注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝的製作方法

2023-11-08 07:34:47

專利名稱：：注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝。
背景技術：
：頭孢曲松鈉是具有廣譜抗菌作用的第三代頭孢菌素，隨著頭孢菌素類抗生素在臨床上的廣泛應用，細菌在抗生素的遺傳壓力下，發生基因變異。二十年來，耐藥菌株日益增多，重型感染、難治型感染病例增加，尤其是呼吸道感染，臨床上正面臨嚴峻的細菌耐藥性挑戰。目前已被開發為複方製劑生產和使用。在《中華人民共和國藥典》2005年版二部中規定對頭孢曲松鈉等進行"溶液的澄清度與顏色"檢查，因此控制無菌頭孢產品的澄清度指標是生產中的重要環節。傳統的採用頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉無菌粉混合、分裝工藝生產的複方製劑，其中無菌產品的澄清度不但影響無菌產品的溶液澄清度，而且將進一步影響無菌產品的含量以及溶液的色級。同時，由於兩個無菌粉比容不同，導致混合均一性差。
發明內容本發明的目的是提供一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，通過液相將頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉進行混勻，達到混合均一性好的效果。為達到上述目的，本發明所提供的技術方案是一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無水乙醇的重量比為35:1:2:5:9，分別稱取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:24混勻；(2)、溶解過濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%,攪拌30min後過濾，得濾液；(3)、結晶及洗滌將濾液加入結晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分攪拌，加入15g頭孢曲松鈉晶種於混合液中析晶、養晶至少5小時，再每次用三倍量無水乙醇洗滌三遍後，乾燥；(4)、凍幹(4.1)預凍將乾燥箱中的品溫降至-28"C後，保持2.5小時；(4.2)升華乾燥乾燥箱內的真空度達到30Pa以下時，啟動加熱系統，溫度控制在-15°C-20°C，升華乾燥；(4.3)再乾燥升溫至20。C30。C，保持3小時；(4.4)通入經0.22pm濾芯除菌過濾的高純氮氣，恢復至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。所述步驟(2)中的過濾為將混合溶液依次經過0.45微米鈦棒過濾器、0.22(im及0.01微米濾芯超濾。所述步驟(3)中的結晶罐為萬級無菌。所述步驟(3)中所述乾燥為用經除菌過濾的淨化壓縮熱空氣，風速2m/s，溫度為45。C5(TC，乾燥時間為45小時。所述歩驟(l)中乙酸乙酯和異丙醇的體積比為1:3。所述步驟(l)中頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無水乙醇的重量比為3:1:2:5:9。本發明具有的優點本發明適用於頭孢曲松、他唑巴坦按3:15:1比例生產的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑；採用液-液混合，能達到混合均一性好；本發明能保證頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉始終按35:1進行結晶，解決了由於頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉的溶解性不同，導致析晶速率不同而導致終產品不能滿足頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉為35:1的要求；同時能有效地提高製劑的純度；進一步保證了臨床使用安全性高的優點。具體實施例方式下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步詳細說明，但本發明的內容不限於所舉的實施例。實施例1一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下一、處方的選擇處方l、及配比規格1.0gtableseeoriginaldocumentpage6處方2、及配比規格1.0gtableseeoriginaldocumentpage6處方3、及配比規格l.Ogtableseeoriginaldocumentpage6處方4、及配比規格l.Ogtableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8其中1、處方l、2、3考核乙酸乙酯與異丙醇的比例不同的混合液，對頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉析出的收率影響和澄清度與顏色；2、處方4、5、6考核無水乙醇與頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉的不同比例，對析出的收率影響和澄清度與顏色；3、處方7、8、9考核乙酸乙酯和異丙醇混合液(1:3)與頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉之間的不同比例，對析出的收率影響和澄清度與顏色；4、與傳統的頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉按3:1進行混合(產品為處方號:10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