二芳基硒化合物及其在人藥或獸藥和在化妝品方面的用途的製作方法

2023-12-08 06:04:16 3

專利名稱：二芳基硒化合物及其在人藥或獸藥和在化妝品方面的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的和有用的工業產品-二芳基硒化合物，本發明還涉及這些新化合物在用作人藥或獸藥的藥物組合物中的用途，以及在化妝品組合物的用途。
本發明化合物在細胞分化和增殖方面具有顯著的活性，特別適用於局部性或系統性地治療與角質化功能紊亂相關的皮膚病、與炎症和/或免疫變應性的組元(immunoallergic component)相關的皮膚病(或其它疾病)、真皮或表皮的良性或惡性增殖。這些化合物還可用於治療結締組織的退化疾病、抗皮膚老化(無論是光致性的還是年老性的)和治療結瘢疾病。此外，它們還用於眼科領域，尤其是用於治療角膜疾病(corneopathies)。
本發明化合物還可以用於人體和頭髮保健的化妝品組合物。
本發明涉及可以用下述通式(Ⅰ)表示的化合物 其中-R1表示(ⅰ)-CH3基團，ⅱ)基團-CH2-O-R5，(ⅲ)基團-COR6，R5和R6具有下面給出的意義，-Ar表示選自以下式(a)-(e)的一個基團 (a) (b) (c) (d) (e)R7具有以下面給出的意義，-R2和R3可以相同或不同，各自獨立地表示選自以下的基團(ⅰ)氫原子，(ⅱ)選自叔丁基、1-甲基環己基和1-金剛烷基的一個基團，(ⅲ)基團-OR8,R8具有以下面給出的意義，(ⅳ)聚醚基團，條件是R2或R3至少一個是(ⅱ)基團，-R2和R3於所連接的芳環一起形成一個5-或6-員飽和環，該環任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。-R4表示氫原子、滷原子、低級烷基、基團OR9、聚醚基團或基團COR10,R9和R10具有以下面給出的意義，-R5表示氫原子、低級烷基或基團COR11,R11具有以下面給出的意義，-R6表示選自下面的一個基團(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級烷基，(ⅲ)基團OR12,R12具有以下面給出的意義，(ⅳ)下式基團
R』和R"具有以下面給出的意義，-R7表示氫原子、滷原子、低級烷基、硝基、基團OR13、聚醚基團或下式基團 R13,R14和R15具有以下面給出的意義，-R8表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基、多羥基烷基或低級醯基，-R9表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基、低級醯基、基團-(CH2)n-COOR16或基團-(CH2)n-X，n,R16和X具有下面給出的意義，-R10和R11可以相同或不同，表示低級烷基，-R12表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基，-R』和R"可以相同或不同，表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或胺基酸殘基，或者R』和R"與氮原子一起可以形成一個雜環，-R13表示氫原子或低級烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基，-R16表示氫原子或低級烷基，-n表示1-12的整數，-X表示滷原子。
本發明還涉及R1表示羧基功能基情況下的式(Ⅰ)化合物的鹽，以及所述式(Ⅰ)化合物的幾何異構體和光學異構體。
當本發明化合物為鹽的形式時，優選是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或者鋅鹽或有機胺的鹽。
根據本發明，所謂「低級烷基」是指含有1-6個碳原子的基團，優選甲基、乙基、異丙基、丁基和叔丁基。
所謂「一羥基烷基」是指含有1-6個碳原子的基團，尤其是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基，也可以是乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基保護下的一羥基烷基。
所謂「多羥基烷基」是指含有2-6個碳原子和2-5個羥基的基團，例如，尤其是2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基、2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇殘基，也可以是乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基保護下的多羥基烷基。
所謂「任選取代的芳基」是指苯基，它任選被至少一個下述基團所取代滷原子、任選以醚形式或被醯基功能基保護的羥基、硝基、或任選被烷基或醯基取代的氨基。
所謂「任選取代的芳烷基」是指苄基或苯乙基，它們任選被至少一個下述基團所取代滷原子、任選以醚形式或被醯基功能基保護的羥基、硝基、或任選被烷基或醯基取代的氨基。
所謂「低級醯基」是指具有1-4個碳原子的基團，優選乙醯基或丙醯基。
所謂「胺基酸殘基」是指，例如，從組成哺乳動物蛋白的、L或D構型的20種胺基酸的一種衍生出來的殘基。
術語「雜環」優選指哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基或哌嗪基，該哌嗪基任選在其4位上被一個C1-C6烷基或者一個上述定義的一羥基烷基或多羥基烷基所取代。
所謂「聚醚基團」是指具有1-6個碳原子和1-3個氧或硫原子的基團，如甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚或甲硫基甲基醚基團所謂「滷原子」優選指氟、氯或溴原子。
根據本發明，特別優選的式(Ⅰ)化合物是那些至少滿足下述條件之一，優選滿足所有條件的化合物-R1表示基團COR6,Ar表示式(a)或(b)基團，R2或R3表示金剛烷基，或者R2和R3與所連接的芳環一起形成一個5-或6-員飽和環，該環任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。
落在本發明範圍內的上述式(Ⅰ)化合物中，尤其可以提及的是下述化合物4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)煙酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-[5-金剛烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金剛烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金剛烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]煙酸，6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸；6-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸；4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(5-金剛烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羥基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯。6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，6-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金剛烷-1-基-4-甲基苯硒基)煙酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺嗎啉-4-基-[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
本發明的目的還有製備式(Ⅰ)化合物的方法，尤其是按照附

圖1所述的反應方案。
式(Ⅰ)的衍生物可以按照(附圖1)反應順序來獲得，包括在溶劑(如THF)中鋰化鹼(如t-BuLi)與產物(2)反應，然後加入硒，並在鹼性介質(EtOH,NaOH)中氧化生成二聚體。將所得的產物(3)與硼氫化鈉在溶劑(如乙醇)中反應，然後在鎳催化劑存在下與芳基碘偶合。
當R1表示COOH基團時，通過烷基類保護基團對R1進行保護，來製備該化合物。在鹼(如氫氧化鈉或氫氧化鋰)的存在下，在醇溶劑或在THF中將酯功能基皂化，生成相應的酸。
當R1表示醇基團時，製備所述化合物，可以在氫化物(如氫化硼)的存在下，將上述酸還原。醇可以按照常規方法醚化。
當R1表示醛基團時，化合物可以用氧化錳或重鉻酸吡啶鎓將相應的醇氧化來製得。
當R1表示醯胺基團時，製備所述化合物，可以將酸轉化為醯氯，再與適當的胺反應。
這些化合物結合RXR受體，有些具有激動劑活性，其它則具有拮抗劑活性作為RXR受體激動劑，其結合性能和反式激活作用的測定可以按照本領域已知方法進行，例如Levin等人，Nature 1992,355,359-61；Allenby等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90,30-4。
RXR激動劑活性的測定也可以按照申請人於1995年6月19日遞交的No.95/07301法國專利申請所描述的試驗來進行。該試驗包括以下步驟(ⅰ)在某一區域的哺乳動物皮膚上，局部應用足量的一種化合物，該化合物是類固醇/甲狀腺核受體總科(steroidal/thyroid nuclearreceptor superfamily)中至少一種受體的有效配體，而不是能夠與RXRs進行異源雙體化作用(heterodimerize)的RXR受體特異性配體，例如RAR激動劑分子；(ⅱ)在步驟(ⅰ)之前、進行當中或之後，在相同區域的哺乳動物皮膚上，以具有RSR激動劑活性的分子進行系統或局部給藥；和(ⅲ)對經受如此處理的哺乳動物的該區域皮膚的應答進行評價。在哺乳動物耳朵上局部使用RAR激動劑分子，使得該耳朵的厚度相應增加，這一應答由於RXR激動劑分子的系統或局部給藥而增強。
對RXRα拮抗劑活性進行評估，可以在反式激活作用試驗中，測定RXRα選擇性激動劑6-[1(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)環丙基]煙酸(CD3127)的反式激活作用受到50％抑制的劑量(IC50)，其方法如下採用編碼RXα(p565-RXRα)的表達載體，以及含有效應元件1/2 CRPB Ⅱ克隆化的胸苷激酶異源啟動子與氯黴素乙醯轉移酶(CAT)報導基因的上遊的報導質粒，，將Hela細胞共轉染。在共轉染18小時後，這些細胞用固定濃度的CD3127和濃度不斷增加的所要評價的分子進行處理。經24小時處理後，採用酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法測定CAT活性。所用CD3127的固定濃度是10-8，相應於其EC50。
因此，作為藥物，本發明目的是上述定義的式(Ⅰ)化合物。
本發明化合物特別適合於以下治療領域1)與影響分化與增生的角質化障礙相關的皮膚疾病的治療，特別是用於治療尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細胞、紅斑痤瘡、節囊(nodulocystic)痤瘡、痤瘡塊、老年性痤瘡、繼發性痤瘡如日曬、藥物引起的或職業性痤瘡，2)治療其他類型的角質化疾病，尤其是鱗癬、鱗癬狀疾病、毛囊角化病、掌蹠皮膚角化病、黏膜白斑病和黏膜白斑病狀、皮膚苔癬或(頰部)黏膜苔癬。
3)治療其他的與角質化功能紊亂相關的、或者與炎症和/或免疫變應性的組元(immunoallergic component)相關的其它皮膚病，特別是所有類型的牛皮癬，無論是皮膚、黏膜或指甲的牛皮癬，甚至牛皮癬風溼症，或者皮膚的特應性，如溼疹或呼吸特應性或牙齦肥大；該化合物還可以用於某些沒有角質化功能障礙的炎症疾病。
