苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利的穩定的組合的製作方法

2023-12-07 05:20:51 5

專利名稱：：苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利的穩定的組合的製作方法苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利的穩定的組合發明領域本發明涉及氨氯地平和貝那普利的組合治療領域。技術背景在與心血管疾病對抗中，我們目前的武器庫包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和鉀離子通道阻斷劑(CCB)。ACEI和CCB的組合治療在治療包括下述的多種病症中可以獲得有效的協同效果高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、動脈粥樣^更化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周圍性血管疾病、左心室月巴大、認知功能障礙、中風和頭痛。美國專利US6,162,802("所述'802專利")描述了ACEI貝那普利和CCB氨氯地平的組合。貝那普利可以作為鹽酸貝那普利給藥，其化學上確定為3-[[l-(乙氧羰基)-3-苯基-(lS)-丙基]氨基]-2,3,4,5-四氫-2-氧代-l/M-(3S)-苯並二氮雜革(benzazepine)-l-乙酸單鹽酸鹽(C24H28N205.HCl)。氨氯地平可以作為苯磺酸氨氯地平給藥，其化學上確定為(R.S.)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽(C2oH25ClN205.AC6H603S)。鹽酸貝那普利和苯-黃酸氨氯地平的組合在美國作為用於口服給藥的膠嚢由Novartis以商品名LOTREL⑧銷售。膠嚢被配製成含有相當於2.5mg、5mg或10mg的氨氯地平游離鹼的量的苯磺酸氨氯地平和10mg或20mg的鹽酸貝那普利的四種不同強度，提供了下述可獲得的組合2.5/10mg、5/10mg、5/20mg和10/20mg。LOTREL⑧被標明用於治療高血壓。所述'802專利教導"貝那普利和氨氯地平是物理不相容的物質。因此，如果將其加入單一劑型中，它們必須保持物理分離"第3欄，第48-50行。本發明人出人意外地發現了製備包含氨氯地平和貝那普利的藥物組合物的方法，其中不需要物理分離這兩種藥物組分。本文提供了這樣的藥物組合物和製備其的方法。發明概述在一個實施方案中，本發明提供了一種穩定的藥物組合物，其包括貝那普利、其溶劑化物、酯或可藥用鹽，和氨氯地平或其溶劑化物、酯或可藥用鹽。該藥物組合物是穩定的，即，在約75%相對溼度下，在約40。C，儲存約3個月後，其包含相對於貝那普利不超過2.5%重量的(s，s)-二元酸和/或相對於氨氯地平不超過0.3。/。重量的雜質D。優選地，所述貝那普利是鹽酸貝那普利，所述氨氯地平是苯磺酸氨氯地平。在一個優選的實施方案中，所述貝那普利和氨氯地平彼此物理接觸。在另一個實施方案中，所述鹽酸貝那普利為通過溼法制粒製備的，所述苯磺酸氨氯地平為通過幹法加工製備的。在另一個實施方案中，本發明提供一種方法，其包括如下步驟通過溼法制粒製備貝那普利組合物；通過幹法加工製備氨氯地平組合物；和使貝那普利組合物和氨氯地平組合物接觸，得到組合的藥物組合物。溼法制粒優選地包括混合鹽酸貝那普利與一種或多種優選地選自下述的藥用賦形劑的步驟預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮和微晶纖維素；加入制粒溶液，得到溼顆粒，其中所述制粒溶液包括水和任選地聚山梨醇酯80、聚維酮、或兩者；乾燥該溼顆粒，得到幹顆粒；並研磨該幹顆粒。