1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及其製備方法和應用的製作方法

2023-11-05 02:34:32

專利名稱：1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於獸醫藥理毒理及化學合成技術領域，具體涉及一種1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及製備方法和應用。
背景技術：
乙醯甲喹俗稱「痢菌淨」，化學名為1，4-二氧-3-甲基-2-乙醯基-喹噁啉，為卡巴氧類似物，是在中國首先上市的治療用抗菌藥，對多種細菌有較強的抑制作用，特別對革蘭氏陰性菌，如巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、李氏桿菌的抑制作用更強，是治療嚴重危害養豬業的豬密螺旋體性痢疾(豬血痢)的首選藥與特效藥。通過大面積推廣應用和臨床觀察，證明該藥治療豬密螺旋體性痢疾具有用量小、見效快、療效高、安全可靠、成本低廉、使用方便等特點。治療效果優於其他治療藥。該藥內服易吸收，分布廣泛，消除迅速。主要用於腸道感染。主治豬密螺旋體性痢疾、仔豬白痢、犢牛副傷寒、各類家畜的腸炎、腹瀉、禽霍舌L、雛雞白痢、傷寒、大腸桿菌病及兔細菌性腸炎等病。其抑菌機理是抑制細菌脫氧核糖核酸(DNA)的合成。因該藥療效確切和價格低廉，已在我國獸醫臨床廣泛應用。1982年以來大面積推廣應用。由於減少了因本病引起的豬只死亡、增重減少、飼料損耗率增加所造成的損失，1981年至1986年經濟效益累計已達6. 4億元。但是對於該藥毒理、食品動物體內殘留等方面研究較少。在動物體內的代謝情況鮮有報導，對該藥很多情況了解甚少。動物源性食品中獸藥殘留可以引起過敏反應、細菌耐藥性、慢性毒性作用等。隨著1，4-二氧-喹噁啉類藥物研製和推廣以來，其毒副作用也備受關注。由於本類藥物的特殊毒性，其使用受到禁止或嚴格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳動物測試系統中均為強誘變劑，惡性和良性腫瘤發生率顯著增加；喹乙醇也具有誘變性，良性腫瘤發生率也顯著增加等。鑑於卡巴氧和喹乙醇在養殖業的安全性欠佳，具有潛在的安全隱患。大部分喹噁啉類藥物的藥動學和殘留的研究已經得到了開展，如國內外對喹乙醇、卡巴氧、喹賽多、喹烯酮等喹噁啉類藥物已經有不少研究報導，但對我國擁有自主智慧財產權的獸藥乙醯甲喹的相關研究尚屬於空白。乙醯甲喹的藥動學和代謝殘留尚未得到深入研究，也未有關於乙醯甲喹殘留標示物以及最高殘留限量的報導。專利CN101648917A (
公開日期2010年2月17日)公開了一種乙醯甲喹的初級代謝產物的製備方法，該產品可以用於製備檢測乙醯甲喹代謝的標準品，可作為檢測乙醯甲喹在動物體內的殘留標示物。但是，乙醯甲喹在豬、雞體內主要代謝物分別有8種和12種。 同時，由於乙醯甲喹在動物體內的代謝形式存在多種可能，如一級代謝，二級代謝等多種代謝形式。因此單純依靠一種初級代謝物的檢測結果，不能準確反映乙醯甲喹的殘留含量，因此，現有技術只能粗糙地檢測乙醯甲喹在動物體內的代謝與殘留，並不能準確反映乙醯甲喹在動物體內的代謝情況，不利於人們對乙醯甲喹在動物體內的藥動學及其殘留消除規律等相關研究。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中對乙醯甲喹在靶動物的代謝及代謝物的殘留毒理學研究中存在的不足，提供了一種1，4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，從而為人們對乙醯甲喹的藥理、毒理，以及在食品動物體內殘留等研究提供了標準品或對照品， 方便乙醯甲喹在動物體內的藥動學及其殘留消除規律等相關研究，可以闡明乙醯甲喹在動物體內的藥動學、代謝與殘留消除規律。本發明的另一個目的在於提供所述1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉的製備方法。本發明的另一個目的在於提供所述喹噁啉類化合物在乙醯甲喹在靶動物體內代謝殘留檢測中的應用。本發明的另一個目的在於所述喹噁啉類化合物在動物源性食品中乙醯甲喹殘留檢測的應用。本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現
一種喹噁啉類化合物，化學名稱為1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，具有如式(I)所示結構
權利要求
1.一種喹噁啉類化合物，其特徵在於所述喹噁啉類化合物的化學名稱為1，4_ 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，具有如式(I )所示結構
2.—種權利要求1所述喹噁啉類化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)在反應器中分別加入乙醯甲喹、溶劑，在(T10°C下加入還原劑進行混合，在 2(T30°C下攪拌反應，過濾，得1，4- 二氧-3-甲基-2- (1-羥乙基)喹噁啉；(2)將步驟(1)所得產物、乙酸酐、吡啶在(T10°C下混合，在1(T10(TC下攪拌反應；反應完成後除去溶劑，洗滌，萃取得1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)將步驟(2)所得產物在10(T15(TC下乙酸酐中進行反應，得1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(4)將步驟(3)所得的產物與溶劑和氧化劑在(T10°C下混合，在1(T10(TC下攪拌反應； 反應完成後萃取，乾燥，除去溶劑，柱層析純化後即得產物1，4_ 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(5)將步驟(4)所得的產物與鹼、溶劑在(T10°C下混合，在2(T30°C下攪拌反應；反應完成後，除去溶劑，過濾，洗滌，空氣乾燥，得1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述溶劑為醇或醇與水的混合物，反應時間為0. 5 10小時；所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀；所述乙醯甲喹、還原劑、溶劑的比例為25g 3 6g 5(T200mL。
