肥胖或脂肪肝的預防或治療藥物的製作方法
2023-11-01 18:58:17
專利名稱：肥胖或脂肪肝的預防或治療藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防或治療肥胖或脂肪肝的藥用組合物，具體地講，涉及用於預防或治療肥胖或脂肪肝的包含膽汁酸再吸收抑制劑的藥用組合物，涉及使用所述抑制劑來預防或治療肥胖或脂肪肝的方法，以及涉及所述抑制劑的這一新用途。
本發明的詳細描述本發明第一方面提供了一種用於預防或治療肥胖或脂肪肝的包含膽汁酸再吸收抑制劑的藥用組合物。
此處所用術語「肥胖」是指在體內積累了過量脂肪的病症。通常肥胖的人比瘦人更易於得各種疾病，更容易得葡萄糖代謝機能障礙、心血管疾病及高血壓等疾病。此處所用的術語「脂肪肝」是指由於各種因素而導致肝臟中甘油三酯含量比正常肝臟肝中甘油三酯含量高的病症。由於非醇性脂肪肝炎的存在以及C型肝炎有效地引起脂肪生成，因而脂肪肝受到關注。
此處所用的術語「膽汁酸再吸收抑制劑」是指任何抑制膽汁酸再吸收，從而阻止可再利用膽汁酸的肝腸循環。
此處所用的膽汁酸再吸收抑制劑包括木酚素類似物及其葡糖醛酸衍生物、苯並硫雜氮雜衍生物、鹼性陰離子交換樹脂、非吸收性水凝膠和陽離子天然高分子化合物。
具體的膽汁酸再吸收抑制劑木酚素類似物及其葡糖醛酸衍生物在日本專利2839805號和日本公開特許公報241206/1997中有描述，示例性的化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑合物具有式(I)的結構 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環烷基、可任選取代的環烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環基；R2為其中R』為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR』的基團、低級烷基或滷代低級烷基，或R1和R2結合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；並且環A為可任選取代的苯環或可任選取代的含S或O的雜環。
術語「可任選取代的低級烷基」是指可具有一個或多個取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、1-乙基丙基、正己基、新己基、異己基和仲己基。術語「可任選取代的環烷基」是指可具有一個或多個取代基的C3-C7環烷基。C3-C7環烷基的例子包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷。術語「可任選取代的環烷基-低級烷基」是指被上述可具有取代基的環烷基取代的上述低級烷基，包括環丙基甲基、環丁基丙基、環戊基乙基、環己基丙基和環己基甲基。在上述基團中的取代基可任選選自上述低級烷基、羥基、滷原子(F、Cl、Br、I)、氨基或低級烷氧基。低級烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基和仲己氧基。
術語「可任選取代的芳基」是指可具有一個或多個取代基的苯基或萘基。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、滷原子(F、Cl、Br、I)、滷代烷基(如三氟甲基)和氨基。術語「可任選取代的芳烷基」是指被上述可具有取代基的芳基取代的上述低級烷基，包括苄基、對甲氧基苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。術語「可任選取代的雜環基」是指含有至少一個選自N、S或O的雜原子並可具有一個或多個取代基的5-7元芳族或非芳族雜環基團。芳族雜環基團的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噁唑、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、噻唑、異噻唑、1，2，3-噻二唑、呋喃和噻吩。非芳族雜環基團的例子包括哌啶、嗎啉、吡咯啉、四氫噻嗪和四氫吡喃。優選的雜環基團包括含1個氮原子的飽和雜環基團，例子有哌啶等。這些取代基的例子包括可任選被滷代的低級烷基、可任選被滷代的低級烷氧基、可任選被滷代的低級烷氧基羰基、可任選被滷代的低級烷醯基、可任選被滷代的低級烷基磺醯基、可任選被滷代的低級烷氧基磺醯基、羧基、羥基、滷素、氨基和醯胺基。
在R2中定義的術語「滷代低級烷基」是指被滷素取代的上述低級烷基，如三氟甲基、五氟乙基和氯乙基。
在R3中定義的術語「可任選取代的苯基」是指可具有一個或多個取代基的苯基，或含苯基的稠環，如3，4-亞乙二氧基苯基。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基和滷原子，優選為低級烷氧基。
在環A中定義的術語「可任選取代的苯環」是指可具有一個或多個取代基的苯環。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、滷原子和亞烷二氧基(亞甲二氧基、亞乙二氧基等)，優選為低級烷氧基。術語「可任選取代的含S或O的雜環」是指在環上含O或S並可具有一個或多個取代基的5-6元芳族雜環。芳族雜環的例子包括呋喃和噻吩。這些取代基可任選選自上述低級烷基、上述低級烷氧基、羥基、滷原子(F、Cl、Br、I)和C1-C3亞烷二氧基。