6)，產品的均一性、澄清度比較;5、結果tableseeoriginaldocumentpage8實驗表明①、乙酸乙酯和異丙醇混合液(i:3)與他唑巴坦鈉比例為i:5、無水乙醇與他唑巴坦鈉比例為1:9析出的收率大於93%，澄清度與顏色(澄清、<6#(黃綠色))均優於2005版《中國藥典》標準；②、根據實驗結果我們採用下列生產處方為:物料名稱處方配比頭孢曲松鈉894.0g(相當於750g頭孢曲松)3他唑巴坦鈉294.0g(相當於250g他唑巴坦)1滅菌注射用水，g2乙酸乙酯和異丙醇混合液(l:3)12505無水乙醇22509共制1000瓶二、溶解過濾1、在溶解罐加入滅菌注射用水冷卻至10°C±2，將處方量的頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加0.2%的活性炭攪拌並在30min內過濾；2、過濾方式為將溶解罐內加有活性炭的混合溶液通過輸液泵經過已滅菌的管道，依次經過0.45微米鈦棒過濾器、0.22um及0.01微米濾芯超濾除菌過濾後送入無菌萬級區潔淨乾燥間結晶罐內；取濾液送質檢部檢測含量、內毒素、pH值等項目。三、結晶、晶體洗滌1、將5倍量的乙酸乙酯和異丙醇混合液(1:3)加入頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉混合液的結晶罐中充分攪拌，加入5g頭孢曲松鈉晶種於混合液中析晶、養晶5小時，無菌用輸液泵打倒經清洗消毒的三合一無菌乾燥機中，再每次用三倍量無水乙醇洗滌三遍後，乾燥；2、乾燥用經蒸汽加熱和除菌過濾的淨化壓縮熱空氣控制熱風進風溫度在45'C之間，對精製後的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉混合粉進行乾燥乙醇4小時左右。四、凍幹1、預凍將擱板降至-45"C，待品溫降至-28。C後，保持2.5小時。92、升華乾燥乾燥箱內的真空度達到30Pa以下時，啟動加熱系統，溫度控制在-20。C以下，升華乾燥。3、再乾燥在乾燥階段溫度控制製品在3(TC以下，再乾燥時間為3小時。4、凍乾結束後，使用經0.22um濾芯除菌過濾的高純氮氣破真空，恢復至常壓後壓塞出箱，即可得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。實施例2一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無水乙醇的重量比為5:1:2:5:9，分別稱取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:2混勻；(2)、溶解過濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%，攪拌30min後過濾將混合溶液依次經過0.45微米鈦棒過濾器、0.22pm及O.Ol微米濾芯超濾，得濾液；(3)、結晶及洗滌將濾液加入結晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分攪拌，加入lg頭孢曲松鈉晶種於混合液中析晶、養晶至少5小時，再每次用三倍量無水乙醇洗滌三遍後，乾燥用經除菌過濾的淨化壓縮熱空氣，風速2m/s，溫度為45。C，乾燥時間為5小時；(4)、凍幹(4.1)預凍將乾燥箱中的品溫降至-28。C後，保持2.5小時；(4.2)升華乾燥乾燥箱內的真空度達到30Pa以下時，啟動加熱系統，溫度控制在-15。C，升華乾燥；(4.3)再乾燥升溫至2(TC，保持3小時；(4.4)通入經0.22pm濾芯除菌過濾的高純氮氣，恢復至常壓，即得到10注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。實施例3一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無水乙醇的重量比為5:1:2:5:9，分別稱取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:4混勻；(2)、溶解過濾:在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%，攪拌30min後過濾將混合溶液依次經過0.45微米鈦棒過濾器、0.22|am及O.Ol微米濾芯超濾，得濾液；(3)、結晶及洗滌將濾液加入結晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分攪拌，加入3g頭孢曲松鈉晶種於混合液中析晶、養晶至少5小時，再每次用三倍量無水乙醇洗滌三遍後，乾燥用經除菌過濾的淨化壓縮熱空氣，風速2m/s，溫度為50"C，乾燥時間為5小時；(4)、凍幹(4.1)預凍將乾燥箱中的品溫降至-28X:後，保持2.5小時；(4.2)升華乾燥乾燥箱內的真空度達到30Pa以下時，啟動加熱系統，溫度控制在-15t:，升華乾燥；(4.3)再乾燥升溫至2(TC，保持3小時；(4.4)通入經0.22iim濾芯除菌過濾的高純氮氣，恢復至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。穩定性實驗對按照上述方法得到的製劑進行穩定性實驗。1、方法樣品批號為實施例K080501)、實施例2(080502)和實施例3(080503)。ii考察項目外觀性狀、含量、澄明度、有關物質、水分等。考察方法0月至長期18月樣品含量測定及有關物質檢查方法如下色譜條件與系統適用性試驗檢測器SPD-10AVP檢測器色譜柱十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑流動相A:水(85:15)為流動相，其中A為0.015mol/L四丁基銨磷酸鹽(0.2mol/L四丁基銨磷酸鹽50ml加水600ml)-甲醇-乙腈(650:250:100)，用5。