幹法加工優選地包括過篩苯磺酸氨氯地平與一種或多種優選地選自下述的藥用賦形劑的混合物的步驟磷酸氫4丐、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和膠態二氧化矽；和共混該混合物。在一個實施方案中，幹法加工進一步包括過篩一種或多種另外的藥用賦形劑，優選交聚維酮和/或硬脂酸鎂，和將所述另外的藥用賦形劑和所述混合物共混。在另一個實施方案中，所述方法包括包封該組合的藥物組合物的步驟。在一個實施方案中，本發明提供一種貝那普利組合物，其包括相對於總貝那普利組合物約5%重量至約20%重量的鹽酸貝那普利、約15%重量至約20%重量的預膠化澱粉、約25%重量至約35%重量的乳糖一水合物、約10%重量至約15%重量的澱粉、約5%重量的交聚維酮、約15%重量至約25%重量的微晶纖維素、約0.1%重量至約2%重量的聚山梨醇酯80和約5%重量的聚維酮。在另一個實施方案中，本發明提供一種氨氯地平組合物，其包括相對於總氨氯地平組合物約2%重量至約10%重量的苯磺酸氨氯地平、約25%重量至約30%重量的磷酸氫鈣、約1°/。重量至約2%重量的澱粉羥乙酸鈉、約50%重量至約60%重量的微晶纖維素、約1%重量的膠態二氧化矽、約5%重量的交聚維酮和約0.2%重量至約2%重量的硬脂酸鎂。圖1說明了用於製備包括貝那普利和氨氯地平的混合物的膠嚢的方法流程圖。發明詳述在一個實施方案中，本發明提供了一種穩定的藥物組合物，其包括貝那普利、其溶劑化物、酯或可藥用鹽，和氨氯地平、其溶劑化物、酯或可藥用鹽。如本文使用的一般術語氨氯地平指游離鹼形式。在本發明的穩定的藥物組合物中，所述貝那普利優選鹽酸貝那普利，所述氨氯地平優選苯磺酸氨氯地平。該藥物組合物為穩定的，即，該藥物組合物包含低水平的降解產物。部分地，所述組合物減慢和/或避免了活性成分的降解，從而減少了儲存後存在於活性成分中的雜質量。貝那普利的主要降解產物為(s,s)-二元酸(貝那普利拉)，其為貝那普利的活性代謝物。氨氯地平的主要降解產物為雜質D(-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)曱基]-4-(2-氯苯基)_6-曱基吡咬-3,5-二羧酸酯)。貝那普利和氨氯地平的降解產物說明概述在表1中。tableseeoriginaldocumentpage9在一個實施方案中，在所述藥物組合物在約75%相對溼度下，在約40。C,儲存約3個月後，該藥物組合物包含相對於貝那普利不超過2.50/。重量的(s,s)-二元酸和/或相對於氨氯地平不超過0.3%重量的雜質D。在一個優選的實施方案中，所述貝那普利和氨氯地平彼此物理接液體口服或可注射的劑型的液體介質內的物理接觸和這兩個活性成分的共混的混合物內的物理接觸。在一個優選的實施方案中，包括所述兩種活性成分的共混的混合物作為膠嚢填充物使用。所述藥物組合物優選地包含約10mg至約20mg的鹽酸貝那普利，更優選約10mg或約20mg。優選地，苯^黃酸氨氯地平的量相當於約2.5mg至約10mg的氨氯地平游離鹼。更優選地，苯石黃酸氨氯地平的量相當於約2.5mg、約5mg或約10mg的氨氯地平游離鹼。優選地，貝那普利與氨氯地平的比例相當於約2:1至約4:1的重量比，更優選約2:1或約4:1。在一個實施方案中，所述鹽酸貝那普利是通過溼法制粒製備的，所述苯磺酸氨氯地平是通過幹法加工製備的。溼法制粒和幹法加工在下文更進一步詳細描述。在一個實施方案中，本發明提供一種製備包括貝那普利和氨氯地平的藥物組合物的方法。所述包括貝那普利和氨氯地平的藥物組合物被稱為組合的藥物組合物。所述方法包括如下步驟通過溼法制粒製備貝那普利組合物；通過幹法加工製備氨氯地平組合物；和使貝那普利組合物和氨氯地平組合物接觸，得到組合的藥物組合物。圖1描述了該方法的優選的實施方案。