視網膜神經或視神經的保護劑的製作方法
2023-11-06 08:12:42
專利名稱：視網膜神經或視神經的保護劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及將具有醛糖還原酶抑制作用的化合物作為有效成分的視網膜神經或視神經的保護劑。
背景技術：
視網膜神經細胞死亡導致的種種視網膜變性疾病是主要的失明原因。即，視力低下、視野缺陷等視功能障礙是由持續或急性的高眼壓、缺血、炎症等導致的視網膜神經或視神經發生變性、脫落引起的。另外，視網膜神經或視神經通常不能再生，因此重新獲得失去的功能是極為困難的。
其中，原發性開角型青光眼在發達國家中是失明的主要原因，通過給藥或者雷射小梁成形術進行降低眼壓的療法。但是即使能夠延緩青光眼的惡化，阻止其發展或者改善也仍然是困難的。特別是，急性原發性閉角型青光眼導致急劇並且高度的視功能障礙，失明的風險很高，雖然可以實行早期的眼壓降低療法，但是現在並沒有取得令人滿意的治療成果。最近由於患病率高，正常眼壓青光眼受到關注，其中通過眼壓降低療法是有效的，但是也不能阻止其惡化。青光眼的治療處於這樣的狀態，因此希望能夠獲得除了針對其原因的眼壓以外的新型藥物療法。另外，社會老齡化導致的增齡性黃斑變性患者正在增多。對滲出型增齡性黃斑變性病變的治療中，用雷射破壞脈絡膜新生血管，但是，這對黃斑中心部位不能適用，因此期望能夠獲得新型藥物療法。另外，對視網膜分枝靜脈阻塞(BRV0)、視網膜中央靜脈阻塞(CRV0)、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑病變，可以使用光凝固療法，但是新生血管的增殖受到抑制，相反地會引起視網膜的炎症和循環障礙，容易引起視力低下等問題。另外，對重症黃斑病變和重症增殖視網膜病變等實施玻璃體手術，會因為手術導致急劇的缺血再灌注狀態，視力不能恢復或者視力恢復非常緩慢，臨床學家和患者都非常苦惱。因此，希望能夠獲得通過眼科手術療法預防視功能惡化的新型藥物療法。另一方面，本申請的提出公司發現了作為強的醛糖還原酶(AR)抑制劑的(25，4幻-6-氟-2』，5』-二氧代螺[色滿_4，4』-咪唑烷]-2-甲醯胺(通用名:非達司他(Fidarestat))。該化合物作為即使長期服用也具有高的安全性的化合物被開發，現在作為糖尿病型神經障礙治療藥物正在進行臨床試驗。對包括上述非達司他的乙內醯脲衍生物，在日本特開昭61-200991中記載了對糖尿病型視神經障礙的作用，在日本特開平4-173791中記載了對循環器官類疾病的作用，在日本特開平6-135968中記載了對衰老導致的各種疾病的作用，在日本特開平7-242547中記載了對單純糖尿病型視網膜病變的作用，在日本特開平8-231549中記載了對糖尿病型角膜病變的作用，在W02005 / 072066中記載了對糖尿病黃斑病變的作用，在W02005 /079792中記載了對重症糖尿病視網膜病變的作用，另外在W02006 / 090699中記載了對缺血或缺血再灌注引起的心臟功能障礙或心肌障礙的作用。但是，對作為視網膜神經或視神經的保護劑的作用完全未知。並且，也沒有對其他的醛糖還原酶抑制劑作為視網膜神經或視神經保護劑的作用的報告。專利文獻1:日本特開昭61-200991專利文獻2:日本特開平4-173791專利文獻3:日本特開平6-135968專利文獻4:日本特開平7-242547專利文獻5:日本特開平8-231549專利文獻6:W02005 / 072066專利文獻7:W02005 / 079792專利文獻8:W02006 / 090699
發明內容
