來那替尼馬來酸鹽的片劑製劑的製作方法

2023-12-10 06:02:07

來那替尼馬來酸鹽的片劑製劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供包含來那替尼馬來酸鹽的包衣片劑製劑，和這樣的包衣片劑的改善的製備方法。
【專利說明】來那替尼馬來酸鹽的片劑製劑
[0001]本申請是於2010年11月2日提交的中國發明專利申請第201080060546.6號的分案申請。本申請要求2009年11月9日提交的美國申請N0.61/259，403的優先權，將其全部內容引入本文作為參考。
發明領域
[0002]本發明涉及以包衣片劑形式提供的來那替尼(neratinib)的口服藥物製劑和這些包衣片劑的改善的製備方法，所述包衣片劑是通過流化床制粒或溼法制粒製備的。
[0003]發明背景[0004]蛋白激酶在引發細胞複製的生物化學信號傳遞中很重要。蛋白激酶是催化磷酸基從ATP轉移到蛋白上的胺基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調節對於控制多種細胞事件(包括增殖和遷移)是關鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病症，包括癌症[Traxler, P.M., Exp.0pin.Ther.Patents, 8, 1599 (1998) ; Bridges, A.J., Emerging Drugs,3,279 (1998)]> 再狹窄[Mattsson,E.，Trends Cardiovas.Med.5，200(1995) ; Shaw, Trends Pharmacol.Sc1.16，401 (1995)]、動脈粥樣硬化[Raines, E.W.，Bioessays, 18，271 (1996)]、血管生成[Shawver, L.K., Drug Discovery Today,2, 50 (1997) ;Folkman, J., Nature Medicine, I, 27(1995)]和骨質疏鬆症[Boyce, J.Clin.1nvest.，90，1622(1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用於治療哺乳動物中的癌症，包括但不限於例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結腸息肉和中風。一種特定的激酶抑制劑為(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯醯胺，也稱為來那替尼。Nerartinib是一種弱鹼，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。
[0005]來那替尼馬來酸鹽顆粒顯示出非常高的表面自由能(內聚功=45.62mN/m)。該性質導致初始顆粒非常粘，易於聚集，如由B.Janczuk和T.Bialopiotrowicz在"Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and ContactAngles, "J.Colloid Interf.Sc1.127(1989), p.189-204 中；ff.R.Good 在"A Comparisonof Contact Angle Interpretations, 〃J.Colloid Interf.Sc1.44(1973), p.63;M.D.Lechner(Ed.), Landolt Bornstein,New Series,Vol.1V/16, ^Surface Tensionof Pure Liquids and Binary Liquid Mixture, "Springer Verlag,1998 中； 和J.J.Jasper 在 〃The Surface Tension of Pure Liquid Compounds, 〃J.Phys.Chem.Ref.Data, Vol.1, N0.4, 1972，p.859中描述的。由於粘結性的結果，來那替尼馬來酸鹽粉末本身不易於提供藥物處理，比如混合、流動或流態化，特別是當其在組合物中佔高比例時。由於這些限制，採用直接壓片或滾筒壓片法不可能成功地開發出較高濃度的包括膠囊或片劑的來那替尼馬來酸鹽製劑。使用常規溼法制粒的製劑會導致化學降解和穩定性問題。
[0006]發明簡沭
[0007]期望提供一種來那替尼馬來酸鹽製劑，其中通過將低表面能(例如約38mN/m)的物質比如聚合物如聚維酮經噴霧或以其它方式施用到來那替尼馬來酸鹽顆粒的表面上來修飾活性成分的表面性質。
[0008]本發明提供適於口服施用的包含活性成分來那替尼馬來酸鹽的可藥用固體組合物。在某些實施方案中，這樣的固體組合物以通過流化床制粒法製備的包衣片劑形式提供。在某些實施方案中，本發明提供包含來那替尼馬來酸鹽的單位劑型。
[0009]本發明提供一種可藥用組合物，其包含:顆粒狀物，包含顆粒內組分:(a) 10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的一種或多種填充劑；(c)0-8或0.5-8重量％的一種或多種崩解劑；和(d)0.2-8重量％ (在某些實施方案中，0.2-6重量％)的一種或多種助流劑；和(e) 5-15重量％的一種或多種表面調節劑。將所述顆粒狀物與顆粒外組分(f) 1-25或4-25重量％的一種或多種填充劑；(g) 1-8或0_8重量％的一種或多種崩解劑和(h) 0.1-3或0.5-3重量％的一種或多種潤滑劑合併，然後壓製成片劑或幹填充到膠囊中。
[0010]本發明提供一種可藥用組合物，其包含:顆粒狀物，包含顆粒內組分:(a) 10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的甘露醇和微晶纖維素；(c) 0.5-8重量％的交聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)0.2-8重量％ (在某些實施方案中，0.2-6重量％)的膠態二氧化矽，和(e) 5-15重量％的聚維酮。將所述顆粒狀物與顆粒外組分(f) 1-25或
4-25重量％的微晶纖維素；(g)0-8或1-80-8重量％的交聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉和(h) 0.1-3或0.5-3%重量％的硬脂酸鎂合併，然後將其壓製成片劑或幹填充到膠囊中。