溼法制粒優選地包括混合鹽酸貝那普利與一種或多種藥用賦形劑的步驟；加入制粒溶液以得到溼顆粒，其中所述制粒溶液優選地包括水和任選地一種或多種另外的賦形劑；乾燥該溼顆粒，得到幹顆粒；和研磨該幹顆粒。藥用賦形劑在下文進一步詳細描述。對於貝那普利組合物，優選的藥用賦形劑包括預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮、微晶纖維素、聚山梨醇酯80和聚維酮。幹法加工優選地包括過篩苯磺酸氨氯地平與一種或多種藥用賦形劑的混合物的步驟；和共混該混合物。如有必要，進4亍過篩步驟以避免包含團塊和雜質。對於氨氯地平組合物，優選的藥用賦形劑包括磷酸氫鈣、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和膠態二氧化矽。優選地，過篩所述混合物穿過30目的尺寸。在一個實施方案中，幹法加工進一步包括過篩一種或多種另外的藥用賦形劑和共混所述另外的藥用賦形劑和所述混合物，即氨氯地平組合物。在一個優選的實施方案中，在將另外的藥用賦形劑與貝那普利組合物混合後，再將其與氨氯地平組合物共混。優選的另外的藥用賦形劑包括交聚維酮和硬脂酸鎂。優選地，交聚維酮過篩穿過30目的尺寸。優選地，硬脂酸鎂過篩穿過50目的尺寸。在一個實施方案中，所述方法包括包封該組合的藥物組合物的步驟。在一個優選的實施方案中，該方法包括混合鹽酸貝那普利與一種或多種選自下述的藥用賦形劑的步驟預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮和微晶纖維素；加入制粒溶液以得到溼顆粒，其中所述制粒溶液包括水、聚山梨醇酯80和聚維酮；乾燥該溼顆粒以得到幹顆粒；研磨該幹顆粒；過篩苯磺酸氨氯地平和一種或多種選自下述的藥用賦形劑的混合物穿過30目篩磷酸氳鈣、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和膠態二氧化矽；共混該混合物與幹顆粒以形成合併的藥物組合物；過篩交聚維酮穿過30目篩；共混交聚維酮與合併的藥物組合物；過篩硬脂酸鎂穿過50目篩；共混硬脂酸鎂與合併的藥物組合物；和包封該合併的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明提供一種貝那普利組合物，其包括相對於總貝那普利組合物約5%重量至約20%重量的鹽酸貝那普利、約15%重量至約20%重量的預膠化澱粉、約25%重量至約35%重量的乳糖一水合物、約10%重量至約15%重量的澱粉、約5%重量的交聚維酮、約15%重量至約25%重量的微晶纖維素、約0.1%重量至約2%重量的聚山梨醇酯80和約5%重量的聚維酮。在另一個實施方案中，本發明提供一種氨氯地平組合物，其包括相對於總氨氯地平組合物約2%重量至約10%重量的苯磺酸氨氯地平、約25%重量至約30%重量的磷酸氬釣、約1%重量至約2%重量的澱粉羥乙酸鈉、約50%重量至約60%重量的微晶纖維素、約1%重量的膠態二氧化矽、約5%重量的交聚維酮和約0.2%重量至約2%重量的硬脂酸鎂。可以將本發明的組合物製備成要例如口服給藥的藥物。用於口服給藥的適當的形式包括固體形式，比如片劑、粉末、顆粒劑、膠嚢。除了活性成分外，本發明的組合物可以包含一種或多種賦形劑或輔料。賦形劑為惰性組分，將其加入藥物組合物是為了稀釋該藥物組合物或賦予它形式或堅固性。輔料輔助活性成分作用。賦形劑和輔料的選擇及用量可以由製劑科學家基於經驗和本領域中標準方法和參考文獻容易地確定。稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，並可以製備易用於患者和護理工作者操作的包含所述組合物的藥物劑型。用於固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如Avicel)、微粒纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、磷酸氫鈣二水合物、正磷酸4丐、甘露醇、粉末狀纖維素和山梨糖醇。