在R0中定義的術語「親水性基團」是指具有能夠與水發生強烈作用的極性官能團的複合基團，包括烷基(優選C1-C10烷基、更優選C1-C6烷基)、環烷基(優選C3-C7環烷基)，這兩者均被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-OH、-COOH、-NH2、-CN、-NHCONH2、-NHCOCH3、-SO3H、-OSO3H、-CONH2、-(OCH2CH2)n-和磷醯氧基。這些烷基和環烷基可被氧原子、氮原子、硫原子、-CONH等間隔。具體的例子包括葡糖醛酸殘基、羧甲基、羧甲基氨基甲醯基甲基、二羥丙基、3-羧基-3-羥丙基和吡喃葡萄糖基。
在式(I)的化合物中，優選那些具有式(II)結構的化合物 其中R0、R1和R』如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基；更優選那些具有下式結構的化合物 或 I-a1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯；和I-b[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸。
式(I)和(II)的化合物可按照在日本專利2839805號和日本公開特許公報241206/1997中描述的方法製備，這些文獻通過引用結合到本文中來。
式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽包括鹼金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；季銨鹽，如四甲基銨鹽；與有機鹼形成的鹽，如二乙胺鹽；無機酸加成鹽，如鹽酸鹽和硫酸鹽；有機酸加成鹽，如乙酸鹽、草酸鹽和苯磺酸鹽。式(I)的化合物可通過口服或腸胃外給藥，優選經口服給藥。所述化合物可以固體劑型，如片劑、粉末劑、膠囊劑和顆粒劑經口服給藥，這些固體製劑中可含有本領域中常用的任何添加劑，如賦形劑、粘結劑、稀釋劑和潤滑劑。所述化合物還可以水性或油性混懸劑、溶液劑型、糖漿劑和酏劑給藥。或者，所述化合物可以注射液劑型經腸胃外注射給藥。劑量可根據例如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約0.1至約50mg/kg。
另外，以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的苯並硫雜氮雜衍生物的例子 7-溴-3-丁基-3-乙基-8-羥基-5-苯基-1，5-苯並硫雜氮雜-1，1-二氧化物(213th ACS，San FranciscoMEDI 103，Apr.1997)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根例如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約0.1至約50mg/kg。
以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的鹼性陰離子交換樹脂的例子 聚苯乙烯苄基三甲基氯化銨(考來烯胺)(基礎與臨床161969，1982)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約10至約1000mg/kg。 2-甲基-1H-咪唑與(氯甲基)環氧乙烷(colestilan)的聚合物(第65回日本藥理學會總會要旨；編號0-82，1992年3月，仙臺)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。 聚[N，N-二甲基-N-[1，4-亞苯基醚-6-甲基-2-丙基]-N-丙基氯化銨](KBS-275)；和HBS-107(久光製藥)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
以下化合物可為作為膽汁酸再吸收抑制劑的非吸收性水凝膠的例子colesevelam鹽酸鹽 1-氯-2，3-環氧丙烷[6-(烯丙基氨基)-己基]三甲基氯化銨和N-烯丙基癸基胺的烯丙胺聚合物(colesevelam鹽酸鹽)(Pharma Marketletter1999/08/09)。該化合物通過口服給藥較為有益。劑量根據如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
作為膽汁酸再吸收抑制劑的陽離子天然高分子化合物的例子有脫乙醯殼多糖。所述化合物可以藥物劑型經口服或腸胃外給藥，優選經口服給藥。劑量根據如患者的年齡、體重、所治療的疾病和症狀、給藥方式而改變，而不能作統一的規定。但是對於成年人的一般日劑量可為約10至約300mg/kg。
本發明第二方面提供了一種預防或治療患有肥胖或脂肪肝疾病的哺乳動物的肥胖或脂肪肝的方法，所述方法包括給所述哺乳動物服用預防或治療肥胖或脂肪肝有效量的上述膽汁酸再吸收抑制劑。本發明第三方面提供了膽汁酸再吸收抑制劑在製備用於預防或治療肥胖或脂肪肝的藥物中的用途。
