α－(嗎啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇在製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲...的製作方法
2023-11-09 08:54:47 2
專利名稱：α－(嗎啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇在製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲藥物的新用途。
背景技術：
寄生蟲病是常見病之一，尤其在發展中國家更為嚴重。其中，阿米巴原蟲病、滴蟲病、賈第鞭毛蟲在世界範圍內分布和發病率已相當嚴重。這類疾病臨床上傳統的治療藥物為5-硝基咪唑類藥物，如甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑等，其中以甲硝唑最為普及。例如甲硝唑有強大的殺滅滴蟲作用為治療陰道滴蟲病的首選藥物。可用於治療阿米巴痢和阿米巴肝膿腫，療效與依米丁相仿。本品有抗厭氧菌作用，可用於治療厭氧桿菌引起的產後盆腔炎、敗血症、牙周炎等。還可用於治療賈第氏鞭毛蟲病、酒糟鼻。用於闌尾、結腸手術、婦產科手術，可降低或避免手術感染。
中國專利申請200310100057.0披露一種α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其製備方法，和含有該衍生物的藥物組合物以及其用於製備抗厭氧菌藥物的用途。
所述的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶劑化合物或藥學上可接受的鹽。
其中R選自 CH2F、CHF2、CF3、
或者 發明內容本發明的發明人驚奇地發現這類化合物中的5-硝基咪唑類化合物中具一特定的化合物α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其具有顯著的抗阿米巴原蟲和抗滴蟲活性，並且與現有相關藥物相比具有極高的安全性。
由此，可見本發明的目的在於提供一種α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲藥物中的用途。
本發明所述的α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽可以採用本領域技術人員公知的方法與藥學上可接受的載體製成藥物組合物。所述的藥物包括含有治療有效劑量的α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
換言之，本發明的含有本發明化合物的藥物組合物可根據本領域已知的方法製備。用於此目的時，如果需要，可將有效成分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，製成可作為人藥使用的適當施用形式或劑量形式。
本發明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹膜或直腸等。
本發明的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍乾粉針劑等。
本發明的藥物組合物可以製成普通製劑、也可以是緩釋製劑、控釋製劑、靶向製劑及各種微粒給藥系統。
為了將單位給藥劑型製成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如澱粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、矽酸鋁等；溼潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、澱粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如乾燥澱粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻澱粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化矽、玉米澱粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步製成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元製成丸劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或麵糊等；崩解劑，如瓊脂粉、乾燥澱粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
為了將給藥單元製成栓劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。
為了將給藥單元製成膠囊，將有效成分與上述的各種載體混合，並將由此得到的混合物置於硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分製成微囊劑，混懸於水性介質中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或製成注射劑應用。
例如，將本發明的組合物製成注射用製劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍乾粉針劑，這種製劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了製備等滲注射液，可以向注射用製劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規的助溶劑、緩衝劑、pH調節劑等。這些輔料是本領域常用的。此外，如需要，也可以向藥物製劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發明的化合物或者藥用組合物的給藥劑量取決於許多因素，例如所要治療疾病的嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重、性格及個體反應，給藥途徑、給藥次數等，因此本發明的治療劑量可以有大範圍的變化。一般來講，本發明藥學成分的使用劑量是本領域技術人員公知的。可以根據本發明藥用化合物或者組合物中最後的製劑中所含有的實際有效藥物數量，加以適當的調整，以達到其治療有效量的要求，完成本發明治療抗滴蟲、抗阿米巴原蟲感染的目的。通常對體重約75公斤患者，所給藥的日劑量為0.5mg/kg體重至40mg/kg體重，優選4mg/kg體重至20mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成多個或者幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥，這受限於給藥醫生的臨床經驗的給藥方案。
具體實施例下面通過具體實施、試驗例來進一步說明本發明，並非理解為是對本發明的限制。
實施例一α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的製備採用現有技術的方法，將1-(2，3-環氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，嗎啡啉(10g)，乙腈100ml回流2小時，減壓回收乙腈，加入水100ml，加熱至全溶，趁熱過濾，放冷，過濾，水洗，烘乾得到類白色固體(11g)。
其質子核磁共振數據為1HNMR(CD3Cl)δ2.39～2.73(6H，m)δ2.61(3H，s)δ3.71～3.81(4H，m)δ4.10～4.17(2H，m)δ4.63～4.66(1H，m)δ8.00(1H，s)
試驗例1採用本領域普通技術人員公知的方法對本發明實施例的化合物進行抗陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲的試驗表明本發明提供的實施例化合物具有很好的體外抗陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲活性，作用強於甲硝唑。結果如表1所示。
表1、體外抗陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲活性
試驗例2採用本領域普通技術人員公知的方法，對本發明的實施例化合物進行抗陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲的試驗表明本發明的實施例化合物對大鼠有很好的體內抗陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲活性，作用強於甲硝唑和奧硝唑。結果如表2所示。
表2、對陰道毛滴蟲、溶組織內阿米巴原蟲感染大鼠的體內保護試驗結果
試驗例3初步毒性試驗給各組(每組10隻，雌雄各半)小鼠口服或腹腔注射本發明實施例化合物及甲硝唑和奧硝唑，劑量為2000mg/kg，觀察二星期。表3所示本發明實施例化合物的毒性小於奧硝唑及甲硝唑。
表3、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率。
權利要求
1.α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物包括含有治療有效劑量的α-(嗎啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述的藥物是液體劑型、固體劑型。
4.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述的藥物的劑量是對體重約75公斤患者，所給藥的日劑量為0.5mg/kg體重至40mg/kg體重。
5.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述的藥物的劑量是4mg/kg體重至20mg/kg體重。
6.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述的藥物的劑量為單一劑量形式或分成多個劑量形式。
全文摘要
本發明涉及α－(嗎啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇及其水合物或溶劑化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備抗滴蟲、抗阿米巴原蟲藥物的用途。
文檔編號A61P33/00GK1981764SQ20051013425
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月13日 優先權日2005年12月13日
發明者呂愛鋒 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司