糖精瑞格列奈無定形物的製作方法

2023-12-08 05:37:56

專利名稱：糖精瑞格列奈無定形物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及瑞格列奈與糖精按摩爾比1 1結合形成的無定形物及其製備方法。
背景技術：
瑞格列奈，即(S)-2-乙氧基-4[2_[[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁基] 氨基-2-氧乙基]苯甲酸Otepaglinide)，是一種具有胺基酸結構的非磺脲類促胰島素分泌的新型口服降糖藥，能快速地促進胰島素分泌，降低II型糖尿病患者的糖化血紅蛋白 (HbAlc)和餐後血糖(PBG)。其作用機制是通過抑制胰島B細胞膜上的ATPK+通道，使細胞膜去極化，鈣離子通過電壓依賴性鈣通道向細胞內流動，以促進胰島素分泌。瑞格列奈在水中幾乎不溶，藥物體外溶出度差，導致其生物利用度低。文獻報導可通過改變瑞格列奈的固態形式提高其溶出速率和生物利用度，如通過快速冷凍法或沉澱法製備瑞格列奈無定形物提高其溶出速率；Neha S. Desai等用羥丙基- β -環糊精製備包合物，使得瑞格列奈的溶出速率顯著提高；Simil K. Jain等以矽酸鈣為基質製備瑞格列奈微球，其生物利用度提高3. 17倍。

發明內容
本發明的目的是提供瑞格列奈與糖精結合形成的糖精瑞格列奈無定形物。本發明製備的糖精瑞格列奈無定形物具有如下特徵1、粉末X射線衍射儀器D8Advance X射線衍射儀(德國Bruker)靶Cu-Kα 輻射波長1.5406A管壓40kV管流40mA步長0.02°掃描速度2.4°/min結果表明糖精瑞格列奈無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。2、差示掃描量熱法(DSC)儀器NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀(Germany)範圍30-300°C升溫速度10°C/分鐘瑞格列奈的吸熱轉變在134. 2°C，此處有強吸熱峰。糖精瑞格列奈無定形物的吸熱轉變在51. 9°C，此處有強吸熱峰。3、熔點儀器YRT_3熔點儀(天大有限公司)
瑞格列奈的熔點為134. 20C。糖精瑞格列奈無定形物的熔點為51. 0°C。4、紅外光譜儀器Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國Nicolet公司)糖精瑞格列奈無定形物(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(cnT1)為3248、3064、 2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、 947、893、761、677、601 和 526cm_10本發明的另一目的是提供製備該糖精瑞格列奈無定形物的方法。一種製備所述糖精瑞格列奈無定形物的方法，它包括將將糖精與瑞格列奈溶解於甲醇中，所得澄清溶液於10-45°C下揮幹溶劑。其中，糖精的用量是瑞格列奈的0. 9-1. 2倍摩爾當量，優選糖精的用量與瑞格列奈的用量為等摩爾當量。本發明中公開的糖精瑞格列奈無定形物與已有專利報導的瑞格列奈的粉末X射線衍射、DSC、紅外光譜、熔點均不同，因此所述固體形態是一種完全不同於現有技術的瑞格列奈的形態。