要壓製成劑型比如片劑的固體藥物組合物可以包括其功能包括在壓制後有助於結合活性成分與其它賦形劑的賦形劑。用於固體藥物組合物的結合劑包括羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Kluce產)、羥丙基曱基纖維素(例如Methoce1⑧)、甲基纖維素、聚維酮(例如Kollidor^、Plasdone⑧)、預膠化澱粉和澱粉。壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶出速率可以通過向所述組合物加入崩解劑來增加。崩解劑包括羧甲基纖維素鈣、交聯羧曱纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)、交聚維酮(例如Kollidon②、Polyplasdone)、微晶纖維素、波爾阿克裡林(polacrilin)鉀、預膠化澱粉、澱粉羥乙酸鈉(例如Explotab^^澱粉。可以加入助流劑以增加非壓制固體組合物的流動性和改善劑量給藥的精確性。可以起助流劑作用的賦形劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉和滑石。當劑型比如片劑是通過壓制粉末組合物製備時，該組合物經受例如來自衝頭和衝模的壓力。某些賦形劑和活性成分具有粘附到衝頭和衝模的表面的趨勢，其可引起所述產物具有凹痕及其它表面不規則。可以向組合物中加入潤滑劑以減少粘附和方便產物從衝才莫中釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯醇富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。本發明的劑型可以是含有本發明組合物的膠嚢，優選粉末狀的和/或顆粒狀的本發明固體組合物，包含在硬或軟殼內。所述殼可由明膠製備，且可任選地包含增塑劑比如甘油和山梨糖醇，及遮光劑或著色劑。儘管在任何給定的情況下最適當的給藥將取決於要治療的疾病的性質和嚴重性，但本發明最優選的途徑是口服。所述劑型可方便地存在於單位劑型中，且可通過藥物領域熟知的任何方法來製備。用於片劑或填充膠嚢的組合物可以通過溼法制粒製備。在溼法制粒中，共混粉末狀形式的某些或所有的活性成分和賦形劑，然後在引起粉末結塊成顆粒的液體，典型地為水，的存在下，進一步混合。過,滯和/或研磨、乾燥該顆粒，過篩和/或研磨至期望的粒徑。然後，可以將該顆粒任選地與其它成分一起填充到膠嚢中。該方法是製備本發明的貝那普利組分的優選的方法。通常可以通過幹法制粒來製備顆粒狀組合物。例如，可以將活性劑和賦形劑的共混的組合物壓製成條或片材，然後粉碎成緊密的顆粒。隨後將緊密的顆粒壓製成片劑或填充到膠嚢中。該技術更適於本發明的氨氯地平組分，但是更優選地是使用氨氯地平和賦形劑的共混的粉末組合物。本發明的膠嚢填充物可以包括任一項前述的共混物和顆粒，即如上所述的，然而，最優選的是包含通過溼法制粒製備的貝那普利顆粒與氨氯地平和賦形劑的幹共混的粉末組合物的混合的膠嚢。至此，已經參照某些優選的實施方案描述了本發明，本發明現在將通過下述非限制性的實施例進一步闡述。實施例實施例1:苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利膠嚢包含鹽酸貝那普利和苯磺酸氨氯地平的膠嚢是通過下述方法製備的。鹽酸貝那普利顆粒的製備-部分I:在造粒混合機中混合下述物質預膠化澱粉(StarchSTA-RX-1500)、乳糖一水合物NF(100目)、鹽酸貝那普利、澱粉NF、交聚維酮NF和微晶纖維素NF(AvicelPH101)。通過將純淨水USP加入聚山梨醇酯80NF和PVPK-30(聚維酮USP)的混合物中製備制粒溶液，同時混合併連續混合直到溶解。