一種治療痛經的藥物及其製備方法
2023-12-02 05:24:36 2
專利名稱：：一種治療痛經的藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於中藥新藥
技術領域：
，具體涉及一種治療痛經疾病的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：痛經，傳統醫學亦稱"痛經"又名"月水來腹痛"、"經行腹痛"、"經期腹痛"、"經痛"等。中醫藥對痛經的治療，療效已被臨床證實。中醫認為，原發性痛經主要是由於婦女在行經期間，受到致病因素的影響，導致衝任鬱阻或寒凝經脈，使氣血運行不暢，胞宮經血流通受阻，以致"不通則痛"；或衝任、胞宮失於濡養，不鑑於木病反覆發作，每月均受病痛折磨，故病者生活、工作甚感痛苦，若遷延日久，對未生育者可能導致不能懷孕，因此，對本病的治療，已成為中醫藥學工作者研究的重要課題之一。我國29個省市調査結果，痛經發生率33.19%，其屮原發性痛經30.06%，輕度45.73%,中度38.81%，重度13.55%，Andersch等對19歲未產女性的調查中，痛經佔72.4%(420例)，重度痛經佔15.4%(90例)，影響正常生活和工作，且對止痛藥無效。原發痛經在初潮後半年內發生的很少見，據報導75%的原發痛經發生在初潮後的1年內，13%發生在第二年內，50%在第三年。繼發性痛經常發生在初潮2年以後，不同疾病痛經的年齡、病程不一，痛經發生的早晚也各異。止疼片是很多痛經女性的首選，但是完全靠吃止痛片來鎮痛是大錯而特錯的，止痛片對人的胃、肝臟有很大的傷害，對於腸胃和肝臟不好的女性來說，服用止痛片甚至會危害生命。目前臨床中也有一些中藥複方製劑治療痛經疾病，雖然有一定療效，但服用量較大。例如溫經丸以黨參為君藥，輔以黃芪、白朮、茯苓、肉桂等十味中藥組成。其生產工藝為11種成分粉碎成細粉，加煉蜜製成9g/丸的丸劑。本發明的目的在於提供一種治療痛經的藥物組合物，針對臨床上痛經(寒凝血瘀型)的特點，以溫經散寒，除溼理氣，活血止痛為治則，在溫經方基礎上選用適宜中藥共同組成複方；本發明的另--目的在於提供一種治療痛經的藥物組合物的製備方法，在生產工藝過程中採用不同的提取方法，最大可能地提取出各藥味的有效成分。本發明藥物由下述重量份數比的原料藥材組成吳茱萸1025份、桂枝1025份、當歸820份、川穹820份、延胡索820份、乾薑410份、法半夏410份、白芍515份；甘草12.5份。本發明藥物最佳原料重量配比為吳茱萸18份；桂枝18份；當歸14.4份；川芎14.4份；延胡索14.4份；乾薑7.2份、法半夏7.2份、白芍9份、甘草1.8份。本發明藥物的製備方法是a、備料按照上述用量稱取原料中藥材，將各中藥材洗淨晾乾，備用b、乙醇提取將桂枝、吳茱萸、當歸、川芎、延胡索加入4-8倍量30-80%的乙醇回流提取三次，然後濾過，將濾液回收乙醇並濃縮至50攝氏度時相對密度1.10-1.30的浸膏；c、水提取將乾薑、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量為5-10倍，濾過，將濾液濃縮至50攝氏度吋相對密度1.10-1.30的浸膏；d、混合乾燥將步驟b和歩驟c中所得兩種浸膏混勻，於50-80攝氏度減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒。本發明所述的治療痛經疾病的藥物組合物成品製劑的劑型為藥劑學上