/o磷酸調節pH至7.3±0.1檢測波長230nm理論板數以頭孢曲松峰計算，理論塔板數應不低於3000，含量測定方法精密稱取上述製劑約100mg，置50ml量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，取l(Hd注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢曲松和他唑巴坦對照品適量，精密稱定，用流動相溶解製成每lml分別含頭孢曲松1.5mg和他唑巴坦0.5mg(3:1)的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算供試品中C18H18N807S3和C10H12N4O5S的含量。操作過程取本品適量，用流動相溶解並製成lml中約含2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10jil，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使頭孢曲松色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的20%;立即精密量取上述兩種溶液各1(^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至頭孢曲松主成分峰保留時間的3.5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液中頭孢曲松與他唑巴坦兩主峰面積之和(1.0%)，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中兩主峰面積之和的4倍(4.0%)。2、試驗結果2.1加速試驗取三批樣品各300支，置40士2。C，RH75土5。/。條件下放置6個月並於實驗的第l、2、3、6個月末取樣實驗，按以上考察項目和考察方法進行考察，結果見表l。表1080501、080502和08050三批樣品加速試驗結果tableseeoriginaldocumentpage132.2長期試驗取三批樣品各1400支，樣品置25士2t:，RH60士14。/。條件下放置，並於實驗的第3、6、9、12、18、24個月末取樣實驗，按以上考察方法進行考察，並將結果與O月比較，以確定能否進行臨床研究的結論。結果見表2。表2080501、080502和080503批樣品長期試驗結果tableseeoriginaldocumentpage13080503類白色粉末6.4符合規定符合規定7.80.10.3100.899.86月080501類白色粉末6.6符合規定符合規定8.10.20.4102.8101.0080502類白色粉末6.6符合規定符合規定7.90.20.4104.5103.0080503類白色粉末6.5符合規定符合規定7.90.20.4100.699.59月080501類白色粉末6,6符合規定符合規定8.10.20,5102.5100.5080502類白色粉末6.7符合規定符合規定8.00.20.4104.0102.5080503類白色粉末6.6符合規定符合規定7.90.20.5100.399.212月080501類白色粉末6.6符合規定符合規定8.10.20.5102.2100.1080502類白色粉末6.7符合規定符合規定8.00.20.5103.7102.2080503類白色粉末6.6符合規定符合規定7.90.20.5100.099.118月080501類白色粉末6.7符合規定符合規定8.20.20.6102.099.5080502類白色粉末6.9符合規定符合規定8.30.20.7103.2101.6080503類白色粉末6.8符合規定符合規定8.10.20.699.698.724月080501類白色粉末6.9符合規定符合規定8.40.20.7101.599.2080502類白色粉末7.0符合規定符合規定8.50.20.8102.7101.1080503類白色粉末6.9符合規定符合規定8.40.20.799.298.23、結論:以上結果表明l.Og規格的三批樣品經過24個月，各項考察指標均合格，與0月比較除有關物質有所增加外，其餘各項指標均無較大變化。全身用藥的過敏性、溶血性、血管刺激性等試驗1、濃度為150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:1和5:1)未見明顯溶血，所得結果符合靜脈注射用藥安全性要求。家兔每日耳緣靜脈注射濃度為150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:1和5:1)5ml，連續3次，未見明顯刺激反應；股四頭肌注射150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:l和5:1)，亦未見明顯刺激反應，表明該受試藥的局部刺激試驗符合規定。豚鼠每隻隔H肌肉注射濃度為150mg/ml注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:l和5:1)0.5ml，連續3次，試驗組分別於首次注射後的第14d和21d進行攻擊，結果未出現過敏反應症狀。表明該受試藥過敏試驗符合要求。2、試驗目的檢査3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉有無溶血和凝集等反應，判斷該藥作為靜脈注射用藥時的安全性。14觀察家兔耳緣靜脈和肌四頭肌注射3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉後對血管和肌肉產生的刺激反應情況。3、考察3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉有無全身過敏反應。1溶血性試驗1.1試驗材料(1)試驗動物日本大耳白雄性家兔1隻，2.3kg，由西安醫科大學實驗動物中心提供，合格證號陝西醫動字08-018號.