4)治療所有形式的真皮或表皮增生，不論是良性的還是惡性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發育不良、口腔的或鮮紅乳頭狀瘤病，由紫外輻射引起的的增生，尤其是嗜鹼細胞和脊細胞的上皮瘤。
5)治療其他皮膚疾病，如大泡皮膚病和膠原病。
6)治療某些眼科疾病，尤其是角膜病。
7)皮膚修復或防止皮膚老化，不論這種老化是光誘導的還是老年性的，或減少光化性的色素沉著和角化病，或與老年性老化或光化性老化相關的疾病。
8)預防或治療由局部或系統皮質類固醇誘發的表皮或真皮萎縮的小斑，或任何其他形式的皮膚萎縮。
9)預防或治療結瘢疾病，或者預防或修復皮膚斑紋，或者有助於癒合。
10)防止分泌脂質功能的疾病，如痤瘡性皮脂分泌過多(hyperseborrhoea)或單一的皮脂溢。
11)治療或預防癌性病兆或癌症前期病兆，尤其是前髓細胞白血病(promyelocyte leukaemias)。
12)治療炎症疾病，如關節炎。
13)治療病毒引起的全身性疾病或皮膚病。
14)預防或治療脫髮。
15)治療具有免疫組元的皮膚病或全身性疾病。
16)治療心血管系統疾病，如動脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病和肥胖。
17)治療由紫外輻射曝露引起的皮膚疾病。
在上述治療領域中，本發明的化合物最好與其他的具有視黃素類活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質類固醇、與抗自由基藥劑、α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑聯合使用。所述「維生素D或它們的衍生物」是指，例如維生素D2或D3的衍生物，尤其是1,25-二羥基維生素D3；所述「抗自由基藥劑」是指，例如α-生育盼、過氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑。所述「α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物」是指，例如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、羥基乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、甘油酸、抗壞血酸、或水楊酸衍生物，或者它們的鹽、醯胺或酯。最後，術語「離子通道阻斷劑」是指，例如米諾地爾(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本發明另一個目標是含有至少一種如上述定義的式(Ⅰ)化合物、其光學異構體或幾何異構體、或其鹽的藥物組合物。
本發明另一個目標是一種尤其是用於治療上述疾病的新的藥物組合物，該組合物的特徵在於在與該組合物給藥方式相容的可藥用載體中，它含有至少一種式(Ⅰ)化合物、其光學異構體或幾何異構體、或其鹽。
本發明化合物可以通過腸道、非腸道、局部或眼部途徑給藥。
通過腸道途徑，藥品可以是片劑、膠囊、糖衣片、糖漿、懸浮液、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、微球體或納米球(nanosphere)、或者可控釋放的聚合物或脂類囊。通過非腸道途徑，這些組合物可以是用於輸注或注射的溶液或懸浮液。
本發明化合物的日劑量一般是每千克體重約0.01-100毫克，按1-3次服用。
通過局部途徑，以本發明化合物為主要成分的藥物組合物，特別適用於治療皮膚和黏膜，因此，可以是軟膏、乳膏、乳液、油膏、粉劑、浸漬託墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗劑或懸浮液。它們還可以是微球體或納米球，或者是可控釋放的聚合物或脂類囊、聚合物片和水凝膠形式。這些局部給藥途徑的組合物，根據臨床適應徵可以是無水形式或者含水形式。
通過眼部用藥途徑，它們主要是眼藥水。
這些局部或眼部用藥的組合物含有至少一種如上述定義的式(Ⅰ)化合物，或一種它們的光學異構體或幾何異構體，或一種它們的鹽。相對於該組合物總重量，其濃度優選為約0.001-5％(重量)。
本發明的式(Ⅰ)化合物還可應用於化妝領域，特別是在身體與頭髮保健方面，尤其是用於有痤瘡傾向皮膚的治療、促使頭髮再生、抗脫髮、防止油膩狀皮膚或頭髮，防止日照的有害影響或生理性皮膚乾燥的治療，防止和/或阻止光誘導的或老年性老化。
此外，在化妝領域中，本發明化合物最好與其他的具有視黃素類活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質類固醇、與抗自由基藥劑、α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑聯合使用。所有這些各類產品如上所定義。
因此，本發明還涉及化妝組合物，其特徵在於在適於局部應用的、化妝上可接受的載體中，它含有至少一種式(Ⅰ)化合物、其光學異構體或幾何異構體、或其鹽。該化妝組合物具體可以是乳膏、乳液、洗劑、凝膠、微球體或納米球、或聚合物或脂類的囊、皂或洗髮香波。
在本發明化妝組合物中式(Ⅰ)化合物相對於該組合物總量，其濃度最好為約0.001-3％(重量)。
本發明的藥物或化妝組合物還可以含有惰性添加劑，甚至藥物動力學活性劑或化妝活性劑，或這些添加劑的組合，特別是潤溼劑；退色素劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤膚劑增溼劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮及其衍生物、或脲；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它們的鹽或衍生物，或過氧苯甲酸；抗菌素，如紅黴素及其酯、新黴素、氯潔黴素及其酯和四環素；抗真菌劑，如酮康唑或4，5-多亞甲基-異噻唑啉酮-3；頭髮再生促進劑，如米諾地爾(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯並噻二嗪1,1二氧化物)及其衍生物，和苯妥英(5,5-二苯基咪唑啉-2,4-二酮)；非類固醇抗炎劑；胡蘿蔔素類，尤其是β-胡蘿蔔素；抗牛皮癬劑，如蒽三酚及其衍生物；最後，二十碳-5,8,11,14,-四炔酸(eicosa-5,8,11,14,-tetraynoic)和二十碳-5,8,11,-三炔酸(eicosa-5,8,11,14,-triynoic)，它的酯和醯胺。
本發明的組合物還可以含有提味劑、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯)、穩定劑、溼度調節劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、乳化劑、UV-A與UV-B防曬劑、抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯。
下面給出一些製備本發明式(Ⅰ)活性化合物實施例，以及以該化合物為主要成分的各種具體製劑的實施例，是為了說明，而沒有任何限定性。A．化合物實施例實施例14-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-聯硒化物在-78℃,10分鐘內將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘(4.4g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物於0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物於0℃攪拌15分鐘，然後於室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應混合物用乙酸乙酯處理。有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產物全部沉澱)，然後，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，所得固體用矽石過濾(庚烷洗脫)，然後用乙醇/乙醚混合物重結晶，黃色固體，質量3.26g，產率74％m.p.126℃1H NMR(CDCl3):1.14(6H,s),1.23(6H,s),1.61(4H,s),2.35(3H,s),7.05(1H Ar,s),7.55(1H Ar,s)(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯將5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-聯硒化物(500g,0.89mmol)和硼氫化鈉(68mg,1.8mmol)的5ml乙醇溶液於室溫下攪拌1小時,然後加入碘苯甲酸乙酯(440mg,1.6mmol)和溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳(Ⅱ)(10mg,0.016mmol)(Organometallics1985,4,657-661)，將溶液回流加熱5分鐘在室溫下用乙酸乙酯稀釋。有機相用水洗滌，無水硫酸鎂乾燥並濃縮，殘留物用快速柱(fastplug)純化，(洗脫劑庚烷，然後是乙酸乙酯)。白色固體，質量495mg，產率72％,m.p.104℃1H NMR(CDCl3):1.22(6H,s),1.29(6H,s),1.33-1.39(3H,t),1.67(4H,s),2.32(3H,s),4.29-4.38(2H,q),7.21-7.26(3H,c),7.51(1H,s),7.84-7.87(2H,d)實施例24-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸將氫氧化鈉(450mg,11.25mmol)加入到4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(450mg,1.04mmol)於10mlTHF、1ml甲醇和1ml水混合物中所形成的溶液，將反應介質回流加熱12小時，然後澆入到乙酸乙酯/水混合物中，用濃鹽酸酸化至pH1，並用乙酸乙酯萃取，澄清分離後，有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮。白色粉末，質量371mg，產率88％,m.p.249℃1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.29(6H,s),1.67(4H,s),2.32(3H,s),7.21-7.24(2H,d,J=6.9Hz),7.38(1H,s),7.48(1H,s),7.85-7.88(2H,d,J=8.35Hz)。實施例36-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實施例1(b)的類似方法,將750mg聯硒化物(1.33mmol)於15ml乙醇中,與102mg(2.7mmol)硼氫化鈉、665mg(2.4mmol)6-碘煙酸乙酯和15mg(0.024mmol)溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳(Ⅱ)反應,獲得779mg(75％)所期望的衍生物,白色固體,m.p.117℃1H NMR(CDCl3):1.25(6H,s),1.31(6H,s),1.34-1.40(3H,t),1.69(4H,s),2.37(3H,s),4.32-4.40(2H,q),6.83-6.87(1H d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.65(1H,s),7.91-7.96(1H,dd,J=6.10Hz,J』=2.21Hz),8.99-9.00(1H,d,J=2.14Hz)。