發明內容常規技術方法製備的可接受的任何劑型，如顆粒劑、丸劑、膠囊劑、軟膠囊、片劑、合劑、口服液等。本發明的藥物為口服藥，用量為一次10g，一日3次。本發明的技術方案是基於袓國醫學對痛經發病機理的認識及治療原則，參考現代藥理研究成就，根據溫經散寒、除溼理氣、活血止痛的組方原則而成。方中桂枝、吳茱萸溫經散寒，通陽化氣，兼通血脈以止痛，桂枝長於溫通血脈，吳茱萸長於行氣止痛，二藥相伍，對寒凝血滯之痛經療效甚佳，而為君藥。當歸、川芎養血和血，祛寒而不傷正，補血而不壅滯，號稱佛手散，為和血調經常用之品；延胡索行氣活血，散瘀止痛；乾薑溫經散寒，通達下焦；法半夏降逆和胃止嘔，乃"嘔家聖藥"，伍乾薑辛開苦降，溫中和胃，降逆衝之氣，對劇烈痛經而伴嘔吐者頗效。以上五者共為臣藥。白芍、甘草配伍為芍藥廿草湯，乃緩急止痛之名方，對痙攣腹痛確有佳效。在全方中配伍諸藥，共建溫經散寒，理氣除溼，活血止痛之功，而為佐使藥。全方合力，共奏溫經散寒，除溼理氣，活血止痛之功。本發明在製備工藝上，根據各種藥味的不同作用，採用不同的提取方法，製備工藝最大可能提取出各藥味的經藥效學研究表明，本發明高、中、低劑量組對催產素誘發的痛經小鼠具有顯著的鎮痛作用；顯著降低PGEJ前列腺素E2)含量，明顯減少痛經模型大鼠的扭體次數；對醋酸引起的d、鼠臟腑疼痛有顯著的抑制作用；對二甲苯引起的小鼠耳腫脹具有明顯抑制作用。經毒理學研究表明Wistar大鼠灌胃，連續給藥3個月高、中、低劑量組與對照組比較體重、飲食量、攝水量無明顯差異，血常規檢查、血液生化學檢查與對照組比較無明顯差異，未見明顯的不良反應。停藥二周後，各組動物體重增長良好，高、中、低劑量組與對照組比較體重、飲食量、攝水量無明顯差異，血常規檢査、血液生化學檢查與對照組比較均無明顯差異。說明該製劑長期使用是比較安全可靠的。經動物實驗證明，本發明療效確切；長期毒性實驗證明，木發明在治療過程中，服用(3個月)基本無毒副作用，對於經前數日或經期冒雨涉水著涼，或貪食生冷，寒溼之邪客於衝任胞宮，經血凝滯，小腹冷痛，經色黯紅有塊引起的痛經均有明顯的抑制或治療作用，同時還具有明顯的鎮痛、抗炎作用。本發明一種用於治療痛經疾病的藥物組合物性能安全、質量可控。具體實施例方式實施例11、將吳茱萸、桂枝、當歸、川芎、延胡索、乾薑、法半夏、白芍、甘草洗淨晾乾，取吳茱萸100份、桂枝100份、當歸80份、川芎80份、延胡索80份、乾薑40份、法半夏40份、白芍50份、甘草10份。2、乙醇提取將桂枝、吳茱萸、當歸、川芎、延胡索加入4-8倍量30-80%的乙醇回流提取三次，然後濾過，將濾液回收乙醇並濃縮至50攝氏度時相對密度1.10-1.30的浸膏；3、水提取將乾薑、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量為5-10倍，濾過，將濾液濃縮至50攝氏度時相對密度1.10-1.30的浸膏；4、混合乾燥將步驟b和歩驟c屮所得兩種浸膏混勻，於50-80攝氏度減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒，混勻。可以根據需要，製成片劑、膠囊或衝劑，製備片劑和膠囊時，加入的輔料一般為澱粉、糊精或硬酯酸鎂。製備衝劑時，加入的輔料一般為糖和糊精或其他甜味劑。實施例2將吳茱萸、桂枝、當歸、川芎、延胡索、乾薑、法半夏、白芍、甘草洗淨晾乾，取吳茱萸250份、桂枝250份、當歸200份、川芎200份、延胡索200份、乾薑100份、法半夏100份、白芍150份、甘草25份。其它歩驟同實施例1。將吳茱萸；桂枝、當歸、川芎、延胡索、千姜、法半夏、白芍、甘草洗淨晾乾，取吳茱萸180份、桂枝180份、當歸144份、川芎144份、延胡6索144份、乾薑72份、法半夏72份、白芍90份、甘草18份。其它步驟同實施例1。藥效實驗本發明製成的藥品，經過動物實驗，對催產素誘發的痛經小鼠具有顯著的鎮痛作用；對醋酸引起的小鼠臟腑疼痛有顯著的抑制作用；對二甲苯引起的小鼠急性炎症亦有顯著的抑制作用。在動物實驗中，本發明製成的藥品為顆粒劑，命名為薑桂舒經顆粒，對比受試的藥物為痛經寶顆粒，具體實驗如下受試藥物薑桂舒經顆粒，為制粒前黃褐色粉末，每克含生藥3.99克，由吉林偉業科技有限公司提供，批號071004，痛經寶顆粒，河南宛西製藥股份有限公司生產，批號070917。