圖1是瑞格列奈的粉末X射線衍射圖。圖2是糖精的粉末X射線衍射圖。圖3是糖精瑞格列奈無定形物的粉末X射線衍射圖。圖4是瑞格列奈的DSC圖。圖5是糖精的DSC圖。圖6是糖精瑞格列奈無定形物的DSC圖。圖7是瑞格列奈的紅外光譜圖。圖8是糖精的紅外光譜圖。圖9是糖精瑞格列奈無定形物的紅外光譜圖。
具體實施例方式實施例1.粉末X射線衍射儀器D8Advance X射線衍射儀(德國Bruker)靶Cu-Kα 輻射波長1.5406A管壓40kV管流40mA步長0.02°掃描速度2.4° /min糖精瑞格列奈無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。2.差示掃描量熱法(DSC)
儀器NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀範圍30-300°C升溫速度10°C/分鐘糖精瑞格列奈無定形物的吸熱轉變在51. 9°C，此處有強吸熱峰。3.熔點儀器YRT_3熔點儀(天大有限公司)糖精瑞格列奈無定形物的熔點為51°C。4.紅外光譜儀器Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(美國Nicolet公司)糖精瑞格列奈無定形物(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(cm—1)為3248、3064、 2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、 947、893、761、677、601 和 526cm_105.溶出度測定根據中國藥典溶出度測定法附錄)(C第二法(槳法)，測定瑞格列奈與所述糖精瑞格列奈無定形物在IOOml水中及pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中的溶出度，溶出儀轉速為50轉/ 分，溫度為25°C ；分別於5、10、15、20、30、45、60分鐘取樣，過濾後應用HPLC測定峰面積，並與對照溶液峰面積比較計算溶出度。色譜條件為儀器Shimadzu HPLC色譜儀(LC-2010A-HT)；色譜柱Waters柱 (150*4. 6mm，5 μ m)；流動相磷酸二氫鉀溶液(1 — 1000，用磷酸調節pH值至2. 5)-甲醇 (20 80) (V/V)；檢測波長:243nm ；流速1. Oml/min ；柱溫:30°C。6.糖精與瑞格列奈的摩爾比測定瑞格列奈和糖精的測定採用如下所述HPLC法採用Shimadzu HPLC 色譜儀(LC-2010A-HT)測定。以 Waters (150*4. 6mm, 5 μ m) 為色譜柱；以磷酸二氫鉀溶液(1 — 1000，用磷酸調節pH值至2. 5)-甲醇QO 80)為流動相；檢測波長為243nm。瑞格列奈標準溶液精密稱取5. Omg瑞格列奈對照品置IOOml量瓶中，加入適量甲醇振蕩溶解，定容搖勻得50 μ g/ml的瑞格列奈標準溶液，進樣測定，結果瑞格列奈峰面積為 371463。 ·糖精標準溶液精密稱取5. Omg糖精對照品置IOOml量瓶中，加入適量甲醇振蕩溶解，定容搖勻得50 μ g/ml的糖精標準溶液，進樣測定，結果糖精峰面積為17觀83。另精密稱取糖精瑞格列奈無定形物10. 8mg置IOOml量瓶中，加入適量甲醇振蕩溶解，定容，搖勻，進樣測定，結果瑞格列奈峰面積為573四0，糖精峰面積為107494。結果表明，糖精瑞格列奈無定形物中糖精與瑞格列奈的摩爾比為瑞格列奈糖精=(5/371463X573290/452) (5/172883X107494/183)= 1. 005 1 絲 1 1實施例1 糖精瑞格列奈無定形物的製備將0.5g瑞格列奈加入IOOml甲醇中，攪拌得澄清透明溶液。再將糖精0. 202g加入至上述瑞格列奈溶液中，室溫(20士5°C )下攪拌得澄清溶液，將所得溶液置通風櫥中揮幹溶劑，得到白色粉末。
將實施例1中製備得到的無定形物與所用的瑞格列奈晶體進行溶出度比較。結果見表1和表2。表1水中的溶出度比較
權利要求
1.一種糖精瑞格列奈無定形物，其特徵在於，是由糖精與瑞格列奈按摩爾比1 1結合形成，使用Cu-Ka輻射，以度2 θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰；用KBr壓片測定得到的紅外吸收光譜在3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、 1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601 和 526CHT1處有吸收峰；其DSC吸熱轉變在51.9 °C。
2.一種糖精瑞格列奈無定形物的製備方法，其特徵在於將糖精與瑞格列奈溶解於甲醇中，所得澄清溶液揮幹溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種由瑞格列奈與糖精結合形成的糖精瑞格列奈無定形物。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰；用KBr壓片測定得到的紅外吸收光譜在3248、3064、2953、2868、2592、1734、1612、1572、1552、1502、1437、1398、1334、1247、1145、1114、1031、947、893、761、677、601和526cm-1處有吸收峰；其DSC吸熱轉變在51.9℃。本發明中公開的糖精瑞格列奈無定形物與瑞格列奈和糖精物理混合物的粉末X射線衍射、DSC、紅外光譜、熔點均不同，因此所述固體形態是一種完全不同於瑞格列奈的無定形態。與瑞格列奈相比，糖精瑞格列奈無定形物在水中和磷酸鹽緩衝液(pH6.8)中的溶出度顯著提高。
文檔編號C07D275/06GK102321048SQ20111015649
公開日2012年1月18日 申請日期2011年6月13日 優先權日2011年6月13日
發明者張建軍, 高緣, 齊宣 申請人:中國藥科大學