實施例46-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例2的類似方法,將750mg(1.74mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與700mg(17.5mmol)氫氧化鈉在THF/甲醇/水混合物中反應,獲得625mg(89％)所期望的衍生物,白色棉花狀固體,m.p.258℃1H NMR(DMSO):1.05(6H,s),1.11(6H,s),1.48(4H,s),2.14(3H,s),6.79-6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,s),7,83-7.88(1H,dd,J=6.03Hz,J』=2.3Hz),8.69-8.70(1H,d,J=2.2Hz),13.12(1H,s)。實施例56-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯(a)1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氫萘-6-聯硒化物按照實施例1(a)的類似方法，將6g(18.5mmol)6-溴-1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氫萘與1.7M叔丁基鋰戊烷溶液和硒在20ml THF中反應，得到3.2g所期望的硒衍生物黃色固體。m.p.92-98℃1H NMR(CDCl3):1.05-1.10(6H,m),1.25(9H,m),1.55-1.66(4H,m),1.86(2H,sext),3.98(2H,t),6.67(1H,s),7.42(1H,s)。(b)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實施例1(b)的類似方法，將850mg聯硒化物(1.31mmol)於85ml乙醇中，與120mg(2.62mmol)硼氫化鈉、581mg(2.1mmol)6-碘煙酸乙酯和20mg(0.032mmol)溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳(Ⅱ)反應，獲得610mg(61％)所需化合物，白色固體，m.p.110-112℃1H NMR(CDCl3):0.81-0,87(3H,t),1.24(6H,s),1.31(6H,s),1.35-1.41(3H,t),1.57-1.65(2H,m),1.69(4H,s),3.87-3.92(2H,t),4.32-4.41(2H,q),6.66(1H,s),7.00-7.03(1H,d,J=8.3Hz),.7.59(1H,s),7.91-7.95(1H,dd,J=6.2Hz,J』=2.1Hz),8.98-8.99(1H,d,J=1.7Hz)。實施例66-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例2的類似方法,將485mg(1.02mmol)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與385mg(9.6mmol)氫氧化鈉在乙醇(20ml)中反應，得到444mg(97％)白色固體，m.p.220℃。實施例73-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸將4-叔丁基苯硒基聯硒化物(0.3mmol)、480mg以2.5mmol/g負載於Amberlyst IRA 400型樹脂(Aldrich)上的聚硼化氫、溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳(Ⅱ)(5mg)(organometallics 1985,4,657-661)和3-碘代苯甲酸乙酯(0.4mmol)所組成的混合物於67℃加熱12小時，過濾混合物並濃縮溶液，所得固體於矽膠填充的SPE柱上進行純化，將含有所需混合物的部分合併，進行真空濃縮，將酯在2.5ml TFH、2.5ml乙醇和0.5ml 33％氫氧化鈉水溶液中皂化，用鹽酸溶液將反應介質酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥並濃縮，得到所需產物。1H NMR/CDCl3:1.32(s,9H)；7.32-7.38(m,3H)；7.46(d,2H)；7.61(d,1H)；7.95(d,1H)；8.19(d,1H)。實施例86-(4-叔丁基苯硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4-叔丁基苯基聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,9H)；7.02(d,1H)；7.45(d,2H)；7.65(d,2H)；7.96(d,1H)；9.05(d,1H)。實施例94-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-叔丁基苯基聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.34(s,9H)；7.35(d,2H)；7.39(d,2H)；7.54(d,2H)；7.92(d,2H)。實施例104-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸(a)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯將19.30g(102.0mmol)2-溴苯硫酚、160ml DMF和15.50g(112.0mmol)碳酸鉀加入到三頸燒瓶中，滴加13ml(112.0mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，混合物於室溫下攪拌兩小時，將反應介質澆入水中用乙酸乙酯萃取，澄清分出有機層，用水洗滌、硫酸鎂乾燥並蒸發，收集橙色油狀的所需化合物26.00g(99％)。1H NMR(CDCl3)d 1.65(s,3H),1.73(s,3H),3.56(d,2H,J=7.7Hz),5.32(td,1H,J=7.7/1.4Hz),6.96-7.06(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.52(d,1H,J=7.7Hz)(b)4,4-二甲基-8-溴二氫苯並噻喃將26.00g(102.0mmol)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯、180ml甲苯和23.20g(122.0mmol)對甲基苯磺酸加入到三頸燒瓶中，反應介質回流加熱四小時並蒸發至幹，將殘留物溶於碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取後分出有機層，硫酸鎂乾燥並蒸發，所得殘留物用二氧化矽柱色譜純化，庚烷洗脫，收集橙色油狀的所需化合物20.00g(76％)。1H NMR(CDCl3)1.33(s,6H),1.94(t,2H,J=6.0Hz),3.04(t,2H,J=6.1Hz),6.89(t,1H,J=7.9Hz),7.34(d,2H,J=7.9Hz)。(c)4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-聯硒化物將-粒碘結晶、鎂(208mg,8.56mmol)和幾滴4,4-二甲基-8-溴二氫苯並噻喃(2g,7.78mmol)乙醚(15ml)溶液加熱，直到有機鎂試劑開始生成，然後滴加剩餘的溶液，將反應介質加熱兩小時，然後於室溫下加入硒(615mg,7.78mmol)，繼續攪拌30分鐘，然後加入1N鹽酸溶液將反應混合物用乙酸乙酯處理，有機層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥並於40℃真空條件下在旋轉蒸發器上濃縮，往所得油狀物加入乙醇和氫氧化鈉，將混合物劇烈攪拌幾分鐘，然後，於40℃真空條件下在旋轉蒸發器上濃縮，產物在二氧化矽柱上純化(20二氯甲烷/80庚烷)。白色固體，質量300mg，產率15％1H NMR(CDCl3):1.33(6H,s),1.96(2H,m),3.09(2H,m)6.93(1HAr,t,J=7.8Hz),7.26(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),7.47(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz)(d)4-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,6H)；1.95(m,2H),2.99(m,2H),6.99(t,1H),7.31-7.46(m,4H)；7.91(d,2H)。實施例113-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-聯硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.35(s,6H)；1.95(m,2H),3.02(m,2H),6.94(t,1H),7.18(dd,1H)；7.33-7.39(m,2H),7.61(dd,1H),8.08(dd,1H),8.16(d,1H)。實施例126-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.37(s,6H)；1.95(m,2H),2.97(m,2H),6.90(d,1H),7.04(t,1H)；7.48-7.57(m,2H),7.96(dd,1H),9.03(d,1H)。實施例134-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸(a)5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2聯硒化物在-78℃,10分鐘內將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物於0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物於0℃攪拌15分鐘，然後於室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應混合物用乙酸乙酯處理。有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產物全部沉澱)，然後，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，所得固體用矽石過濾(庚烷洗脫)，然後用乙醇/乙醚混合物重結晶，橙色固體，質量2.9g，產率69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。(b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法,以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR(CDCl3):1.26(s,6H),1.30(s,6H),1.70(s,4H),7.27-7.37(m,4H),7.54(d,1H),7.91(d,2H)實施例143-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR(CDCl3):1.25(s,6H)；1.27(s,6H),1.68(s,4H),7.24-7.26(m,2H),7.34(t,1H),7.48(s,lH),7.60(dd,1H),7.94(dd,1H),8.19(d,1H)。實施例156-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR(CDCl3):1.29(s,6H)；1.32(s,6H),1.72(s,4H),7.03(s,1H),7.36(d,1H),7.45(dd,1H),7.65(d,1H),7.99(dd,1H),9.07(d,1H)。