如上所述，關於由視網膜缺血或缺血再灌注損傷引起的視功能障礙的預防或治療齊U，從臨床實踐方面考慮，希望能夠獲得有效性和安全性高的治療劑。尤其是，從內科療法和眼科手術療法的安全性方面出發，強烈希望獲得能夠長時間服用的安全性高的藥物療法。因此，本發明的目的在於提供一種能夠長期服用的視網膜神經或視神經的保護劑。鑑於上述事實，本發明人等提出了稱為對視網膜神經或視神經的神經保護劑的新概念藥劑。這是與通過對青光眼的原因即眼壓上升或眼內炎症的改善、次要地保護視網膜神經或視神經的現有藥劑不同的作用機制的藥劑。即，是對成為視網膜神經變性的原因的高眼壓、炎症或血栓幾乎沒有影響的、保護視網膜神經或視神經的藥劑。在本發明中，製作小鼠急性眼動脈梗塞模型，即小鼠眼動脈阻塞模型，評價具有AR抑制作用的化合物對視網膜神經或視神經的神經保護效果。其結果表明，AR基因缺陷或具有AR抑制作用的化合物的給藥，對由小鼠眼動脈缺血再灌注引起的視網膜神經節細胞的脫落有效。即，本發明提供將具有醛糖還原酶(AR)抑制作用的化合物作為有效成分的視網膜神經或視神經的保護劑。本發明的視網膜神經或視神經的保護劑，例如，能夠作為視功能低下或者惡化的預防或治療劑使用。這裡，作為視功能低下或者惡化，可以列舉起因於青光眼、黃斑病變、葡萄膜炎或眼血管阻塞引起的視網膜缺血或視網膜缺血再灌注損傷等的症狀。另外，作為上述視網膜缺血再灌注損傷，可以列舉是對增齡性黃斑變性、糖尿病黃斑病變、糖尿病視網膜病變、BRVO (視網膜分支靜脈阻塞)或CRVO (視網膜中央靜脈阻塞)進行光凝固術、玻璃體手術或藥物療法後引起的症狀，對原發性開角型青光眼或正常眼壓青光眼進行藥物療法或雷射小梁成形術後引起的症狀，對原發性閉角型青光眼進行藥物療法、雷射虹膜切開術或手術虹膜切除術之後引起的症狀，或者對難治性視神經病變進行血栓溶解療法之後弓I起的症狀。作為具有AR抑制作用的化合物，可以列舉下述通式所示的乙內醯脲衍生物。作為乙內醯脲衍生物，優選(2S，4S)-6-氟-2』，5』-二氧代螺[色滿-4，4』-咪唑烷]-2-甲醯胺(通用名:非達司他)。
權利要求
1.下述通式表示的化合物在製造起因於青光眼、視網膜色素變性、增齡性黃斑變性、葡萄膜炎或眼血管阻塞的視功能降低或者惡化的預防或治療劑中的用途，
2.如權利要求1所述的用途，其特徵在於: 所述通式所表示的化合物是(2S，4S)-6-氟-2』，5』 - 二氧代螺[色滿-4，4』 -咪唑燒]_2_甲醯胺。
3.雷尼司他AS-3201在製造起因於青光眼、視網膜色素變性、增齡性黃斑變性、葡萄膜炎或眼血管阻塞的視功能降低或者惡化的預防或治療劑中的用途。
4.如權利要求1 3中任一項所述的用途，其特徵在於: 所述眼血管阻塞選自視網膜分支靜脈阻塞BRV0、視網膜中央靜脈阻塞CRV0、視網膜中央動脈阻塞CRAO和難治性視神經病變， 所述青光眼選自原發性開角型青光眼、原發性閉角型青光眼、急性閉角型青光眼、繼發性青光眼、發育性青光眼和正常眼壓青光眼。
5.如權利要求1 4中任一項所述的用途,其特徵在於: 所述起因於增齡性黃斑變性的視功能降低或者惡化是對增齡性黃斑變性進行光凝固術或玻璃體手術後引起的症狀， 所述起因於眼血管阻塞的視功能降低或者惡化是對視網膜分支靜脈阻塞BRVO或視網膜中央靜脈阻塞CRVO進行光凝固術或玻璃體手術之後引起的症狀，或者對難治性視神經病變進行血栓溶解療法之後弓I起的症狀， 所述起因於青光眼的視功能降低或者惡化是對原發性開角型青光眼或正常眼壓青光眼進行雷射小梁成形術之後引起的症狀，或者對原發性閉角型青光眼進行雷射虹膜切開術或手術虹膜切除術之後引起的症狀。
6.如權利要求1 5中任一項所述的用途,其特徵在於: 所述視功能降低或者惡化起因於增齡性黃斑變性。
7.如權利要求1 5中任一項所述的用途，其特徵在於: 所述視功能降低或者惡化起因於青光眼、視網膜色素變性、增齡性黃斑變性、葡萄膜炎或眼血管阻塞導致的視網膜缺血再灌注損傷。
全文摘要
本發明提供一種以與現有的治療藥不同的機制顯示有效性、能夠長期服用的視網膜神經或視神經的保護劑。本發明的視網膜神經或視神經的保護劑將具有醛糖還原酶抑制作用的化合物例如下述通式所示的化合物作為有效成分。作為化合物，優選(2S,4S)-6-氟-2',5'-二氧代螺[色滿-4,4'-咪唑烷]-2-甲醯胺。，式中，X表示滷素原子或氫原子；R1、R2分別獨立地表示氫原子或可以具有取代基的C1～6烷基，或者表示R1、R2以及與R1、R2連接的氮原子一起、或者再與其它的氮原子或氧原子一起形成的5～6元的雜環。
文檔編號A61K31/4188GK103222974SQ20131007755
公開日2013年7月31日 申請日期2008年1月30日 優先權日2007年1月31日
發明者鍾金淑子, 鍾森文, 日比千尋 申請人:株式會社三和化學研究所