(2)試驗藥物注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉，白色粉末，配比為3:l和5:1，其中3:l配比1.0g/瓶，含頭孢曲松0.75g，他唑巴坦0.25g，批號為010105;5:l配比1.2g/瓶，含頭孢曲松l.Og,他唑巴坦0.2g，批號為010106。由海口奇力製藥有限公司提供。冷櫃保存，臨用前用滅菌注射用水溶解，並稀釋成每ml含頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉150mg的濃度。1.2試驗方法(1)、2%兔血細胞混懸液的製備取家兔心臟血，用玻璃珠去除纖維蛋白，使成脫纖血液，移入刻度離心管內，加生理鹽水，搖勻，離心，丟去上清液，用生理鹽水直洗至上清液呈無色透明為止，然後用生理鹽水將紅細胞稀釋成2%的混懸液。(2)、溶血性試驗3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉各取試管7支，按表l、2加入各種液體，第6管不加入供試品溶液作空白對照管，第7管仍不加供試品溶液並用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照。各管輕輕搖勻後送入37"C恆溫水浴箱中孵育,每隔lh觀察一次，連續4次。如溶液澄明紅色為溶血；如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉澱，表示有紅細胞凝集作用；如紅細胞全部下沉，上層液無色澄明，可判斷為無溶血。1.3試驗結果從表l.、2可見濃度為150mg/ml3:1和5:1配比的注射用頭孢曲樺鈉他唑巴坦鈉，在O.l、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，37。C保溫4h，未見有溶血和凝集反應。上層液色無色澄明，紅細胞全部下沉，表明150mg/ml3:1和5:1注射用頭孢曲樺鈉他唑巴坦鈉無明顯溶血作用，符合靜脈注射用安全性檢査的要求。以上所述，僅是本發明的較佳實施例，並非對本發明作任何形式上的限制；任何熟悉本專業的技術人員，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的保護範圍內。權利要求1、一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉∶他唑巴坦鈉∶滅菌注射用水∶乙酸乙酯和異丙醇混合液∶無水乙醇的重量比為3～5∶1∶2∶5∶9，分別稱取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1∶2～4混勻；(2)、溶解過濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8℃～12℃，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2％，攪拌30min後過濾，得濾液；(3)、結晶及洗滌將濾液加入結晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分攪拌，加入1～5g頭孢曲松鈉晶種於混合液中析晶、養晶、轉晶至少5小時，再每次用三倍量無水乙醇洗滌三遍後，乾燥；(4)、凍幹(4.1)預凍將乾燥箱中的品溫降至-28℃後，保持2.5小時；(4.2)升華乾燥乾燥箱內的真空度達到30Pa以下時，啟動加熱系統，溫度控制在-15℃～-20℃，升華乾燥；(4.3)再乾燥升溫至20℃～30℃，保持3小時；(4.4)通入經0.22μm濾芯除菌過濾的高純氮氣，恢復至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。2、根據權利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於所述步驟(2)中的過濾為將混合溶液依次經過0.45微米鈦棒過濾器、0.22pm及0.01微米濾芯超濾。3、根據權利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於所述步驟(3)中的結晶罐為萬級無菌。4、根據權利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於所述步驟(3)中所述乾燥為用經除菌過濾的淨化壓縮熱空氣，風速2m/s，溫度為45。C50。C，乾燥時間為45小時。5、根據權利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於所述步驟(l)中乙酸乙酯和異丙醇的體積比為1:3。6、根據權利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於所述步驟(l)中頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無水乙醇的重量比為3:1:2:5:9。全文摘要本發明公開了一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑的生產工藝，該生產工藝包括步驟如下按頭孢曲松鈉∶他唑巴坦鈉∶滅菌注射用水∶乙酸乙酯和異丙醇混合液∶無水乙醇的重量比為3～5∶1∶2∶5∶9，分別稱取上述原料；溶解過濾；結晶及洗滌；凍幹即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑。本發明適用於頭孢曲松、他唑巴坦按3∶1～5∶1比例生產的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複方製劑，採用液相混勻，能達到混合均一性好，同時能有效地提高製劑的純度，進一步保證了臨床使用安全性高的優點。文檔編號A61K31/431GK101537009SQ20091013840公開日2009年9月23日申請日期2009年4月30日優先權日2009年4月30日發明者許禮貴,韓克勝,韓宇東申請人:海口奇力製藥股份有限公司