具有反應性側基官能團的聚酯的製作方法

2023-11-04 14:51:07 1

專利名稱：具有反應性側基官能團的聚酯的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種生物醫用材料，具體地說，涉及一種具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯。
背景技術：
脂肪族聚酯由於其具有良好的生物相容性和生物降解性已被臨床商業應用(如在醫用縫合線、藥物控制釋放等領域)。然因脂肪族聚酯本身不具有生物活性，故如何在脂肪族聚酯主鏈上引入反應性側基官能團(以便對脂肪族聚酯進行理化性質進行調控)倍受科學家的關注。
D A Barrera和J S Hrkach等報導了將賴氨酸經過一系列反應後與丙交酯共聚可製得懸掛有胺基的丙交酯/賴氨酸共聚物(D A Barrera，E Zylstra，P T Lansbury，R Langer.J Am Chem Soc1993，11511010；D A Barrera，E Zylstra，P T Lansbury，R Langer.Macromolecules 1995，28425；J S Hrkach，J Ou，N Lotan，R Langer.Macromolecules 1995，284736.)；G John和F Tasaka等製得帶有羥基的丙交酯/絲氨酸共聚物(G John and M Morita.Macromolecules 1999，321853；F Tasaka，Y Ohya，and T Ouchi.Macromolecules 2001，345494.)及D Wang等獲得帶有羧基的己內酯/天冬氨酸共聚物(D Wang and X D Feng.Macromolecules 1997，305688；D Wang and XD Feng.Macromolecules 1998，313824.)。此外，還有以特殊的環己烷-1，4-二取代衍生物為原料，經過一系列轉化，合成帶有羥基或羧基官能團的聚己內酯(J-P L Dwan』Isa，P Lecomte，P Dubois，and R Jerome.Macromolecules 2003，362609；M Trollsas，V Y Lee，D Mecerreyes，etal.Macromolecules 2000，334619；D Tian，Ph Dubois，and R Jerome.Macromolecules 1997，301947.)。
上述各類已有帶反應性側基官能團的脂肪族聚酯存在的共同缺陷是製備困難(反應步驟多且產率低)和價格昂貴。因此，本領域需研發新型帶反應性側基官能團的脂肪族聚酯，滿足日益增長的臨床需求。

發明內容
本發明的目的在於，提供一種新型具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯。
本發明所說的具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯，其特徵在於，所說的具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯由式(1)所示的單體均聚(開環自聚)，或由式(1)所示的單體與己內酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]共聚製得，所製得的聚合物的平均分子量為3,000～300,000， 式(1)中R為 或 a為1、2或3；其中b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C6烷基，R2為OH、OR4、NH2或取代胺基(NR5R6)，R3為CN、NO2、NH2或NR5R6；R4為C1～C6烷基或苄基(CH2C6H5)，R5，R6分別選自H或C1～C6烷基中一種，且R5和R6不同時為H。
在本發明的一個優選技術方案中式(1)所示的單體與己內酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]的加料比為1∶(1～10)(重量比)；在本發明的另一個優選技術方案中R為 其中b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C3烷基，R2為OH、OR4、NH2或NR5R6，R4為C1～C3烷基或CH2C6H5，R5，R6分別選自H或C1～C3烷基中一種，且R5和R6不同時為H；在本發明的再一個優選技術方案中R為 其中b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C3烷基，R3為CN、NO2、NH2或NR5R6，R5，R6分別選自H或C1～C3烷基中一種，且R5和R6不同時為H；
在本發明的最佳技術方案中R為下列基團中一種 其中R4為C1～C3烷基，R5，R6分別選自H或C1～C3烷基中一種，且R5和R6不同時為H。
本發明所說的具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯可通過現有技術(如Pd/C催化加氫等)將聚合物主鏈段上所懸掛的官能團轉化為相應的反應性官能團(如將所懸掛的酯通過催化加氫使其轉化為羧基等)。通過這些反應性官能團與生物活性物質進行反應，從而達到對脂肪族聚酯進行生物降解性的調控和生物活性化修飾之目的。


圖1為由實施例1製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜2為由實施例1製得目標聚合物及原料的紅外譜圖其中(a)為式(5)所示單體的紅外譜圖，(b)為目標聚合物的紅外譜圖。
圖3為由實施例2～4製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜圖其中圖3-1為實施例2製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜3-2為實施例3製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜4為由實施例1～3製得目標聚合物的差示掃描量熱法圖(DSC圖)圖5為由實施例4～8製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜圖其中圖5-1為實施例4製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜5-2為實施例5製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜5-3為實施例6製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜5-4為實施例7製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜5-5為實施例8製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜6為5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯與ε-己內酯共聚物的核磁(13CNMR)譜7為由實施例4～8製得目標聚合物的差示掃描量熱法圖(DSC圖)其中a——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶8(重量比)b——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶6(重量比)c——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶4(重量比)d——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶2(重量比)e——5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶1(重量比)圖8為由實施例9～12製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜圖其中圖8-1為實施例10製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜8-2為實施例11製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜8-3為實施例12製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜8-4為實施例13製得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜9為5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯與ε-己內酯共聚物的核磁(13CNMR)譜圖[5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶4(重量比)]圖10為由實施例9～12製得目標聚合物的差示掃描量熱法圖(DSC圖)其中a——5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶8(重量比)b——5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶6(重量比)c——5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶4(重量比)d——5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯∶ε-己內酯＝1∶2(重量比)具體實施方式
製備本發明所說具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯的主要步驟是將式(1)所示的單體，或式(1)所示的單體分別與己內酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]或乙交酯[式(4)所示化合物]按重量比為1∶(1～10)的比例加入聚合反應器中，以整個反應體系的物料總重量為計算基準，加入0.5wt‰～2.5wt‰的催化劑(如異辛酸亞錫)，在真空及90℃～180℃條件下反應24～96小時後獲得目標聚合物(平均分子量為3,000～300,000)。
其中己內酯[式(2)所示化合物]、丙交酯[式(3)所示化合物]和乙交酯[式(4)所示化合物]為市售品，式(1)所示的單體的製備方法參見(L Cotarca，P Delogu，A Nardelli，PMaggioni，R Bianchini，et，al.Organic Process Research Development.2001，5，69-76)。
所述製備方法的反應示意式如下 或 或 或 其中R和a的含義與前文所述相同。
下面通過實施例對本發明作進一步說明，其目的僅在於更好理解本發明的內容而非限制本發明的保護範圍。
實施例1將式(5)所示的單體與己內酯[式(2)所示化合物]按重量比為1∶4的比例加入聚合反應器中，以整個反應體系物料的總重量為計算基準，加入0.5wt‰的異辛酸亞錫(催化劑)，在真空及110℃條件下反應72小時後獲得平均分子量為3,000～20,000的目標聚合物。

