具有菸鹼並添加單萜酮的經皮治療系統的製作方法

2023-12-08 19:41:41 2

專利名稱：具有菸鹼並添加單萜酮的經皮治療系統的製作方法
技術領域：
本發明是關於添加氣味改進物質至含有菸鹼的經皮治療系統(TTSs)中。更具體地，它是關於包含此類添加物的含有菸鹼的TTSs，以及用以掩蓋這種TTSs的令人不愉快氣味的方法，並且關於氣味改進物質的用途，用以掩蓋因菸鹼含量所引起的這種TTSs的令人不愉快的氣味。
在全世界，含有菸鹼的TTSs是廣泛地被用於戒菸的治療上。然而，在市場上可獲得的系統顯示明顯的菸鹼氣味，當從包裝中取出該系統並在其使用時，特別會被察覺到。
在一般2至3年儲藏期的過程中，由於部分分解，會發生這種氣味明顯加強，並且變成在主觀上非常令人不愉快之類的氣味。
WO95/08324 A1敘述至少兩層的TTSs的製造方法，它是使用高揮發性的成分作為專有的溶劑。這些TTSs可含有不同的活性劑，包括菸鹼、以及特別是薄荷醇、或其他的揮發性萜衍生物作為皮膚滲透增進劑。已敘述到在含菸鹼的TTSs中的這些添加物，對氣味方面沒有特別的作用。關於「揮發性的萜衍生物」，在單萜醇類以及單萜酮類之間並沒有區別。
EP 0 356 382 A2揭示基於某些嵌段共聚物的TTSs，其中也可使用菸鹼作為活性劑。為了改進皮膚滲透性，提出了桉葉油素或桉樹油類，特別強調以桉樹腦為主要的組份；沒有考慮薄荷油類的原料。在包含菸鹼的貼片的令人不愉快氣味方面，同樣地未被考慮。
美國專利US 5 599 554 A是關於經粘液或經皮使用的菸鹼，其中所使用的組合物也可包含芳香的物質或香料。所提及的有菸鹼的特徵氣味是真的，但是其未被敘述為一種缺點。芳香族化合物，例如薄荷醇或桉葉油素，被提及作為可選擇的原料，但不是必要的薄荷油類或萜酮類。沒有指出那些添加物的功能。可能其作為在口服施用中改進味道。
美國專利US 5 593 684 A敘述一種基於同時經粘液及經皮施用的菸鹼的治療的方法。在此，含有萜的植物分泌物在口服片劑中被用作「醚性油類」，以掩蓋菸鹼的令人不悅的氣味。
美國專利US 4 933 184是關於已改進的經皮傳送活性物質的TTSs，特別是用於菸鹼的，而薄荷醇被用做增強劑；沒有提及存在於薄荷類的醚性油類的其他物質，例如單萜酮。薄荷油被用作增強劑，作為薄荷醇的替代物，但是令人驚奇的是沒有產生該效果。對於其它的，這出版物只是關於活性物質滲透的改進，而不是涉及改進TTSs氣味的方法。
因此，在含菸鹼的TTSs的本發明目的，是根據權利要求1的介紹部分，通過添加適當的芳香物質，以中和這一特徵性氣味、或以更令人愉快的氣味來掩蓋之。
現在已發現的解決方法，是添加不同薄荷物種或其組份的精油類，特別是單萜酮類。根據本發明，這些添加物可用來掩蓋或改進包含菸鹼的TTSs的令人不悅氣味。根據本發明的TTSs具有萃自薄荷物種的至少一種精油、或存在於這些精油類中的單萜酮的含量。
不同薄荷物種的精油類的組分，是以萜的代謝的產物為主，更精確的是以單萜類為主。
通常薄荷油的特徵是其令人愉快的新鮮氣味。所用的油類的實例為洋薄荷(peppermint)油、留蘭香油或歐洲胡薄荷(poleimin)油，每一種都是萃自不同的植物。包含於這些油類的獨特單萜類，可被分為單萜醇類及單萜酮類。
一般，單萜醇類為薄荷醇、異薄荷醇、新薄荷醇、新異薄荷醇、及異長葉薄荷醇。一般的單萜酮類為薄荷酮、異薄荷酮、香芹酮、胡椒酮、長葉薄荷酮及異長葉薄荷酮。實際上，所有的這些代表物都是以對映異構體存在，都有光學上左旋及右旋的兩種形式。
作為這組的代表物檢測的有洋薄荷(Oleum Menthae peperitae)、留蘭香(Oleum Menthae crispae)及(日本)薄荷(Oleum Menthae arvensis)的精油類。
洋薄荷油且特別是薄荷油，是以單萜醇類為主，特別是薄荷醇。相對地，留蘭香油，包含上述所有的單萜酮類，特別是香芹酮(參照在1997年版的歐洲藥典中的論文「Pfefferminzol」[洋薄荷油])；在1997年版的德國藥典中的論文「Minzol」[薄荷油]；以及G.施耐德(Schneider)在1998處所著的第2版Pharmazeutische Biologie[醫藥生物學]，BI學術出版社[BIWissenschaftsverlag]343-345頁)。