實施例164-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸a)5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯硒化物將2-(金剛烷-1-基)-4-溴-5-甲基-1-甲氧基乙氧基甲氧基苯(17g,41.5mmol)溶於THF(160ml)的小部分溶液倒入鎂(1.51g)和一粒碘結晶的混合物中，並溫和加熱，當反應介質褪色時，加入剩餘溶液，同時保持溫和回流。加完後，將溶液再回流加熱1小時。冷至室溫後加入3.6g硒。室溫下將反應介質攪拌3小時，加入1N鹽酸溶液(105ml)酸化。然後向反應介質中加入乙醚，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮。加入氫氧化鈉(131mg)和乙醇(27ml)，將懸浮液在空氣中和室溫下攪拌12小時，在矽石上過濾純化產物，用二氯甲烷洗脫，得到12g(71％)黃色固體，m.p.101℃1H NMR/CDCl3:1.73(s,6H)；2.00(s,9H)；2.30(s,3H)；3.40(s,3H)；3.59(m,2H)；3.83(m,2H)；5.29(s,2H)；6.95(s,1H)；7.48(s,1H)。b)4-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.07(s,9H),2.34(s,3H),3.42(s,3H),3.62(m,2H),3.89(m,2H),5.35(s,2H),7.14(s,1H),7.19(d,2H),7.50(s,1H),7.87(d,2H)實施例173-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.06(s,9H),2.34(s,3H),3.41(s,3H),3.62(m,2H),3.87(m,2H),5.34(s,2H),7.10(s,1H),7.28(t,1H),7.38(dd,1H),7.47(s,1H),7.87(dd,1H)18.02(d,1H)。實施例186-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物按照實施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.42(s,6H),1.67(m,4H),3.36(s,3H),3.56(m,2H),3.82(m,2H),5.29(s,2H),7.11(d,1H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),8.00(dd,1H),9.06(d,1H)。實施例193-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.38(s,6H),1.62(m,4H),3.36(s,3H),3.53(m,2H),3.78(m,2H),5.22(s,2H),7.12(d,1H),7.15(d,1H),7.35(t,1H),7.65(dd,1H),7.96(dd,1H),8.20(d,1H)。實施例204-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.42(s,6H),1.66(m,4H),3.35(s,3H),3.54(m,2H),3.81(m,2H),3.98(s,3H),5.27(s,2H),6.94(d,1H),7.25(d,1H),7.30(d,1H),7.48-7.53(m,2H)。實施例213-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和3-碘代-4-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.40(s,6H),1.65(m,4H),3.34(s,3H),3.53(m,2H),3.80(m,2H),3.97(s,3H),5.26(s,2H),6.88(d,1H),7.21(d,1H),7.24(d,1H),7.82(d,1H),7.94(dd,1H)。實施例226-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物按照實施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.43(s,6H),1.67(m,4H),3.49(s,3H),5.20(s,2H),7.11(d,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),8.01(dd,1H),9.07(d,1H)。實施例236-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物按照實施例1(a)的相似方法，以2-溴-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.51(m,2H),3.74(m,2H),5.22(s,2H),7.04(d,1H),7.23(s,1H),7.61(s,1H),7.97(dd,1H),9.05(d,1H)。實施例242-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和2-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.68(m,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.74(m,2H),5.17(s,2H),7.10(dd,1H),7.22(s,1H),7.54(s,1H),8.29(dd,1H),8.44(dd,1H)。實施例254-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.19(s,6H)；1.29(s,6H),1.63(s,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.71(m,2H),5.22(s,2H),7.16(s,1H),7.36(s,1H),7.41(d,2H),7.93(d,2H)。實施例263-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.12(s,6H)；1.27(s,6H),1.63(s,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.77(m,2H),5.26(s,2H),7.12(s,1H),7.13(s,1H),7.38(t,1H),7.69(dd,1H),7.99(dd,2H),8.25(d,1H)。實施例276-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸a)2-溴-4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯在室溫下，將2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和甲氧基甲基氯(4.8mmol)於DMF(18ml)中的混合物攪拌24小時。反應介質用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮，產物在矽石上過濾純化。b)4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯硒化物按照實施例10(c)，以10g上述所得產物、1.1g鎂和2.63g硒為起始物，得到7.6g(76％)黃色固體狀的預期產物。1H NMR/CDCl3:1.18(s,9H)；1.42(s,9H)；3.68(s,3H)；5.08(s,2H)；7.23(d,1H)；7.54(d,1H)c)6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.45(s,9H)；3.51(s,3H)；5.17(s,2H)；6.94(d,1H)；7.50(d,1H),7.56(d,1H),7.98(dd,1H),9.05(d,1H)。實施例282-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯硒化物和2-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.46(s,9H)；3.51(s,3H)；5.16(s,2H)；7.12(dd,1H)；7.44(s,1H),8.30(dd,1H),8.46(dd,1H)。實施例294-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,9H)；1.44(s,9H)；3.55(s,3H)；5.15(s,2H)；7.33-7.41(m,3H),7.92(d,2H)。實施例303-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.20(s,9H)；1.44(s,9H)；3.60(s,3H)；5.17(s,2H)；7.15(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.56(dd,1H)；7.96(dd,1H),8.18(d,1H)。實施例316-[4-金剛烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]煙酸a)2-(金剛烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯將60％氫化鈉(2.5g)分批加入到2-(金剛烷-1-基)-1-苯酚(20.9g)的THF/DMF(5/5)溶液中，加完後繼續在室溫下攪拌30分鐘，然後加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.92g)，反應介質在室溫下攪拌4小時，用水和乙醚處理，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並濃縮。經矽石過濾後，得到17g(64％)白色固體狀預期產物，m.p.88℃b)4-金剛烷-1-基-3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯基聯硒化物按照實施例1(a)的類似方法，以13.04g2-(金剛烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯為起始物，獲得9.9g(76％)黃色油狀的預期產物。1H NMR(CDCl3):1.55(s,6H)；2.05(d,9H),3.38(s,3H),3.57(m,2H),3.82(m,2H),5.27(s,2H),7.11(d,1H),7.22(dd,1H),7.38(d,1H)。c)4-金剛烷-1-基-3-羥基苯基聯硒化物將上述所得的產物(200 mg)、濃硫酸(1.4ml)、甲醇(20ml)和THF(20ml)組成的混合物於室溫下攪拌12小時，用乙酸乙酯萃取反應介質，有機相用水洗滌兩次、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上真空濃縮，預期產物用快速色譜純化，得到橙色粉末。d)4-金剛烷-1-基-3-苄氧基苯基聯硒化物將上述所得的產物(4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和苄基氯(1.3ml)於DMF(18ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時，用乙醚萃取反應介質，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮，產物用矽石過濾純化(先用庚烷，然後用二氯甲烷)，得到黃色粉末狀的預期化合物。