上述藥物均灌胃給藥，對照組給予同體積(20ml/kg)水。試劑苯甲酸雌二醇注射液，上海通用藥業股份有限公司，批號050105;注射用前列地爾(前列腺素EJ注射液，哈高科白天鵝藥業集團有限公司，批號054001;縮宮素注射液，上海禾豐製藥有限公司，批號070703;二甲苯，武漢有機合成化工廠，批號891009;角叉菜膠，瀋陽藥科大學中藥系提供；冰醋酸北京北化精細化學品有限責任公司生產，批號20021030;PGE2放射免疫試劑盒，由蘇州醫學院血栓室提供。動物昆明種小鼠，體重2022g;購自長春生物製品研究所，合格證號SCXK-2002-0001;Wistar大鼠，體重150240g，吉林大學基礎醫學院動物實驗中心提供，合格證號SCXK-(吉)2003-0001。方法與結果一、對小鼠痛經模型的影響取健康成年未孕雌性小鼠50隻，隨機均分五組，分別為對照組、陽性對照痛經寶顆粒組(2.6g/kg)和薑桂舒經顆粒組(1.6、0.8、0.4g/kg)。各組動物連續皮下注射(sc)苯甲酸雌二醇注射液，每曰一次，連續8天，第一天和第八天為4mg/kg，第二天至第七天為2mg/kg，自注射苯甲酸雌二醇的第七天開始，各組灌胃給予受試藥物，連續給藥3天，對照組給予等體積蒸餾水，末次給藥後1小時，各組動物腹腔注射(ip)前列腺素EJ2.g/10g，觀察記錄ip前列腺素E,後30分鐘內小鼠發生的扭體反應次數。結果見表1。表1.薑桂舒經顆粒對痛經小鼠疼痛反應的影響動物數劑量扭體次數組別-^-只g/kg次對照組10——19.7±6.09痛經寶顆粒102.614.1±5.02*薑桂舒經顆粒101.611.7±5.27"100.813.8±5.55*100.414.1±5.82*司豐莫型糹a比車交水p〈0.05，**p<o.oi.x±s.結果表明，痛經寶顆粒1.5g/kg組和薑桂舒經顆粒1.6、0.8、0.4g/kg組可減少痛經小鼠的扭體反應次數，與對照組比較具有顯著性差異。二、對大鼠痛經模型的影響取大鼠60隻，隨機分成六組，分別為空白對照組、模型組、陽性對照藥痛經寶顆粒組(1.8g/kg)和薑桂舒經顆粒組(1.1、0.55、0.275g/kg)。除空白對照組外，其餘各組大鼠連續皮下注射苯甲酸雌二醇注射液10天(第1和10天每天皮下注射0.5mg/天，其餘8天每天皮下注射0.2mg/天)，自注射苯甲酸雌二醇的第六天開始，各組灌胃給予受試藥物，連續給藥4天，對照組給予等體積蒸餾水，末次給藥後1小時，各組動物腹腔注射(ip)催產素2ug/只，觀察記錄ip催產素後30分鐘內大鼠發生的扭體反應次數，然後大鼠腹主動脈取血，EDTA-2Na抗凝取血漿，按照PGE2放射免疫試劑盒檢測說明書要求測定PGE2含量，結果見表2。表2.薑桂舒經顆粒對痛經大鼠疼痛反應的影響動物數劑量扭體次數PGE2組別-只g/kg次pg/ml對照組10——0.0±0.0**286.2±79.25**模型組10——12.0±6.50421.5±86.45痛經寶顆粒101.86.1±3.41*345.2±67.47*薑桂舒經顆粒101.15.0±3.94*307.8±78.12**100.556.2±4.34*332.9±78.28*100.2759.4±2.59356.9±92.45同對照組比較:**P〈0.01*P<0.05.x±S.結果表明，薑桂舒經顆粒1.1、0.55g/kg及痛經寶顆粒1.8g/kg顯著降低PGE,含量，明顯減少痛經模型大鼠的扭體次數，薑桂舒經顆粒1.lg/kg組作用最強。三、對二甲苯引起小鼠耳腫脹的影響取20g土2g小鼠50隻，隨機分成5組，分別為對照組(蒸餾水)、陽性對照藥痛經寶顆粒組(2.6g/kg)和薑桂舒經顆粒組(1.6、0.85、0.4g/kg)。