然後，將該制粒溶液加入到造粒混合機中並混合，直到得到顆粒。然後，在流化床式乾燥機中乾燥該顆粒。然後，在搖擺式制粒機中研磨該乾燥的顆粒，並將其放入容器中。幹混合(氨氯地平)-部分II:過篩下述物質苯磺酸氨氯地平、無水磷酸氫鈣USP(粉末)和澱粉羥乙酸鈉NF。然後，將過篩的物質轉移到摻混機中並共混。過篩微晶纖維素和膠態二氧化矽，將其加入在摻混機中的混合物中，並混合。然後，將該混合物轉移到容器中。氨氯地平和鹽酸貝那普利的組合-部分III將部分I的顆粒和部分II的幹混合物放置在摻混機中並共混。過篩交聚維酮，並將其加入所述摻混機中，共混該混合物。然後，過篩硬脂酸鎂，並將其加入所述摻混機中，共混該混合物。包封-部分IV:將部分III的最終共混物填充到膠嚢中。具體組成描述在表2中。表2:苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利膠嚢tableseeoriginaldocumentpage14**3.465mg、6.93mg和13.86mg的苯磺酸氨氯地平分別相當於2.5mg、5mg和10mg的氨氯i也平游離石鹹。實施例2:穩定性研究在4CTC和75%的相對溼度下的3個月期間，用HPLC測定苯石黃酸氨氯地平/鹽酸貝那普利膠嚢的降解產物。結果概述在下表3中。表3:苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利膠嚢的穩定性結果tableseeoriginaldocumentpage16*貝那普利降解產生的s,s-二元酸**氨氯地平降解產生的雜質D^RC—方止兒童開啟的膠嚢2PPCAP-聚丙烯膠嚢200580051688.5勢溢齒被ll/ll:a;權利要求1.藥物組合物，其包括a)貝那普利或其溶劑化物或其可藥用鹽，和b)氨氯地平或其溶劑化物或其可藥用鹽，使貝那普利和氨氯地平彼此沒有物理分離，其中在約75％的相對溼度，在約40℃，約3個月後，該藥物組合物包含i)相對於貝那普利不超過2.5％重量的(s，s)-二元酸；和/或ii)相對於氨氯地平不超過0.3％重量的雜質D。2.權利要求1的藥物組合物，其中所述貝那普利和所述氨氯地平彼此物理接觸。3.權利要求l的藥物組合物，其中所述藥物組合物為被包封的。4.權利要求1的藥物組合物，其中所述貝那普利為鹽酸貝那普利。5.權利要求1的藥物組合物，其中所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。6.權利要求1的藥物組合物，其中所述貝那普利為通過溼法制粒製備的，所述氨氯地平為通過幹法加工製備的。7.—種方法，包才套a)通過溼法制粒製備貝那普利組合物；b)通過幹法加工製備氨氯地平組合物；和c)使貝那普利組合物和氨氯地平組合物接觸，任選地加入賦形劑，得到組合藥物組合物。8.權利要求7的方法，其中所述貝那普利組合物包括鹽酸貝那普利和一種或多種藥用賦形劑。9.權利要求8的方法，其中貝那普利組合物包括一種或多種選自下述的藥用賦形劑預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮、微晶纖維素、聚山梨醇酯80和聚維酮。10.權利要求9的方法，其中所述貝那普利組合物包括相對於總貝那普利組合物a)約5%重量至約20%重量的鹽酸貝那普利；b)約15%重量至約20%重量的預膠化澱粉；c)約25%重量至約35%重量的乳糖一水合物；d)約10%重量至約15%重量的澱粉；e)約5%重量的交聚維酮；f)約15%重量至約25%重量的微晶纖維素；g)約0.1%重量至約2%重量的聚山梨醇酯80;和h)約5%重量的聚維酮。11.