e)6-[4-金剛烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]煙酸按照實施例7的類似方法，以4-金剛烷-1-基-3-苄氧基苯基聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3,丙酮d6:1.74(s,6H)；2.06(s,3H)；2.17(s,6H)；5.12(s,2H)；6.97(d,1H),7.26-7.48(m,8H),7.95(dd,1H),9.04(d,1H)。實施例326-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)煙酸a)3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯基聯硒化物方法與實施例31(c)和31(d)相同，應用於實施例27(b)的產物。b)6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯基聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3，丙酮d6:1.33(s,9H)；1.44(s,9H)；5.13(s,2H)；7.00(d,1H)；7.24-7.32(m,5H),7.51(d,1H),7.60(d,1H),7.98(dd,1H),9.01(d,1H)。實施例333-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)4-羥基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物按照實施例15(b)的相似方法，處理實施例22(a)的產物，即4-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物，得到11g(100％)黃色固體狀的預期產物。m.p.=200℃。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H)；1.42(s,6H)；1.63(m,4H)；5.25(s,1H)；6.75(d,1H)；7.11(d,1H)b)4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物將上述所得的產物(2.5g,4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和苄基氯(1.3ml)溶於DMF(18ml)的混合物在室溫下攪拌24小時，用乙醚萃取反應介質，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮，產物用矽石過濾純化(先用庚烷，然後用二氯甲烷)，得到2.1g(63％)黃色粉末狀的預期化合物。1H NMR/CDCl3:1.21(s,6H)；1.34(s,6H)；1.59(m,4H),4.96(s,2H)；7.02(d,1H)；7.21(d,1H)；7.29-7.41(m,5H)c)3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H),1.43(s,6H),1.66(m,4H),3.98(s,3H),5.04(s,2H),6.88(d,1H),7.01(d,1H),7.29(s,1H)7.33-7.52(m,7H)。實施例344-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H),1.41(s,6H),1.65(m,4H),5.02(s,2H),6.92(d,1H),7.22(d,1H),7.31-7.41(m,7H),7.90(d,2H)。實施例356-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.28(s,6H),1.43(s,6H)11.67(m,4H),5.07(s,2H),7.00(d,1H),7.04(d,1H)7.32-7.44(m,6H),7.96(dd,1H),9.06(d,1H)。實施例363-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)3-羥基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物按照實施例31(c)的相似方法，處理實施例23(a)的產物，即3-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物，得到黃色固體狀的預期化合物(100％)。b)3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物將上述所得的產物按照實施例33(b)的相似方法進行處理。c)3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例7的類似方法，以3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H),1.25(s,6H),1.67(s,4H),3.97(s,3H),5.07(s,2H),6.89(d,1H),6.90(d,1H),7.22-7.25(m 5H),7.50-7.53(m,3H)。實施例376-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.25(s,6H),1.27(s,6H),1.68(s,4H),5.08(s,2H),6.94(s,1H),7.04(d,1H),7.31(s,3H),7.62(s,1H),7.94(dd,1H),9.04(d,1H)。實施例384-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸a)3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物將60％氫化鈉(225mg,5.63mmol)分批加入到溶於15ml THF的4-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物(1.2g,2.56mmol)和15ml THF溶液中，加完後繼續在室溫下攪拌30分鐘，然後加入碘己烷(1ml,6.8mmol)，反應介質在室溫下攪拌4小時，然後用水和乙醚處理，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並濃縮。經矽膠柱色譜純化(95庚烷/二氯甲烷)後，得到黃色油狀產物產物。1H NMR/CDCl3:0.90(m,9H)；1.30-1.48(m,12H)；1.59(m,4H)；1.77(m,2H)；3.85(t,2H)；6.92(d,1H)；7.17(d,1H)b)4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸按照實施例7的類似方法，以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.82(m,2H),3.90(t,2H),3.98(s,3H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.24(s,1H),7.49-7.55(m,2H)實施例396-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實施例7的類似方法,以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.84(m,2H),3.92(t,2H),6.97(d,1H),7.08(d,1H),7.29(d,1H),8.00(dd,1H),9.08(d,1H)。實施例404-[5-金剛烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸a)5-金剛烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯基聯硒化物方法與實施例31(c)和31(d)相同，應用於實施例16(a)的產物。b)4-[5-金剛烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸按照實施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯基聯硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.70(s,6H)；2.02(s,3H),2.11(s,6H),2.41(s,3H),5.16(s,2H),6.85(dd,1H),6.98(s,1H),7.35-7.58(m,6H),7.97(dd,2H),9.05(d,1H)實施例416-[3-[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)戊氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯a)5-(3-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊基乙酸酯將3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚(10g,0.35mol)、乙酸5-溴戊基酯(8.15g)和碳酸鉀(33.6g)的甲乙酮(200ml)溶液回流加熱2小時，反應介質用水和乙酸乙酯處理，澄清，相分離後有機相用水洗滌兩次，硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上進行濃縮，產物在矽膠柱上進行快速色譜純化，黃色油狀物，產率93％。b)[5-(3-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊氧基]-叔丁基二甲基甲矽烷將上述所得的乙酸酯皂化，然後按照下述方法對形成的羥基進行保護將叔丁基二甲基甲矽烷氯(2.64g)加入到3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚(4.3g,11.7mmol)和80％氫化鈉(422mg)的THF(20ml)溶液組成的混合物中。