做為單一物質，(-)-薄荷醇以及(-)-薄荷酮分別被做為一般的單萜醇及一般的單萜酮來測試。
實施例為了檢驗這種添加物的效果，設計出簡化氣味測試的模式。
菸鹼以7％重量濃度與miglyol 812混合。Miglyol 812是一種飽和的三酸甘油酯，用作一種無氣味的載體。7％重量濃度的菸鹼相對應於在TTSs中所使用活性物質濃度約5-10％重量。對miglyol中的菸鹼而言，造成與TTSs可比較的蒸氣壓以及因此類似強度的氣味。在這測試混合物中添加5個測試物質或測試混合物(-)-薄荷醇、(-)-薄荷酮、洋薄荷油(根據歐洲藥典的品質)、留蘭香油(根據Deutscher Arzneimittel Codex DAC[德國醫藥法典]的品質)以及薄荷油(根據德國藥典的品質)。
在每一個情況下所添加的量是0.5、1.0以及2.0％重量的份量。
產生了15個測試樣品。另外，有一個樣品的製備是沒有氣味改進添加物的。
這16個樣品以6個人員來評估氣味，各別添加物的種類以及量對該人員不是已知的。
評估的標準及等級數包含1.菸鹼氣味感覺不到(4)；微弱(3)；中等(2)；明顯(1)2.整體的印象令人不悅(1)；中等(2)；令人愉快(3)；有香味(4)在將每一個樣品及人員的兩個數值相加之前，整體印象的評估是乘以因數2，用來更強調針對菸鹼的氣味。較高的數值代表較良好的評估。所用的等級數字用來形成平均值。理論的最小值是3.0，且理論最大值是12.0。
結果顯示於表1中
沒有添加物的產品產生的值為4.0。
結果的圖示列於

圖1中。
這表示薄荷酮超過薄荷醇的非常令人驚訝的清楚優點。與一般包含高至32％的薄荷酮(1997年的歐洲藥典)的洋薄荷油比較，以薄荷醇為主(G.施耐德[Schneider]在1998年所著的第2版的醫藥生物學[PharmazeutischeBiologie]，BI學術出版社[BI Wissenschaftsverlag]，第345頁)的薄荷油的較差的結果，是這些發現的支持證據。
最後，以香芹酮為主、並且實際上沒有薄荷醇的留蘭香油，產生最佳的結果。
總之，這說明單萜酮類、或單萜醇類與單萜酮類的混合物，超過純單萜醇類的一個清楚優點。
因為該物質的高揮發性，根據本發明對含有菸鹼的TTSs添加該物質的實際實施，具有某些困難；然而，這些困難可以參照PCT/WO 95 08324的介紹而排除。
根據本發明，在氣味改進的TTSs的包含菸鹼基質中，所含的單萜酮(類)或其精油的量是0.1至5.0％重量，優選為0.5至2％重量的量。
因此根據本發明，將物質添加到含有菸鹼的TTSs中，造成一種有用的方式，用來改進這種TTSs的令人不悅的氣味。
如權利要求1中介紹部分中所敘述的，該TTSs具有的特性是如上面所提及的，含有至少一種萃自薄荷物種中的精油、或存在於這些精油類的單萜酮。
優選地，單萜酮可以得自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異長葉薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮、或洋薄荷酮中之一。單萜酮類可以以純的對映異構體或其混合物使用。
作為精油，特佳的是使用留蘭香油(Oleum Menthae crispae)。
在含有尼古丁的基質中，單萜酮(類)或其精油類的含量優選是0.1至5％重量，特別是0.5至2％重量。
本發明還關於經皮治療系統中掩蓋由菸鹼含量所引起的令人不悅氣味的方法，這方法的特徵在於添加至少一種氣味改進物質到含有菸鹼的經皮治療系統，該物質是一種萃自薄荷物種的精油、或包含於萃自薄荷物種的精油中的單萜酮。
在此，優選地，上面所提及的單萜酮或洋薄荷油可被分別以單萜酮類或精油使用，其可以以純的對映異構體或其混合物來使用。
含有菸鹼基質中的單萜酮(類)或精油(類)，優選使用的濃度是0.1至5.0％重量，特別優選的濃度是0.5至2％重量。