雖然不受特殊的機理理論的限定，但相信膽汁酸再吸收抑制劑是通過抑制可促進脂肪吸收的膽汁酸的再吸收，從而降低膽汁酸的濃度(pool size)，由此抑制脂肪的吸收，以達到預防或治療肥胖或脂肪肝的目的。
1H-NMRδ(CDCl3)0.80-0.96(6H，m)，1.28-1.56(4H，m)，1.81-1.95(1H，m)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.73-2.92(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，3.26和3.28(3H，各為單峰)，3.41和3.42(3H，各為單峰)，3.72和3.82(3H，各為單峰)，3.82和3.86(3H，各為單峰)，3.88(3H，s)，3.91和3.93(3H，各為單峰)，4.05(3H，s)，5.10(1H，dd，J＝1.0Hz，7.8Hz)，5.20-5.35(2H，m)，5.39-5.51(1H，m)，6.73-6.93(3H，m)，7.38和7.42(1H，各為單峰)。
2)往前一反應製得的化合物(6.00g，7.00mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入60％的氫化鈉(57mg，1.4mmol)，室溫下將所得的混合液攪拌3小時。將所述反應物倒入冰冷卻的稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到3.94g(77％)的目標化合物的甲酯。
3)往前一反應製得的甲酯(660mg，0.903mmol)的冰冷卻的甲醇(50ml)溶液中加入0.1N的氫氧化鈉水溶液(9.03ml)，室溫下將所得混合液攪拌2小時。蒸發所述反應物，往得到的殘餘物中加入9.03ml 0.1N的鹽酸，並用乙酸乙酯萃取所得混合液。用水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，真空蒸發。殘餘物經矽膠柱層析(AcOH∶EtOAc＝1∶30)純化，接著再經矽膠柱層析(CH2Cl2∶CH3CN∶AcOH＝12∶8∶1)純化，得到242mg(37％)製備1的化合物的葡糖醛酸綴合物。
1H-NMRδ(CDCl3)0.81和0.88(6H，各為三重峰，J＝7.4和7.1Hz)，1.15-1.43(4H，m)，1.75-1.91(1H，m)，2.70和2.79(1H，各為雙重峰，J＝6.6和6.8Hz)，3.17(3H，s)，3.20-3.56(4H，m)，3.26和3.28(3H，各為單峰)，3.66和3.71(3H，各為單峰)，3.75和3.82(6H，m)，3.96(3H，s)，4.69和4.73(1H，各為雙重峰，J＝5.8和6.0Hz)，5.35(1H，d，J＝5.0Hz，OH)，6.16-6.25(1H，m，OH)，6.54-6.97(3H，m)，8.17(1H，s)。
IRυ(CHCl3)3600-3150，1740，1694cm-1。測試實施例1方法在測試實施例中，分別使用10周齡的雄性KKAy/Ta Jcl小鼠和C57BL/6J小鼠各10隻作為肥胖模型小鼠和非肥胖正常模型小鼠。將製備1的化合物以10mg/kg/日的劑量向所述動物口服給藥，連續12周，每天測量動物的體重。在最後一次給服所述化合物4小時後，將所述動物解剖，測定肝組織中甘油三酯的含量。
將製備1的化合物懸浮在5％的阿拉伯樹膠(半井化學，M5E5329)的水溶液中，得到0.1％的懸浮液以供使用。作為對照，僅給服溶媒(5％的阿拉伯樹膠水溶液)，同樣測定甘油三酯的含量。
結果顯示於
圖1中。服用了所述化合物的非肥胖正常小鼠的體重增加率比對照組的低，但兩者之間沒有觀察到顯著的差異(圖1-A)。另一方面，所述化合物對肥胖小鼠的體重增加顯示出明顯的抑制作用(圖1-B)。
另外，如表1所述，吸收了製備1的化合物的動物與對照組比較，前者肝組織中甘油三酯的含量明顯減少。表1(口服給藥12周)甘油三酯(mg/g)C57BL/6J小鼠 KKAy小鼠對照 12.0±1.0232.9±12.7製備1的化合物13.2±1.274.7±7.4****p＜0.01(相對於對照組)測試實施例2按照與測試實施例1相同的方法，以10mg/kg/日的劑量，向10周齡的雄性KKAy/Ta Jcl小鼠口服給藥製備1的化合物，並餵給含3％的考來烯胺(相當於約4g/kg/日)的食物，持續2周，測定肝組織中甘油三酯的含量(每組8隻)。同樣只向對照組給服溶劑(5％的阿拉伯樹膠水溶液)。
吸收了製備1的動物和吸收了考來烯胺的動物與對照組比較，前者肝組織中甘油三酯的含量顯著得到降低，如表2所示。表2(口服給藥2周)甘油三酯(mg/g)對照 107.8±10.2製備1的化合物 49.2±7.7**考來烯胺 40.7±5.5****p＜0.01(相對於對照組)工業應用性發現了抑制膽汁酸再吸收的藥物可用於預防或治療肥胖或脂肪肝。該發現為這類藥物及其它已知可作為膽汁酸再吸收抑制劑的藥物提供了新的醫療用途。
權利要求
1.一種用於預防或治療肥胖的藥用組合物，所述藥用組合物包含膽汁酸再吸收抑制劑。