權利要求7的方法，其中通過溼法制粒製備貝那普利組合物，其包括a)混合鹽酸貝那普利與一種或多種選自下述的藥用賦形劑預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮和微晶纖維素；b)加入制粒溶液以獲得溼顆粒，其中所述制粒溶液包括水和任選地，聚山梨醇酯80、聚維酮或兩者；c)乾燥該溼顆粒，得到幹顆粒；和d)研磨該幹顆粒。12.權利要求7的方法，其中所述氨氯地平組合物包括苯磺酸氨氯地平和一種或多種藥用賦形劑。13.權利要求7的方法，其中所述氨氯地平組合物包括一種或多種選自下述的藥用賦形劑磷酸氫鈣、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽。14.權利要求13的方法，其中所述氨氯地平組合物包括相對於總氨氯地平組合物a)約2%重量至約10%重量的苯>5黃酸氨氯地平；b)約25%重量至約30%重量的磷酸氬釣；c)約1%重量至約2%重量的澱粉羥乙酸鈉；d)約50%重量至約60%重量的微晶纖維素；e)約1%重量的膠態二氧化矽。15.權利要求7的方法，其中任選地加入的賦形劑包括交聚維酮和硬脂酸鎂。16.權利要求7的方法，其中任選地加入的賦形劑包括相對於總氨氯地平組合物約1%重量至約5%重量的交聚維酮和約0.2%重量至約2%重量的硬脂酸鎂。17.權利要求7的方法，其中通過幹法加工製備氨氯地平組合物，其包括a)過篩苯磺酸氨氯地平和一種或多種選自下述的藥用賦形劑的混合物磷酸氫4丐、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和膠態二氧化矽；和b)共混該混合物。18.權利要求7的方法，其進一步包括a)過篩一種或多種選自交聚維酮和硬脂酸鎂的另外的藥用賦形劑；和b)共混該另外的藥用賦形劑與所述混合物。19.權利要求7的方法，其進一步包括包封所述組合的藥物組合物。20.權利要求7的方法，其包括a)混合鹽酸貝那普利與一種或多種選自下述的藥用賦形劑預膠化澱粉、乳糖一水合物、澱粉、交聚維酮和微晶纖維素；b)加入制粒溶液以獲得溼顆粒，其中所述制粒溶液包括水、聚山梨醇酯80和聚維酮；c)乾燥該溼顆粒，得到幹顆粒；d)研磨該幹顆粒；e)過篩苯磺酸氨氯地平和一種或多種選自下述的藥用賦形劑的混合物穿過30目篩磷酸氫釣、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和膠態二氧化矽；f)共混該混合物與所述幹顆粒，形成組合的藥物組合物；g)過篩交聚維酮穿過30目篩；h)共混交聚維酮與所述組合的藥物組合物；i)過篩硬脂酸鎂穿過50目篩；j)共混硬脂酸鎂與所述組合的藥物組合物；和k)包封所述組合的藥物組合物。21.—種貝那普利組合物，其包括相對於總貝那普利組合物a)約5%重量至約20%重量的鹽酸貝那普利；b)約15%重量至約20%重量的預膠化澱粉；c)約25%重量至約35%重量的乳糖一水合物；d)約10%重量至約15%重量的澱粉；e)約5%重量的交聚維酮；f)約15%重量至約25%重量的微晶纖維素；g)約0.1%重量至約2%重量的聚山梨醇酯80;和h)約5%重量的聚維酮。22.—種氨氯地平組合物，其包括相對於總氨氯地平組合物:a)約2%重量至約10%重量的苯-黃酸氨氯地平；b)約25%重量至約30%重量的-舞酸氪4丐；c)約1%重量至約2%重量的澱粉羥乙酸鈉；d)約50%重量至約60%重量的微晶纖維素；e)約1%重量的膠態二氧化矽；f)約5%重量的交聚維酮；和g)約0.2%重量至約2%重量的硬脂酸鎂。全文摘要本發明提供一種包括貝那普利和氨氯地平的藥物組合物，其中貝那普利和氨氯地平彼此物理接觸，和製備該藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/4422GK101272791SQ200580051688公開日2008年9月24日申請日期2005年9月28日優先權日2005年9月28日發明者F·萊斯卡,M·卡多什申請人:特瓦製藥工業有限公司