4.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述攪拌反應溫度為 20^300C，反應時間為0. 5^10小時；所述1，4- 二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)-喹噁啉、乙酸酐、批啶比例為3g:l. 5 5g:10 100mL。
5.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)中所述反應時間為ItTlOh；所述1，4_ 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉、乙酸酐的比例為10g:5 50mL。
6.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(4)中所述攪拌反應溫度為 2(T30°C，反應氧化劑為氧氣、空氣、臭氧、雙氧水、過氧乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、 過硫酸氫鉀或高錳酸鉀中的一種或幾種；所述溶劑為二氯甲烷；反應時間為0. 5^24小時； 所述1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉與氧化劑的摩爾比為1:1 10。
7.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(5)中所述1，4-二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-乙氧羰基氧甲基-喹噁啉和鹼、溶劑的比例為0. Olmol :0. 0005、. 005mol: 5(T200mL ；所述鹼為碳酸鉀或碳酸鈉；溶劑為甲醇、乙醇、甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑。
8.如權利要求2所述化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)在反應器中分別加入25克乙醯甲喹、100毫升95體積％乙醇水溶液，在10°C下加入 5克硼氫化鈉，在20°C下攪拌反應1小時，反應完成後過濾，得1，4-二氧-3-甲基-2-( 1-羥乙基)喹噁啉；(2)將步驟(1)所得產物3.1克、乙酸酐1. 6克、吡啶50毫升在0°C下混合均勻，然後在25°C下反應5小時；反應完成後除去吡啶，洗滌，萃取得1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)將步驟(2)所得產物10克在145°C下10毫升乙酸酐中攪拌回流4小時，萃取，乾燥，除去溶劑得1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(4)將步驟(3)所得的產物3.04克溶解於50毫升乾燥的二氯甲烷溶劑中，在0°C加入 2. 0克間氯過氧苯甲酸，在25°C下反應8小時；反應完成後萃取，乾燥，除去溶劑，柱層析純化後即得產物1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)_喹噁啉；(5)將步驟(4)所得的產物3.2克溶於50毫升的80體積％的甲醇水溶液，在0°C下加入0. 55克碳酸鉀粉末，在25 °C下攪拌反應3小時；反應完成後，除去溶劑，過濾，洗滌，空氣乾燥，得1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉純品。
9.權利要求項1所述喹噁啉類化合物在乙醯甲喹在靶動物體內代謝殘留檢測中的應用。
10.權利要求項1所述喹噁啉類化合物在動物源性食品中乙醯甲喹殘留檢測的應用。
全文摘要
本發明公開了一種1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及其製備方法和應用。所述1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉具有如式(Ⅰ)所示結構。所述產物(Ⅰ)的製備方法是以乙醯甲喹為原料，通過還原得到1,4-二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)喹噁啉；然後與乙酸酐、吡啶混合反應得1,4-二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)喹噁啉；將所得產物與乙酸酐反應，得到1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；然後氧化，得到1,4-二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；最後通過鹼液的水解作用，最終得到產物(Ⅰ)。所述的產物(Ⅰ)可以作為乙醯甲喹在靶動物體內代謝的殘留標示物或是作為在動物源性食品中檢測乙醯甲喹殘留的標準品或對照品。(Ⅰ)
文檔編號C07D241/52GK102532044SQ201010585049
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月13日 優先權日2010年12月13日
發明者丁煥中, 劉迎春, 操基元, 方炳虎, 曾東平, 曾振靈, 王永東, 祝詩發 申請人:華南農業大學, 廣州自遠生物科技有限公司