按所示劑量灌胃給藥，每天1次，連續4天，對照組給予等體積蒸餾水。末次給藥後1小吋於鼠右耳塗抹二甲苯O.lml/只，塗後4h處死小鼠，沿耳廓基線用直經為9mm的鋒利打孔器在相同部位打下雙耳片，分別稱重，計算其差值作為腫脹度。結果見表3。表3.薑桂舒經顆粒對二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹程度的影響組別動物數劑量耳廓腫脹程度n/、g/kgmg對照組10—20.4±5.27痛經寶顆粒102.615.5±4.20*薑桂舒經顆粒101.614.0±4.45*9100.815.5±4.50*100.416.4±4.09同對照組比較*〈0.05結果表明痛經寶顆粒2.6g/kg組和薑桂舒經顆粒1.6、0.8g/kg組對二甲苯引起的小鼠耳腫脹具有明顯抑制作用，與對照組比較具有顯著性差異。四、對醋酸引起小鼠扭體反應的影響取小鼠50隻，隨機均分五組，分別為對照組(蒸餾水)、陽性對照藥痛經寶顆粒組(2.6g/kg)和薑桂舒經顆粒組(1.6、0.8、0.4g/kg)。給藥組小鼠每天灌胃給藥一次連續給藥4天，末次給藥前飢餓15h，末次給藥後lh各組小鼠腹腔注射0.8%冰醋酸0.2ml/只，記錄注射後5分鐘15分鐘內小鼠扭體次數，結果見表4。表4.:tableseeoriginaldocumentpage10權利要求1、一種治療痛經的藥物，其特徵在於由如下重量配比的組分組成，吳茱萸10～25份、桂枝10～25份、當歸8～20份、川芎8～20份、延胡索8～20份、乾薑4～10份、法半夏4～10份、白芍5～15份、甘草1～2.5份。2、根據權利要求1所述的治療痛經的藥物，其特徵在於由如下重量配比的組分組成，吳茱萸18份、桂枝18份、當歸14.4份、川芎14.4份、延胡索14.4份、乾薑7.2份、法半夏7.2份、白芍9份和甘草1.8份。3、一種權利要求1所述的治療痛經的藥物組合物的製備方法，其特徵包括以下步驟a、備料按重量取吳茱萸1025份、桂枝1025份、當歸820份、川芎820份、延胡索820份、乾薑410份、法半夏40份、白芍515份、甘草12.5份，並將各種組分的藥材洗淨晾乾備用；b、乙醇提取將桂枝、吳茱萸、當歸、川芎、延胡索加入4-8倍重量30-80%的乙醇回流提取三次，然後濾過，將濾液回收乙醇並濃縮至50攝氏c、水提取將乾薑、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量為5-10倍，濾過，將濾液濃縮至50攝氏度時相對密度1.10-1.30的浸膏；d、混合乾燥將步驟b和步驟c中所得兩種浸膏混勻，於50-80攝氏度減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒，得本發明藥物。全文摘要本發明提供了一種治療痛經的藥物及其製備方法，其原料重量配比組成為，吳茱萸10～25份、桂枝10～25份、當歸8～20份、川芎8～20份、延胡索8～20份、乾薑4～10份、法半夏4～10份、白芍5～15份和甘草1～2.5份。製備方法是乙醇提取將桂枝、吳茱萸、當歸、川芎、延胡索並濃縮成浸膏；水提乾薑、法半夏、白芍、甘草，並濃縮成浸膏；合併兩種方法所得浸膏，減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒。本發明對經期冒雨涉水著涼，或貪食生冷，寒溼之邪客於衝任胞宮，經血凝滯引起的痛經有明顯的抑制或治療作用，同時還具有明顯的鎮痛、抗炎作用。文檔編號A61K36/9068GK101664541SQ200810051139公開日2010年3月10日申請日期2008年9月4日優先權日2008年9月4日發明者波姜,嶽雪玲,康亞娟,凌李,冰白,臧育增,郭文英,娜隋,陸高申請人:李豔華