西地碘含片及製備方法

2023-12-08 02:01:51

專利名稱：：西地碘含片及製備方法
技術領域：
：本發明公開一種目前在臨床上用於治療慢性咽喉炎、口腔潰瘍、慢性牙齦炎、牙周炎的西地碘含片的製備方法。(二)
背景技術：
口腔潰瘍和咽喉炎的發生是由於人體抵抗力下降時，口腔和咽喉壁上皮細胞受到病毒和細菌侵入滋生引發感染所致，是一類口腔科和耳鼻喉科臨床常見病和多發病。碘作為消毒殺菌劑已有ioo多年的歷史，其發揮殺菌作用的成分為分子態碘(碘離子發揮作用極微，甚至無殺菌作用)，以分子態形式存在的"碘"，能直接滷化菌體蛋白，在口腔局部範圍內迅速殺滅包括細菌、病毒、真菌、芽胞等各種致病微生物。與此同時，"游離碘"還能促進受損的口腔黏膜癒合，保護它不再受到致病菌的侵襲，避免交叉感染。但分子態碘極不穩定，因此研製開發碘的新劑型受到國內外學者的重視。自二十世紀70年代起，國內外研究人員利用分子分散技術，選擇P-環糊精作為載體，使e-環糊精與碘形成包合物，成為分子態碘，簡稱西地碘。專利號為90106682.6的"複方西地碘口含片的製備方法"發明專利(以下簡稱專利1)及專利號為200410000389.6"西地碘口含片"發明專利(以下簡稱專利2)，製得的西地碘口含片就是上述3-環糊精與碘形成包合物的具體實施例。經本發明人長期反覆試驗發現(l)專利1中西地碘加入枸櫞酸，長期放置後與不加枸櫞酸相比碘不穩定，含量下降快；(2)專利2中加乳糖，乳糖與西地碘中的分子態碘反應使含片顯微藍，這是分子態碘含量下降的標誌；(3)專利1與專利2製備西地碘的方法基本一致，均是碘用P-環糊精進行包合。但本發明人研究發現，碘用3-環糊精包合後形成管狀包合物，雖對分子態碘起到很大程度地保護作用，但管狀包合物的兩端會存在包合不嚴的部位，仍會與其它輔料或外界接觸，使碘在存放過程中含量下降較快；(4)專利1未對薄荷腦進行特殊處理，專利2雖對薄荷腦利用P-環糊精進行包合，但3-環糊精形成的管狀包合物兩端未進行有效地保護，這些缺陷的存在會使西地碘含片在存放過程中，含片表面出現絮狀的薄荷腦結晶，影響療效。
發明內容本發明的目的在於克服現有西地碘含片在存放過程中，碘含量下降或在與P-環糊精形成的管狀包合物後，未能完全有效地保護的缺陷，提供一種西地碘含片的製備方法。為實現本發明的目的，現依據了如下的技術方案。西地fl典含片具有下列重量.比例的組成西地碘包合物西地腦包合物萍糖/、、、'|/口羥丙甲纖維素硬脂酸鎂聚維酮其中:西地碘包合物重量組成如下:碘碘化鉀P-環糊精聚維酮西地腦包合物重量組成如下:薄荷腦濃度為60%-95的乙醇e-環糊精聚維酮0.058.00%0.208.0%75.096.0%0.015.0%0.205.0%0.0110.0%0.5025.0%1.020.0%50.095.0%0.5025.0%0.5030.0%0.105.0%30.095.0%0.5025.0%西地碘包合工藝和西地腦包合工藝是本發明的重要組成部分，具體西地碘包合工藝如下(1)取純化水適量倒入研缽內，再稱取碘和碘化鉀倒入研缽內，研磨至完全(2)用容器取純化水加熱至IO(TC，放入水浴鍋內(水浴鍋溫度應在50°C55。C之間)，容器內水溫保持在95。C10(TC之間。取e-環糊精倒入容器內，攪拌至完全溶角軍。吸取步驟(l)的碘與碘化鉀的混合物，邊攪拌邊滴入P-環糊精溶液中，滴定結束使其在水浴鍋內包合20分至3小時；(3)稱取聚維酮，邊攪拌邊加入步驟(2)的包合液中，使其在水浴鍋中反應20分至3小時分鐘；(4)將步驟(3)得到的混合物，在-2'C12"C溫度下冷卻20分至3小時，然後真空抽濾，在35-C45'C溫度下乾燥即得西地碘包合物。