所得混合物在室溫下攪拌2小時，將溶液倒入水和乙酸乙酯的混合物中，有機相用水洗滌兩次、硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上進行濃縮，產物在矽膠柱上進行快速色譜純化，黃色油狀物，產率64％。c)3-[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)戊氧基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物按照實施例1a的相似方法，由上述所得的溴代衍生物，製備出預期產物，黃色油狀物，產率10％。d)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實施例1(b)的相似方法，將257mg(0.27mmol)上述所得的聯硒化物於25ml乙醇中，和119mg硼氫化鈉、120mg(0.43mmol)6-碘代煙酸乙酯和4mg溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳(Ⅱ)反應，得到152mg(56％)黃色油狀的預期衍生物。1H NMR(CDCl3):0.00(6H,s),0.85(9H,s),1.22(6H,s),1.30(6H,s),1.33-1.50(6H,m),1.60-1.67(7H,m),3.48(2H,t),3.92(2H,t),4.35(2H,q)6.84(1H,s),6.99(1H,d),7.57(1H,s),7.91(1H,dd),8.97(1H,d)。實施例426-[3-[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸按照實施例2的類似方法，將312mg(0.49mmol)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯與213mg(5.3mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇(5ml/5ml)混合物中反應，得到210mg(71％)黃色粉末。m.p.:161℃。實施例436-[3-[5-羥基戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸將上述實施例所得的產物(210mg,0.35mmol)、1M氟化四正丁基銨的THF溶液(380μl)在THF(5ml)中的混合物，在室溫下攪拌3小時，加入380μl氟化四正丁基銨溶液於反應介質中，繼續攪拌3.5小時，再加入380μl TBAF，再繼續攪拌1小時20分鐘，將反應介質用1N HCl溶液和乙酸乙酯處理，澄清，相分離後用水洗滌有機相、硫酸鎂乾燥並濃縮。用庚烷/乙醚混合物重結晶純化。質量194mg，白色粉末，m.p.=190-192℃。實施例444-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物在-78℃,10分鐘內將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-五甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物於0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物於0℃攪拌15分鐘，然後於室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應混合物用乙醚處理。有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂乾燥，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產物全部沉澱)，然後，真空條件下於40℃在旋轉蒸發器上濃縮，所得固體用矽石過濾(庚烷洗脫)，然後用乙醇/乙醚混合物重結晶，橙色固體，質量2.9g，產率69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯按照實施例1(b)的相似方法，將213mg(0.4mmol)上述製備的聯硒化物在20ml乙醇中的溶液，與73mg硼氫化鈉(1.92mmol)、177mg(0.64mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和37mg四(三苯基膦)合鈀反應，經快速色譜(70庚烷/30二氯甲烷)純化後，獲得151mg黃色固體狀的預期衍生物。m.p.=73℃1H NMR(CDCl3):1.26(6H,s),1.29(6H,s),1.37(t,3H),1.70(4H,s),4.34(q,2H),7.15-7.25(m,3H),7.32(1H,d),7.44(1H,d),7.89(1H,d)。實施例454-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯按照實施例1(b)的相似方法,將3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物在100ml乙醇中，與501mg硼氫化鈉(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳反應，經快速色譜(85庚烷/15乙酸乙酯)純化後，獲得2.58g黃色油狀的預期衍生物(83％)。實施例464-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯在室溫條件下，將4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(2.3g,4.4mmol)、濃硫酸(475μl)、甲醇(40ml)和THF(20ml)組成的混合物攪拌48小時，反應介質用乙醚萃取，有機相用水洗滌兩次、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上真空濃縮，產物用庚烷重結晶提純，獲得2.06g(97％)橙色粉末狀的預期化合物。m.p.=113℃實施例474-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實施例2的相似方法，將4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯400mg(0.92mmol)與336mg(8.4mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反應，獲得214mg(58％)粉紅色粉末。m.p.=217℃實施例486-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實施例1(b)的相似方法，將3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯硒化物在100ml乙醇中，與501mg硼氫化鈉(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代煙酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-聯吡啶)合鎳反應，經快速色譜(85庚烷/l5乙酸乙酯)純化後，獲得2.09g黃色油狀的預期衍生物(45％)。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H),1.31(s,6H),1.38(t,3H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.73(m,2H),4.37(q,2H),5.22(s,2H),7.01(d,1H),7.22(s,1H),7.60(s,1H),7.94(dd,1H),8.99(d,1H)實施例496-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯在室溫條件下,將6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯(2.6g,5mmol)、濃硫酸(535μl)、乙醇(75ml)和THF(25ml)組成的混合物攪拌3天，反應介質用乙醚萃取，有機相用水洗滌兩次、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上真空濃縮，用乙醚洗滌得到固體，，獲得2.01g(93％)橙色粉末狀的預期化合物。m.p.=138℃實施例506-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實施例2的相似方法，將400mg(0.92mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與357mg(8.9mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反應，獲得60mg(16％)黃色粉末。m.p.=250℃實施例516-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯將432mg(102.0mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯、276mg(2mmol)碳酸鉀和390mg(2mmol)4-溴代丁酸乙酯放入三頸燒瓶中，於80℃將混合物加熱12小時，將反應介質倒入水中，並用乙醚萃取，澄清分出有機相，用水洗滌、硫酸鎂乾燥並蒸發，用快速色譜純化(9庚烷/1乙酸乙酯)提純後，獲得467mg(85％)橙色油狀的預期化合物。1H NMR/CDCl3:1.20-1.31(m,15H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.96(m,2H),2.38(t,2H),2.85(t,2H),4.12(q,2H),4.36(q,2H),6.88(d,1H),7.02(s,1H),7.48(s,1H),8.26(dd,2H),8.83(d,1H)。實施例526-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實施例2的相似方法，將340mg(0.62mmol)6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與250mg(62.2mmol)氫氧化鈉在乙醇(10ml)中反應，獲得221mg(69％)白色粉末。m.p.=177℃實施例534-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實施例51的類似方法，將300mg(0.86mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與336mg(1.72mmol)4-溴代丁酸乙酯和238mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應，並獲得364mg(78％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16-1.32(m,15H),1.38(t,3H),1.66(m,4H),1.98(m,2H),2.30(t,2H),3.98(t,2H),4.08(q,2H),4.35(q,2H),6.78(s,1H),7.28(s,1H),7.41(dd,2H),7.87(dd,2H)。實施例544-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實施例2的相似方法，將250mg(0.46mmol)4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與183mg(4.6mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反應，獲得172mg(76％)白色粉末。m.p.=230℃實施例554-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實施例51的類似方法，將370mg(0.86mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與408mg(1.72mmol)8-溴代辛酸甲酯和238mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應，並獲得502mg(99％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.26-1.29(m,12H),1.38(t,3H),1.56-1.68(m,8H),2.28(t,2H),3.66(s,3H),3.92(t,2H),4.36(q,2H),6.78(s,1H),7.27(s,1H),7.41(dd,2H),7.88(dd,2H)。實施例564-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實施例2的相似方法，將410mg(0.7mmol)4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與280mg(7mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反應，獲得326mg(85％)白色粉末。m.p.