脂肪的食料的降解方面的應用。
33.如前文定義的式(VI)的新型中間體。
全文摘要
包括式(I)的化合物或其鹽、酯、醯胺或前體藥物在抑制一種酶方面的應用,所述酶的優選作用模式是催化酯官能度的水解,例如,控制和抑制產品和工藝中不需要的酶。所述化合物還適用於醫藥,例如,用於治療肥胖症和相關的病況。本發明還涉及式(I)中的新型化合物,涉及製備它們的方法和包含它們的藥物組合物。在式(I)中,A是6元芳環或雜芳環;而且R
文檔編號C07D498/04GK1359378SQ0080362
公開日2002年7月17日 申請日期2000年1月6日 優先權日1999年1月8日
發明者H·F·胡德森, R·唐恩哈姆, T·J·米歇爾, B·J·卡爾, C·R·敦克, R·M·J·帕爾默 申請人:阿利茨默治療學有限公司