具體西地腦包合工藝如下(1)先取濃度為60%95%的乙醇適量倒入研缽內，再稱取薄荷腦倒入研缽內，研磨至完全溶解備用；(2)用容器取適量純化水加熱至IO(TC，放入溫度控制在50。C55。C之間水浴鍋內，容器內水溫保持在95"C10(TC之間。取e-環糊精倒入容器內，至完全溶解。取步驟(l)薄荷腦溶解液，邊攪拌邊滴入P-環糊精溶液中。滴定結束使其在7jC浴鍋內包合20分至3小時；(3)稱取聚維酮，邊攪拌邊加入步驟(2)的包合液中，使其在水浴鍋中反應20分至3小時；(4)將步驟(3)得到的混合物，在-2T:12"C溫度下冷卻20分至3小時，然後真空抽濾，在35。C45。C溫度下，乾燥即得西地腦包合物。本發明提供了一種新型的藥物包合工藝，原工藝中藥物客分子被具有特定空間結構的主分子包合後，會形成管狀包合物、籠狀包合物或層狀包合物，其包合物的兩端會存在包合不嚴的部位，包合物的穩定性主要依賴於主客分子之間範德華力。本發明在主客分子包合後，同時加入了一種高分子物質，這種高分子物質能在包合不嚴的部位與藥物客分子形成穩定的複合物，形成一種包合與複合的穩定平衡體系，很好地解決了藥物客分子的穩定性問題。這樣藥物客分子被主分子和特定的高分子物質所有效包合和複合，能夠進一步提高藥物的溶解度和溶出度，防止揮發性成分的逃逸，提高穩定性，同時也能掩蓋某些藥物固有的不良嗅味，降低刺激性。本發明很好地解決了藥物客分子即分子態碘的穩定性問題。藥物客分子即分子態碘或薄荷腦，被主分子即P-環糊精和特定的高分子即聚維酮所有效包合和複合，能夠進一步提高藥物的溶解度和溶出度，防止揮發性成分的逃逸，提高穩定性，同時也能掩蓋某些藥物固有的不良嗅味，降低刺激性。很好地解決了碘製劑的穩定性問題。很好地解決了薄荷腦的穩定性問題。因此，新型包合工藝具有更現實的意義和更重要的價值。具體實施方式實施例1:含有聚維酮的西地碘含片的製備，其重量組成如下(l)西地碘包合物120g。其中碘24g、碘化鉀16g、環糊精120g、聚維酮10g;(2)西地腦包合物100g。其中薄荷腦25g、959G乙醇40g、P-環糊精90g、聚維酮10g;(3)蔗糖4300g;(4)羥丙甲纖維素12.5g;(5)硬脂酸鎂36g;(6)聚維酮35g。西地碘包合物的製備(1)先用量筒量取30ml純化水倒入研缽內，再稱取上述量的碘和碘化鉀倒入研缽內，研磨至完全溶解備用。(2)用燒杯量取純化水700ml加熱至IO(TC，放入水浴鍋內(水浴鍋溫度應在5(TC55。C之間)，燒杯內水溫保持在95。C10(TC之間，稱取上述量的P-環糊精倒入燒杯內，用攪棒攪拌至完全溶解，用滴管吸取碘與碘化鉀的混合物，滴入P-環糊精溶液中(滴定過程中需邊攪拌邊滴入)，滴定結束使其在水浴鍋內包合2小時。(3)包合結束，稱取上述量的聚維酮加入包合液中，邊加邊攪拌，使其在水浴鍋中反應30分鐘；(4)反應結束，將混合物在-2"C12'C下冷卻30分鐘，然後真空抽濾，在35。C45。C溫度下，乾燥即得西地碘包合物。西地腦包合物的製備(1)先用量筒量取上述量的乙醇倒入研缽內，再稱取上述量的薄荷腦倒入研缽內，研磨至完全溶解備用。(2)用燒杯量取500ml純化水加熱至IO(TC，放入水浴鍋內(水浴鍋溫度應在5crc55x:之間)，燒杯內水溫保持在95-cioo'c之間，稱取上述量的e-環糊精倒入燒杯內，用攪棒攪拌至完全溶解，用滴管吸取薄荷腦溶解液滴入P-環糊精溶液中(滴定過程中需邊攪拌邊滴入)，滴定結束使其在水浴鍋內包合2小時。