另外，本發明包含萃自薄荷物種的精油、和/或包含於萃自薄荷物種的精油中的單萜酮，用以掩蓋經皮治療系統中的令人不悅的氣味，該氣味是由該經皮治療系統中的菸鹼的含量所引起的。
優選地，所使用的單萜酮是得自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異長葉薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮、或洋薄荷酮中之一，其可以以純的對映異構體或其混合物。
做為精油，特別優選的是使用洋薄荷油(Oleum Menthae crispae)。
根據本發明，在使用用來掩蓋含有菸鹼的經皮治療系統的令人不悅氣味時，將單萜酮(類)或精油添加到含有菸鹼的基質中，加入量優選的濃度為0.1至5.0％重量比，特別優選的濃度為0.5至2％重量。
權利要求
1.一種經皮治療系統，具有一個背層、至少一個含有尼古丁層或礦物區域，其可具有壓敏的粘著性質，以及一個可移除的保護層，其特徵在於，含有至少一種萃自薄荷物種中的精油，或至少一種包含於這些精油類中的單萜酮。
2.根據權利要求1的經皮治療系統，其特徵在於，該單萜酮是選自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異長葉薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮、或洋薄荷酮中之一。
3.根據權利要求2的經皮治療系統，其特徵在於，該單萜酮是以純的對映異構體或其混合物而使用。
4.根據權利要求1的經皮治療系統，其特徵在於，該精油是留蘭香油(Oleum Menthae crispae)。
5.根據權利要求之一或以上的經皮治療系統，其特徵在於，在含菸鹼的基質中的單萜酮(類)的含量為0.1至5.0％重量，優選為0.5至2％重量。
6.用來掩蓋由菸鹼含量所引起的經皮治療系統的令人不悅氣味的方法，其特徵在於，添加至少一種氣味改進物質至含有菸鹼的經皮治療系統中，該物質是一種萃自薄荷物種中的精油、或包含於萃自薄荷物種中的精油中的一種單萜酮。
7.根據權利要求6的方法，其特徵在於，該精油是洋薄荷油(OleumMenthae crispae)。
8.根據權利要求6的方法，其特徵在於，該單萜酮是得自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異長葉薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮、或洋薄荷酮中之一。
9.根據權利要求8的方法，其特徵在於將該單萜酮(類)添加到含有菸鹼的基質中，優選的濃度為0.1至5.0％重量，特別優選的濃度為0.5至2％重量。
10.一種萃自薄荷物種中的精油及或包含於萃自薄荷物種中的精油中的一種單萜酮的用途，其是用以掩蓋經皮治療系統的令人不悅的氣味，該氣味由該經皮治療系統中的菸鹼含量所引起。
11.根據權利要求10的用途，其特徵在於，該單萜酮是得自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異長葉薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮、或洋薄荷酮中之一。
12.根據權利要求11的用途，其特徵在於，將該單萜酮(類)添加到含有菸鹼的基質中，優選的濃度為0.1至5.0％重量，特別優選的濃度為0.5至2％重量。
13.根據權利要求10的用途，其特徵在於，該精油是洋薄荷油(OleumMenthae crispae)。
全文摘要
一種經皮治療系統,它具有一個背層、至少一個含有尼古丁層或礦物區域,它也能呈現粘附性質,以及一個可重複移除和再施加的保護層,其特徵在於含有至少一種得自薄荷的精油或在這種精油中找到的單萜酮。
文檔編號A61F13/02GK1345213SQ00805525
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月21日 優先權日1999年3月26日
發明者史蒂芬·布雷克特 申請人:羅曼治療系統股份公司