=183℃實施例576-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實施例51的類似方法，將460mg(1.06mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，與515mg(2.17mmol)8-溴代辛酸甲酯和295mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應，並獲得487mg(78％)黃色油狀物。實施例586-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實施例2的相似方法，將390mg(0.66mmol)6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與265mg(6.6mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/1ml)中反應，獲得277mg(77％)白色粉末。m.p.=186℃實施例596-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯a)乙酸2-溴乙基酯將乙酸酐滴加到2-溴乙醇(11.35g,0.12mol)和DMAP(1.22g)在125ml二氯甲烷形成的溶液中，室溫下將混合物攪拌12小時，並用水和二氯甲烷處理，有機相用水洗滌，硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發器上濃縮，蒸餾提純，淺黃色液體(94％)。b)6-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實施例51的類似方法，將477mg(1.10mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，與396mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和304mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應，獲得545mg(96％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.24(s,6H),1.32(s,6H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.99(s,3H),3.00(t,3H),4.24(t,2H),4.38(q,2H),6.89(d,1H),7.03(s,1H),7.54(s,1H),8.27(dd,1H),8.83(d,1H)實施例606-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實施例2的相似方法，將419mg(0.81mmol)6-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與320mg(8mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(4ml/4ml)中反應，獲得273mg(75％)白色粉末。m.p.=170℃實施例614-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實施例51的類似方法，將400mg(0.93mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與334mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和257mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應，獲得333mg(69％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.29(s,6H),1.38(t,3H),1.59(s,4H),1.99(s,3H),4.16(m,2H),4.29-4.40(m,4H),6.82(s,1H),7.28(s,1H),7.43(d,1H),7.89(d,1H)實施例624-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實施例2的相似方法，將322mg(0.62 mmol)4-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與250mg(6.2mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(3ml/3ml)中反應，獲得226mg(81％)白色粉末。m.p.=197℃實施例634-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實施例51的類似方法，將431mg(1mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與222mg(1.5mmol)1-溴-2-氯乙烷[lacuna]和278mg碳酸鉀在MEK(20ml)中反應，獲得200mg(40％)黃色油狀物。實施例644-[3-(2-碘乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯將200mg(0.4mmol)4-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與607mg(4mmol)碘化鈉在MEK(4ml)中回流加熱12小時，將反應介質用水和乙醚處理，有機相用水洗滌、硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮，將所得油狀物在相同條件下反應，獲得159mg(68％)黃色固體，m.p.=87℃。實施例656-(3-金剛烷-1-基-4-甲氧基苯硒基)煙酸按照實施例7的類似方法，以3-金剛烷-1-基-4-甲氧基苯基聯硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，製備該產物。1H NMR/THF D8:1.79(s,6H),2.04(s,3H),2.13(s,6H),3.89(s,3H),6.93(d,1H),7.02(d,1H),7.52-7.55(m,2H),7.91(dd,1H),8.9(d,1H)。實施例66[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇在氮氣氣流下，將3g(7mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯、800mg(20mmol)氫化鋁鋰和90ml THF放入圓底燒瓶中，反應介質回流加熱兩小時，，冷卻，將過量的氫化物水解，並濾去鹽，將濾液蒸發後，所得殘留物用庚烷重結晶，獲得1.36g(50％)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，熔點為110-111℃。實施例67N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺(a)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯氯將2g(5mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸、20ml甲苯、100μl DMF和450μl亞硫醯氯放入圓底燒瓶中，反應介質回流加熱一小時並進行蒸發，收集到100％的所需醯氯，該產物不經進一步純化，用於餘下的合成。(b)N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺將2.1g(5mmol)上述醯氯與1ml乙胺(70％水溶液)在20mlTHF中反應，得到2.02g(95％)預期的醯胺產物，熔點為218-220℃實施例68嗎啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮將2.1g(5mmol)上述醯氯與1ml嗎啉在20ml THF中反應，得到2.17g(93％)預期的醯胺產物，熔點為147-148℃。實施例69N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺在830μl三乙胺存在下，將2.1g(5mmol)上述醯氯與540mg(5mmol)4-氨基苯酚在40ml THF中反應，得到2.35g(96％)預期的醯胺產物，熔點為223-225℃實施例706-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛將890mg(2.3mmol)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇與1.12g重鉻酸吡啶鎓鹽在90ml二氯甲烷中反應，經矽石過濾後，得到600mg(68％)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛，熔點為150-152℃。B．製劑實施例1)口服劑(a)將以下成分製備成0.8g片劑形式實施例3化合物0.005g預膠化澱粉 0.265g微晶纖維素 0.300g乳糖 0.200g硬脂酸鎂 0.030g治療痤瘡時，根據所治療的病情嚴重程度，成年人每天服1-3片，服3-6個月。(b)製備5ml小瓶裝的口服型懸浮液實施例12化合物0.050g甘油 0.500g70％山梨醇0.500g糖酸鈉0.010g對羥基苯甲酸甲酯 0.040g
矯味劑qs純水 qsp 5ml治療痤瘡時，根據所治療病情的嚴重程度，成年人每天服1小瓶，服3個月。(c)製備以下的膠囊裝製劑實施例5化合物0.025g玉米澱粉 0.060g乳糖qsp 0.300g所用膠囊由明膠、二氧化鈦和防腐劑組成。
治療牛皮癬時，成年人每天服1粒膠囊，服30天。2)局部用藥(a)製備非離子油包水型乳膏實施例23化合物 0.100g乳化的羊毛脂醇、蠟和精製油混合物BDF公司出售，商品名為「無水Eucerine」 39.900g對羥基苯甲酸甲酯 0.075g對羥基苯甲酸丙酯 0.075g無菌軟化水qsp100.000g每天在牛皮癬皮膚上塗用乳膏1-2次，用30天。(b)製備以下組成的凝膠實施例39化合物0.050g主藥紅黴素4.000g丁基羥基甲苯 0.050g羥丙基纖維素，Hercules公司出售商品名為「Klucel HF」 2.000g乙醇(95°)qsp 100.000g根據所治療病情的嚴重程度，每天在患皮炎或痤瘡的皮膚上塗用凝膠1-3次，用6-12周。(c)將下述組分混合，製備抗皮脂溢洗劑實施例6的化合物 0.030克丙二醇5.000克丁基羥基甲苯 0.100克乙醇(95°)qsp 100.000克在皮脂溢頭皮上每天使用洗劑2次，在2-6星期內可觀察到有很大的改善。(d)將下述組分混合，製備可防止太陽有害影響的化妝組合物實施例59的化合物 1.000克亞苄基樟腦 4.000克脂肪酸甘油三酯 31.000克單硬脂酸甘油酯 6.000克硬脂酸 2.000克鯨蠟醇 1.200克羊毛脂 4.000克防腐劑 0.300克丙二醇 2.000克三乙醇胺 0.500克香料 0.400克軟化水qsp 100.000克每天塗用這種組合物，能夠抵抗光致老化。(e)製備下述非離子型水包油乳膏實施例16的化合物 0.500克維生素D3 0.020克鯨蠟醇 4.000克單硬脂酸甘油酯 2.500克PEG-50硬脂酸酯 2.500克Karite乳脂 9.200克丙二醇 2.000克對羥基苯甲酸甲酯 0.075克對羥基苯甲酸丙酯 0.075克無菌軟化水qsp 100.000克在牛皮癬皮膚上每天塗用這種乳膏1次或2次，塗30天。(f)將下述組分混合，製備局部用凝膠實施例4的化合物 0.050克乙醇 43.000克純水qsp 100.000克每天在患皮炎或痤瘡的皮膚上塗用這種乳膏1-3次，使用6-12星期。(i)按照述配方製備一種水包油型乳膏實施例43的化合物 0.020克倍他米松17-戊酸鹽 0.050克S-羧甲基半胱氨酸 3.000克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環氧乙烷)「ATlAS」公司出售，商品名為「Myrj 52」 4.000克脫水山梨糖醇單月桂酸酯，具有20摩爾環氧乙烷值的聚氧乙烯，「Atlas」公司出售商品名為「Tween 20」 1.800克單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯混合物，「Gattefosse」公司出售，商品名為「Geleol」 4.200克丙二醇10.000克丁基羥基苯甲醚0.010克丁基羥基甲苯 0.020克鯨蠟基硬脂醇 6.200克防腐劑qsp全氫角鯊烯18.000克辛酸/癸酸三甘油脂混合物，「Dynamit Nobel」公司出售，商品名為「Miglyol 812」 4.000克三乙醇胺(99％重量)2.500克水qsp 100.000克在患皮炎的皮膚上.每天塗用這種乳膏2次，使用30天。(j)製備下述水包油型乳膏乳酸 5.000克實施例1的化合物 0.020克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環氧乙烷值)，「ATLAS」公司出售，商品名為「Myrj 52」 4.000克脫水山梨糖醇單月桂酸酯，具有20摩爾環氧乙烷值的聚氧乙烯，「ATLAS」公司出售，