(3)包合結束，稱取上述量的聚維酮加入包合液中，邊加邊攪拌，使其在水浴鍋中反應30分鐘；(4)反應結束，將混合物在-2。C12'C下冷卻30分鐘，然後真空抽濾，在35。C45'C溫度下，乾燥即得西地腦包合物。溼法制粒、壓片、包裝將西地碘包合物粉碎過100目篩，與蔗糖粉按等量遞增法混合，每遞增一次，過20目篩混合兩遍，依次操作直至將蔗糖粉混合結束。再將西地碘包合物一蔗糖粉混合物、聚維酮依次加入溼法混合顆粒機中混合均勻，用粘合劑羥丙甲纖維素溶液、乙醇溶液制軟材，用20目篩制粒，溼顆粒在35。C45。C下乾燥，顆粒乾燥後整粒，外加西地腦混合物和硬脂酸鎂的混合物，混合均勻後測顆粒含量，根據顆粒含量計算片重，壓片，鋁箔包裝即得。實施例2:含有聚維酮的西地碘含片的製備，其重量組成如下(1)西地碘包合物95。其中碘24g、碘化鉀16g、環糊精100g、聚維酮8g;(2)西地腦包合物80g。其中薄荷腦25g、95。/。乙醇30g、環糊精75g、聚維酮5g;(3)蔗糖3500g;(4)羥丙甲纖維素10g;(5)硬脂酸鎂26g;(6)聚維酮25g。製備方法同實施例1。實施例3:含有聚維酮的西地碘含片的製備，其重量組成如下(l)西地碘包合物150g。其中碘24g、碘化鉀16g、e-環糊精150g、聚維酮15g;(2)西地腦包合物120g。其中薄荷腦25g、95%乙醇50g、P-環糊精110g、聚維酮15g;(3)蔗糖4600g;(4)羥丙甲纖維素20g;(5)硬脂酸鎂40g;(6)聚維酮40g。製備方法同實施例1。實施例1、實施例2與實施例3的西地碘含片穩定性試驗比較各取兩樣品分別在強光(5000Lx)、高溫(4(TC±1°C)、高溼(25。C±1°C，RH75%±5%)條件下，以最小包裝單位單層放置10天。分別於第5天、10天取樣，按照西地碘含片藥品標準檢驗含量。穩定性試驗研究結果見下表:考tableseeoriginaldocumentpage9穩定性試驗結果表明實施例2樣品與實施例3樣品的碘含量在強光、高溫、高溼條件下下降較快，實施例1樣品的碘含量下降較慢，三樣品均在合格範圍內。實施例1為最佳。實施例5:不含聚維酮的西地碘含片的製備，其重量組成如下(l)西地碘包合物120g。其中碘24g、碘化鉀16g、P-環糊精120g;(2)西地腦包合物100g。其中薄荷腦25g、95。/。乙醇40g、P-環糊精90g;(3)蔗糖4300g;(4)羥丙甲纖維素12.5g;(5)硬脂酸鎂36g。西地碘包合物的製備除不加聚維酮外，其它方法同上。實施例1與實施例5的西地碘含片穩定性試驗比較取兩樣品分別在強光(5000Lx)、高溫(40。C士rC)、高溼(25。C士rC，RH75%±5%)條件下以最小包裝單位單層放置10天，分別於第5天、10天取樣，按照西地碘含片藥品標準檢驗含量。穩定性試驗研究結果見下表:tableseeoriginaldocumentpage10穩定性試驗結果表明:不含聚維酮的西地碘含片碘含量在強光、高溫、高溼條件下下降較快，含有聚維酮的西地碘含片碘含量下降較慢。可以證明，利用3-環糊精將碘包合形成管狀包合物，同時利用聚維酮在管口部位與碘形成複合物，形成一種包合與複合的穩定平衡體系，很好地解決了碘製劑的穩定性問題，有利於分子態碘的長時間保持。權利要求1.一種西地碘含片，其特徵在於由下列物質的重量比例組成西地碘包合物0.05～8.0％西地腦包合物0.20～8.0％蔗糖75.0～96％羥丙甲纖維素0.01～5.0％硬脂酸鎂0.20～5.0％聚維酮0.01～10.0％其中西地碘包合物重量組成如下碘0.50～25.0％碘化鉀1.00～20.0％β-環糊精50.0～95.0％聚維酮0.50～25.0％西地腦包合物重量組成如下薄荷腦0.50～30.0％濃度為60-95％的乙醇0.10～5.0％β-環糊精30.0～95.0％聚維酮0.50～25.0％2.