2.權利要求1的藥用組合物，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環烷基、可任選取代的環烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環基；R2為其中R』為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR』的基團、低級烷基或滷代低級烷基，或R1和R2結合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；環A為可任選取代的苯環或可任選取代的含S或O的雜環。
3.權利要求2的藥用組合物，其中式(I)的化合物為式(II)的化合物 其中R0、R1和R』如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基。
4.權利要求1的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
5.權利要求1的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
6.一種預防或治療哺乳動物肥胖的方法，該方法包括給所述患有肥胖疾病的哺乳動物服用預防或治療肥胖有效量的膽汁酸再吸收抑制劑。
7.權利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權利要求2所定義的式(I)的化合物。
8.權利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
9.權利要求6的預防或治療肥胖的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
10.膽汁酸再吸收抑制劑在製備用於預防或治療肥胖的藥物中的用途。
11.權利要求10的用途，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權利要求2所定義的式(I)的化合物。
12.權利要求10的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
13.權利要求10的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
14.一種用於預防或治療脂肪肝的藥用組合物，所述藥用組合物包含膽汁酸再吸收抑制劑。
15.權利要求14的藥用組合物，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中R0為氫或親水性基團；R1為可任選取代的低級烷基、可任選取代的環烷基、可任選取代的環烷基低級烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的芳烷基或可任選取代的雜環基；R2為其中R』為可任選取代的低級烷基或可任選取代的芳烷基的具有式-COOR』的基團、低級烷基或滷代低級烷基，或R1和R2結合在一起形成三亞甲基；R3為可任選取代的苯基；環A為可任選取代的苯環或可任選取代的含S或O的雜環。
16.權利要求15的藥用組合物，其中式(I)的化合物為式(II)的化合物 其中R0、R1和R』如上定義，R4、R5、R6、R7和R8為低級烷基。
17.權利要求14的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
18.權利要求14的藥用組合物，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
19.一種預防或治療哺乳動物的脂肪肝的方法，該方法包括給所述患有脂肪肝疾病的哺乳動物服用預防或治療脂肪肝有效量的膽汁酸再吸收抑制劑。
20.權利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權利要求15所定義的式(I)的化合物。
21.權利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
22.權利要求19的預防或治療脂肪肝的方法，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
23.膽汁酸再吸收抑制劑在製備用於預防或治療脂肪肝的藥物中的用途。
24.權利要求23的用途，其中一種膽汁酸再吸收抑制劑為權利要求15所定義的式(I)的化合物。
25.權利要求23的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊醯基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
26.權利要求23的用途，其中所述膽汁酸再吸收抑制劑為[1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊醯基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡萄糖苷]糖醛酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
一種抑制膽汁酸再吸收的物質的新藥物用途。抑制膽汁酸再吸收的物質可在預防或治療肥胖或脂肪肝的藥物組合物中使用。
文檔編號A61P43/00GK1466465SQ01816298
公開日2004年1月7日 申請日期2001年7月30日 優先權日2000年8月1日
發明者鹽見輝雄, 原晴次郎, 郎 申請人:鹽野義製藥株式會社