[0011]本發明還提供用於口服施用的包含上述和本文中組分的穩定的、可藥用來那替尼馬來酸鹽製劑的製備方法，該製備方法能夠改善加工性能，同時保持可接受的藥代動力學性質。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1概述了在施用具有不同溶出速率的來那替尼的立即釋放片劑製劑之後，來那替尼馬來酸鹽的平均藥代動力學參數vs.時間。TR指快速溶解片劑，而SR的溶解相對慢。給出的數據顯示了在對象施用單次口服劑量(240-mg片劑)之後的血漿濃度水平。
[0013]本發明的某些實施方案的詳細說明
[0014]1.定義:
[0015]如本文使用的化合物或可藥用組合物的「有效量」可以獲得期望的治療和/或預防效果。在某些實施方案中，「有效量」為化合物、包含化合物的組合物的至少最少量，其足夠治療與蛋白酪氨酸激酶的調節相關的障礙或病症的一個或多個症狀。在某些實施方案中，化合物、包含化合物的組合物的"有效量"足夠治療與酪氨酸激酶受體異常相關的症狀、疾病(例如癌症，包括惡性或良性腫瘤生長)。
[0016]如本文使用的術語「對象」指哺乳動物，包括人類和動物對象，比如家畜(例如馬、狗、貓等)。
[0017]如本文使用的術語「患有」或「正患著」指患者已經診斷患有或疑似患有一種或多種病症。
[0018]如本文使用的術語「治療」指部分或完全地緩解、抑制、延遲(發病)、預防、改善和/或減緩障礙或病症或障礙或病症的一個或多個症狀。
[0019]「治療活性劑」或「活性劑」指用於包括預防和治療性治療的治療劑(例如，人類治療劑、獸醫治療劑)的物質，包括生物活性物質。治療活性劑包括有機分子，即藥物化合物、肽類、蛋白質類、糖類、單糖類、低聚糖類、多糖類、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、連接蛋白質的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素和維生素。治療活性劑包括用作治療、預防、延遲、減輕或改善疾病、病症或障礙的藥品的任何物質。其中，用於本發明的製劑中的治療活性劑是阿片類受體拮抗劑化合物、阿片類鎮痛藥化合物、等。用作治療活性劑的化合物的進一步詳細說明提供如下。治療活性劑包括增加第二種化合物的效果或功效的化合物，例如通過提高第二種化合物的效價或減少不利作用。
[0020]如本文使用的「單位劑型」指適於待治療對象的本發明製劑的物理分散單位。然而，應當理解，本發明的組合物的總每日用量應當由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內確定。用於任何特定對象或生物體的具體有效劑量水平將取決於各種因素，包括待治療的病症和病症的嚴重性；施用的具體活性劑的活性；施用的具體組合物；對象的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間，施用的具體活性劑的排洩速率；治療的持續時間；與施用的具體化合物組合或同時使用的藥物和/或另外的治療劑，以及醫學領域中熟知的其它因素。
[0021]在幹法制粒(壓製藥片或滾筒壓制)中，將顆粒內物質混合以製備小塊狀物(slugs)或滾筒壓制物。將該物質研磨，並與顆粒外物質混合，接著填充膠囊或壓製片劑。溼法制粒必須混合顆粒內物質。在有或者沒有粘合劑下，將溼顆粒與水混合，(使用高剪切、低剪切制粒機)，並乾燥(使用至多10(TC的溫度)。將物質研磨，並與顆粒外物質混合，接著填充膠囊或壓製片劑。參見，25Handbook of Pharmaceutical GranulationTechnology, 1997，Dilip Parikh1Marcel Dekker, Inc.1SBN0-8247-9882-1,第 338-368頁。
[0022]2.可藥用組合物和製劑:
[0023]在某些實施方案中，本發明提供用於靜脈內施用的包含來那替尼馬來酸鹽的可藥用組合物。來那替尼及其它4-氨基-3-氰基喹啉化合物公開在美國專利N0.6，002，008、6，288，082,6, 297，258,6, 384，051和7，399，865中。來那替尼具有下述化學結構:
[0024]
【權利要求】
1.可藥用組合物，其包含顆粒內組分:(a)10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的甘露醇、微晶纖維素或兩者的組合；(c)0.5-8重量％的交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或兩者的組合；(d) 0.2-8重量％的膠態二氧化矽，和(e) 5-15重量％的聚維酮；和顆粒外組分(f)l_25重量％的微晶纖維素；(g) 1-8重量％的交聚維酮，和(h)0.5-3重量％的硬脂酸鎂；其中，所述可藥用組合物包含約40mg、80mg或240mg作為來那替尼游離鹼測量的來那替尼；並且其中所述可藥用組合物是通過將所述聚維酮噴霧到所述顆粒內組分上來製備的。
2.根據權利要求1的可藥用組合物，其包含顆粒內組分:(a)35重量％的作為來那替尼游離鹼的來那替尼馬來酸鹽；(b)約10.6重量％微晶纖維素；(c)約3重量％的交聚維酮；(d)約2重量％的膠態二氧化矽，和(e)約5重量％的聚維酮；和顆粒外組分⑴約1.5重量％的微晶纖維素；(g)約2重量％的交聚維酮，和(h)約2重量％的硬脂酸鎂。
3.根據權利要求1或2的可藥用組合物，其包含約40mg作為來那替尼游離鹼測量的來那替尼。
4.根據權利要求1或2的可藥用組合物，其包含約240mg作為來那替尼游離鹼測量的來那替尼。
5.根據權利要求1或2的可藥用組合物，進一步包含膜包衣。
6.根據權利要求5的可藥用組合物，其中所述膜包衣的量為約3重量％。
7.根據權利要求6的可藥用組合物，其中所述膜包衣為聚乙烯醇。
8.根據權利要求7的可藥用組合物，其中所述膜包衣為聚乙烯醇、紅、黃、或粉。
【文檔編號】A61K9/20GK103893140SQ201410082103
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2010年11月2日 優先權日:2009年11月9日
【發明者】穆罕默德·阿什拉芙, 克裡希內恩杜·高希, 齊曼拉爾·古爾查倫, 門努丁·馬哈茂德, 阿爾文德·辛格·納吉 申請人:惠氏有限責任公司