目標聚合物的核磁(1HNMR)譜圖見圖1，目標聚合物的紅外(IR)譜圖見圖2。
實施例2～3將式(5)所示的單體與己內酯[式(2)所示化合物]分別按重量比為1∶6、1∶8和1∶10的比例加入聚合反應器中，按實施例1所述的方法分別進行聚合後獲得相應的目標聚合物。所得目標聚合物的核磁(1HNMR)譜圖見圖3。
對不同目標聚合物進行凝膠滲透色譜和差示掃描量熱法分析測試，其結果見表1和圖4表1不同比例共聚物的GPC

實施例4～8將5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯[式(6)所示的單體]與己內酯[式(2)所示化合物]分別按重量比為1∶1、1∶2、1∶4、1∶6、和1∶8的比例加入聚合反應器中，按實施例1所述的方法分別進行聚合後獲得相應的目標聚合物。所得目標聚合物的核磁譜圖(1HNMR)見圖5，核磁碳譜圖(13CNMR)見圖6。將聚合得到的目標聚合物在Pd/C的催化下，通入氫氣脫去苄基酯，生成帶有側基為羧基的聚合物。具體製備方法參見(Pitt，C.G.；Gu，Z.W.；Ingram.P.，Hendren，R.W.J Polym.Sci.，Part APolym Chem.Ed.1987，25，955)。

對不同目標聚合物進行凝膠滲透色譜和差示掃描量熱法分析測試，其結果見表2和圖7。
表2 5-(乙酸苄基酯)-δ-戊內酯與ε-己內酯共聚物的GPC數據

實施例9～12將5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯[式(7)所示的單體]與己內酯[式(2)所示化合物]分別按重量比為1∶8、1∶6、1∶4或1∶2的比例加入聚合反應器中，按實施例1所述的方法分別進行聚合後獲得相應的目標聚合物。所得目標聚合物的核磁譜圖(1HNMR)見圖8，核磁碳譜圖(13CNMR)見圖9。

對不同目標聚合物進行凝膠滲透色譜和差示掃描量熱法分析測試，其結果見表3和圖10。
表3 5-(乙酸乙酯)-δ-戊內酯與ε-己內酯共聚物的GPC數據

權利要求
1.一種具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯，其特徵在於，所說的具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯由式(1)所示的單體均聚，或由式(1)所示的單體與己內酯、丙交酯或乙交酯共聚製得，所製得的聚合物的平均分子量為3,000～300,000， 式(1)中R為 a為1、2或3；其中b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C6烷基，R2為OH、OR4、NH2或NR5R6，R3為CN、NO2、NH2或NR5R6；R4為C1～C6烷基或CH2C6H5，R5，R6分別選自H或C1～C6烷基中一種，且R5和R6不同時為H。
2.如權利要求1所述的脂肪族聚酯，其特徵在於，其中式(1)所示的單體與己內酯、丙交酯或乙交酯的重量比為1∶(1～10)。
3.如權利要求1或2所述的脂肪族聚酯，其特徵在於，其中R為(CH2)b(CHR1)cR3，b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C3烷基，R3為CN、NO2、NH2或NR5R6，R5，R6分別選自H或C1～C3烷基中一種，且R5和R6不同時為H。
4.如權利要求1或2所述的脂肪族聚酯，其特徵在於，其中R為(CH2)b(CHR1)cCOR2b為0或1，c為0或1；R1為H或C1～C3烷基；R2為OH、OR4、NH2或NR5R6；R4為C1～C3烷基或CH2C6H5，R5，R6分別選自H或C1～C3烷基中一種，且R5和R6不同時為H。
全文摘要
本發明涉及一種具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯。其由式(1)所示的單體均聚，或由式(1)所示的單體與己內酯、丙交酯或乙交酯共聚製得，所製得的聚合物的平均分子量為3,000～300,000。本發明所說的具有反應性側基官能團的脂肪族聚酯可通過所帶的反應性基官能團(必要時需經轉化)與生物活性物質進行反應，從而達到對脂肪族聚酯進行生物降解性的調控和生物活性化修飾之目的。其中b為0或1，c為0或1；R
文檔編號A61L31/06GK101058632SQ200710039638
公開日2007年10月24日 申請日期2007年4月19日 優先權日2007年4月19日
發明者郎美東, 戴煒楓, 曾粵, 黃浩豔 申請人:華東理工大學