商品名為「Tween 20」銷售1.800克單硬脂酸甘油酯與二硬脂酸甘油酯混合物，「GATTEFOSSE」公司出售，商品名為「Geleol」 4.200克丙二醇 10.000克丁基羥基苯甲醚 0.010克丁基羥基甲苯0.020克十六醇十八醇混合物 6.200克防腐劑qsp全氫角鯊烯 18.000克辛酸/癸酸三甘油酯混合物，「DYNAMIT NOBEL」公司出售，商品名為「Midyol 812」 4.000克水qsp 100.000克每天使用一次這種乳膏，有助於阻止老化，無論是光誘導的還是老年性的。
權利要求
1．化合物，其特徵在於它們用下述通式(Ⅰ)表示 其中-R1表示(ⅰ)-CH3基團，ⅱ)基團-CH2-O-R5，(ⅲ)基團-COR6，R5和R6具有下面給出的意義，-Ar表示選自以下式(a)-(e)的一個基團 (a) (b) (c) (d) (e)R7具有以下面給出的意義，-R2和R3可以相同或不同，各自獨立地表示選自以下的基團(ⅰ)氫原子，(ⅱ)選自叔丁基、1-甲基環己基和1-金剛烷基的一個基團，(ⅲ)基團-OR8,R8具有以下面給出的意義，(ⅳ)聚醚基團，條件是R2或R3至少一個是(ⅱ)基團，-R2和R3與所連接的芳環一起形成一個5-或6-員飽和環，該環任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。-R4表示氫原子、滷原子、低級烷基、基團OR9、聚醚基團或基團COR10,R9和R10具有以下面給出的意義，-R5表示氫原子、低級烷基或基團COR11,R11具有以下面給出的意義，-R6表示選自下面的一個基團(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級烷基，(ⅲ)基團OR12,R12具有以下面給出的意義，(ⅳ)下式基團 R』和R"具有以下面給出的意義，-R7表示氫原子、滷原子、低級烷基、硝基、基團OR13、聚醚基團或下式基團 R13,R14和R15具有以下面給出的意義，-R8表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基或低級醯基，-R9表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基、低級醯基、基團-(CH2)n-COOR16或基團-(CH2)n-X，n,R16和X具有下面給出的意義，-R10和R11可以相同或不同，表示低級烷基，-R12表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基，-R』和R"可以相同或不同，表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或胺基酸殘基，或者R』和R"與氮原子一起可以形成一個雜環，-R13表示氫原子或低級烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基，-R16表示氫原子或低級烷基，-n表示1-12的整數，-X表示滷原子；以及所述式(Ⅰ)化合物的幾何異構體和光學異構體；及其鹽。
2．權利要求1的化合物，其特徵在於它們是鹼金屬或鹼土金屬鹽、鋅鹽或有機胺鹽，或者無機酸或有機酸鹽的形式。
3．權利要求1或2的化合物，其特徵在於所述低級烷基選自甲基、乙基、異丙基、丁基和叔丁基。
4．前述權利要求之一的化合物，其特徵在於所述一羥基烷基」是含有2或3個碳原子的基團，尤其是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基，也可以是乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基保護下的一羥基烷基。
5．前述權利要求之一的化合物，其特徵在於所述多羥基烷基選自2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基和2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇殘基，也可以是乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基保護下的多羥基烷基。
6．前述權利要求之一的化合物，其特徵在於所述芳基是苯基，且任選被至少一個滷原子、一個羥基或一個硝基取代。
7．前述權利要求之一的化合物，其特徵在於所述芳烷基選自苄基或苯乙基，它們任選被至少一個滷原子、一個羥基或一個硝基取代。
8．前述權利要求之一的化合物，其特徵在於所述低級醯基選自乙醯基或丙醯基。
9．前述權利要求任一項的化合物，其特徵在於所述聚醚基團選自甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲硫基甲基醚基團。
10．前述權利要求任一項的化合物，其特徵在於所述胺基酸殘基選自從賴氨酸、甘氨酸或者從天冬氨酸衍生的殘基。
11．前述權利要求任一項的化合物，其特徵在於所述雜環選自哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基和哌嗪基，該哌嗪基任選在其4位上被一個C1-C6烷基或者一個上述定義的一羥基烷基或多羥基烷基所取代。Ar表示式(a)或(b)基團，
12．權利要求1的化合物，其特徵在於它們單獨選自或作為混合物選自以下一組化合物4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)煙酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氫苯並噻喃-8-基硒基)煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金剛烷-1基-3-苄氧基苯硒基]煙酸，6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(5-金剛烷-1基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羥基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基苯甲酸乙酯)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，6-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(2-乙醯氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金剛烷-1-基-4-甲基苯硒基)煙酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺嗎啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙醯胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
13．權利要求1的化合物，其特徵在於它們具有至少一個，優選具有全部的以下特徵-R1表示基團COR6，-Ar表示式(a)或(b)基團，-R2或R3表示金剛烷基，或者R2和R3與所連接的芳環一起形成一個5-或6-員飽和環，該環任選被甲基取代和/或任選地間有氧或硫原子。
14．前述權利要求任一項的化合物，用作藥物。
15．權利要求14的化合物，用作藥物，用於治療與影響分化與增生的角質化功能障礙相關的皮膚疾病，特別是用於治療尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細胞、紅斑痤瘡、節囊(nodulocystic)痤瘡、痤瘡塊、老年性痤瘡、繼發性痤瘡如日曬、藥物引起的或職業性痤瘡；治療其他類型的角質化疾病，尤其是鱗癬、鱗癬狀疾病、毛囊角化病、掌蹠皮膚角化病、黏膜白斑病和黏膜白斑病狀、皮膚苔癬或黏膜苔癬(頰部)；治療其他的與角質化功能紊亂相關的、或者與炎症和/或免疫變應性的組元(immunoallergic component)相關的其它皮膚病，特別是所有類型的牛皮癬，無論是皮膚、黏膜或指甲的牛皮癬，甚至牛皮癬風溼症，或者皮膚的特應性，如溼疹或呼吸特應性或者牙齦肥大；該化合物還可以用於某些沒有角質化功能障礙的炎症疾病；治療所有形式的真皮或表皮增生，不論是良性的還是惡性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發育不良、口腔乳頭狀瘤病或鮮紅乳頭狀瘤病，由紫外輻射引起的的增生，尤其是嗜鹼細胞和脊細胞的上皮瘤；治療其他皮膚疾病，如大泡皮膚病和膠原病；治療某些眼科疾病，尤其是角膜病；用於皮膚修復或防止皮膚老化，不論這種老化是光誘導的還是老年性的，或用於減少光化性的角化病和色素沉著，或與老年性老化或光化性老化相關的疾病；用於預防或治療由局部或系統皮質類固醇誘發的表皮或真皮萎縮的小斑，或任何其他形式的皮膚萎縮；用於預防或治療結瘢疾病，或者預防或修復皮膚斑紋，或者促進癒合；用於防止脂質分泌功能的疾病，如痤瘡性皮脂分泌過多(hyperseborrhoea)或單一的皮脂溢；用於治療或預防癌性病兆或癌症前期病兆，尤其是前髓細胞白血病(promyelocyte leukaemias)；用於治療炎症疾病，如關節炎；用於治療病毒引起的全身性疾病或皮膚病；用於預防或治療脫髮；用於治療具有免疫組元的皮膚病或全身性疾病；用於治療心血管系統疾病，如動脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病和肥胖；用於治療由紫外輻射曝露引起的皮膚疾病。
16．藥物組合物，其特徵在於它含有至少一種權利要求1-13任一項定義的化合物於可藥用載體中。
17．權利要求16的組合物，其特徵在於相對於該組合物整體，權利要求1-13之一的化合物濃度為0.001-5％重量。
18．化妝組合物，其特徵在於它含有至少一種權利要求1-13任一項定義的化合物於可化妝用的載體中。
19．權利要求18的組合物，其特徵在於相對於該組合物整體，權利要求1-13之一的化合物濃度為0.001-3％重量。
20．權利要求18和19之一所定義的組合物在身體或頭髮保健方面的用途。
全文摘要
本發明涉及新的通式(Ⅰ)表示的二芳基硒化合物及其在人藥或獸藥藥物組合物(尤其是在治療皮膚病、風溼病、心血管病與眼科疾病方面)、或化妝品組合物中的用途。
文檔編號C07D213/82GK1305458SQ9980729
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月11日 優先權日1998年6月12日
發明者J·M·貝爾納東, P·迪爾茲 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司