如權利要求1所述的一種西地碘含片的製備方法，其特徵在於西地碘包合工藝如下(1)取純化水適量倒入研缽內，再稱取碘和碘化鉀倒入研缽內，研磨至完全溶解備用；(2)用容器取純化水加熱至IO(TC,放入溫度在50"55^之間水浴鍋內，容器內水溫保持在95'C10(TC之間；取e-環糊精倒入容器內，攪拌至完全溶解；吸取步驟(l)的碘與碘化鉀的混合物，邊攪拌邊滴入e-環糊精溶液中，滴定結束使其在水浴鍋內繼續包合；(3)稱取聚維酮，邊攪拌邊加入到步驟(2)的包合液中，使其在水浴鍋中反應；(4)將步驟(3)得到的混合物，在-2。C12X:溫度下冷卻，然後真空抽濾，一種用於抗腫瘤的藥物組合物
技術領域：
本發明屬於生物醫藥領域，涉及一種用於抗腫瘤的藥物組合物。技術背景腫瘤疾病現已上升為世界第2號〃殺手〃，其死亡人數僅次於心血管病。幾年來，國外醫學界對於腫瘤疾病的發病機理在細胞基礎上又有了新的認識。基於對腫瘤發病機制的進一步理解，人們利用各種途徑來研製和開發能夠特異，有效地殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無毒性的藥物。目前，對於癌症的治療仍以化療及放療為首選，兩者雖對腫瘤的治療取得了相當的療效，但由於缺乏對腫瘤細胞的特異性因而具有較大的毒副作用以及某些腫瘤細胞對化療和放療處理的不敏感，因此在很大程度上限制了它們在臨床中的應用。近年來，為了開發出能特異性地殺傷癌細胞而對正常細胞無毒負作用的藥物，人們對癌症的發病機制從細胞,分子水平上的研究予以高度重視和巨額投資。藥物耐受(drugresistance)是腫瘤治療過程中的一個難題。腫瘤細胞對藥物的耐受性不僅使得抗癌藥物達不到治療的目的，同時還會產生副作用，讓正常細胞更容易受到藥物的損傷，直接危害到病人的生命。因此，尋找能夠降低抗藥性的化合物一種是腫瘤研究領域的熱點之一。
發明內容本發明的目的是提供一種用於抗腫瘤的藥物組合物。本發明提供了一種用於抗腫瘤的藥物組合物，它包含序列為5'-GCCAGUGGAGGCUUCCAGG-，3或者5GCCAGTGGAGGCTTCCAGG-'3的核酸分子和柔紅黴素。其中的核苷酸分子在本發明中被稱為CRYLISII。其中，A、T、U、G和C分別是腺嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、尿嘧啶核苷酸全文摘要本發明公開了一種西地碘含片及製備方法，其特徵在於由下列物質的重量比例組成西地碘包合物0.05～8％、西地腦包合物0.20～8％、蔗糖75.0～96％、羥丙甲纖維素0.01～5.0％、硬脂酸鎂0.20～5.0％、聚維酮0.01～10.0％。本發明很好地解決了藥物客分子即分子態碘的穩定性問題。藥物客分子即分子態碘或薄荷腦，被主分子即β-環糊精和特定的高分子即聚維酮所有效包合和複合，能夠進一步提高藥物的溶解度和溶出度，防止揮發性成分的逃逸，提高穩定性，同時也能掩蓋某些藥物固有的不良嗅味，降低刺激性。很好地解決了碘製劑的穩定性問題。很好地解決了薄荷腦的穩定性問題。因此，新型包合工藝具有更現實的意義和更重要的價值。文檔編號A61K33/18GK101224222SQ200810049250公開日2008年7月23日申請日期2008年2月20日優先權日2008年2月20日發明者古國領,張潮生,李大平,董保安申請人:天津藥業焦作有限公司