新的雌激素受體配體的製作方法

2023-11-04 02:19:52 1

專利名稱：新的雌激素受體配體的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為雌激素受體配體且優先對雌激素受體β同種型有選擇性的化合物，並涉及製備這類化合物的方法，還涉及使用這類化合物治療與雌激素受體相關的疾病的方法，所述與雌激素受體相關的疾病例如抑鬱症、焦慮障礙、阿爾茲海默病、認知障礙、骨質疏鬆、高血甘油三酯水平、動脈粥樣硬化、子宮內膜異位症、尿失禁、自身免疫性疾病、肺癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
背景技術：
雌激素受體(ER)是一種參與基因表達上調和下調的配體激活的哺乳動物轉錄因子。雌激素受體的天然激素是β-17-雌二醇(Ε》和密切相關的代謝產物。雌二醇與雌激素受體的結合可導致所述受體的二聚化，該二聚體轉而與DNA上的雌激素受體反應元件 (ERE)結合。ER/DNA複合物可募集負責將ERE下遊的DNA轉錄成mRNA的其他轉錄因子，所述mRNA最終被翻譯成蛋白。或者，ER與DNA可通過其他轉錄因子(尤其是fos和jim)介導而間接地相互作用。由於雌激素受體可調控大量基因的表達，並且由於雌激素受體在許多細胞類型中表達，所以通過結合天然激素或合成ER配體調控雌激素受體可以對生物體的生理和病理生理有深遠的影響。過去人們曾認為只存在一種雌激素受體。然而，已發現了第二種亞型(ER-β )。儘管「經典的」ER-α和最近發現的ER-β均廣泛分布於不同的組織中，但它們呈現非常不同的細胞類型和組織分布。因此，ER-α選擇性的或ER-β選擇性的合成配體可以在保留雌激素的有益效果的同時減少不需要的副作用風險。雌激素對於雌性的性發育至關重要。除此之外，雌激素還對保持骨密度、調節血脂水平有重要作用，並且似乎還有神經保護作用。因此，絕經後女性的雌激素生成減少與多種疾病相關，如骨質疏鬆、動脈硬化、抑鬱症和認知障礙。與此相反，雌激素能誘發一些增生性疾病例如乳腺癌、子宮癌和子宮內膜異位，因此抗雌激素(即雌激素拮抗劑)可用於預防和治療上述類型的疾病。天然雌激素——17 β-雌二醇——對多種形式的抑鬱症有治療功效已得到證實， 並且有人提出雌激素的抗抑鬱活性可能通過調節色氨酸羥化酶的活性和繼發的5-羥色胺的合成進行調控(參見如 Lu N Ζ, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E，Lyle R Ε, Bethea C L, 「 Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267,1999)。天然雌激素的多效性由於可增加乳腺、子宮和卵巢組織增生的風險而使其不能廣泛和長期使用。雌激素受體ERi3的發現提供了通過該受體鑑定選擇性更高的雌激素試劑的方法，所述選擇性更高的雌激素試劑有抗抑鬱活性，同時沒有由ERa介導的增生作用。因此，具有ERi3選擇性的治療劑在治療抑鬱中可能特別有效。本領域中需要的是能夠產生與雌激素替代療法一樣的積極反應，而同時沒有不良副作用的化合物。還需要能夠對身體不同組織發揮選擇性作用的雌激素樣化合物。WO 2006/019831公開了一些用於預防或治療C型肝炎病毒感染的吲哚衍生物。WO 2005/018636 禾口 R. E. Mewshaw et. al. "ER^ ligands. Part 5 =Synthesis and structure-activity relationships of a series of 4' -hydroxyphenyl-aryl-carbal dehyde oxime derivatives", Bioorg. Med. Chem. Lett.，17，2007，902-906 都公開了一種具有雌激素受體調節活性的吲哚衍生物，所述吲哚類物質均為肟類。本發明的化合物是雌激素受體的配體，作為這樣的配體其能用於治療或預防各種雌激素功能相關疾病，包括骨丟失(bone loss)、骨折(bone fracture)、骨質疏鬆 (osteoporosis)、軟骨病變(cartilage degeneration)、子宮內膜異位(endometriosis)、 子宮纖維瘤病(uterine fibroid disease)、潮熱(hot flashes)、低密度脂蛋白膽固醇水平升高(increased levels of LDL cholesterol)、管雙病(cardiovascular disease)、認知功能損傷(impairment of cognitive functioning)、年齡相關的輕度認知 ￠5^ (age-related mild cognitive impairment)(cerebral degenerative disorder)、再狹窄(restenosis)、男子乳腺發育(gynecomastia)、血管平滑肌細胞增生 (vascular smooth muscle cell proliferation)、月巴胖(obesity)、失禁(incontinence)、 焦慮(anxiety)、抑鬱(depression)、圍絕經期抑鬱(perimenopausal depression)、 Zfe jp Φ (post-partum depression)、月經前期症候群(premenstrual syndrome)、躁狂抑鬱症(manic depression)、痴呆(dementia)、強迫行為(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷(attention deficit disorder)、注意力不集中的過度反應症 (attention deficit hyperactivity disorder)、睡目民障石導(sleep disorder)、易激惹 (irritability)、衝動(impulsivity)、憤怒管理(anger management)、聽力障石導(hearing disorder)、多發性硬化(multiple sclerosis)、中白金森氏病(Parkinson，s disease)、 阿爾茨海默氏病(Alzheimer，s disease)、亨廷頓氏病(Huntington，s disease)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓損傷(spinal cord injury)、中風(stroke)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)、炎症(inflammation)、炎性腸病 (IBD)、腸應激症候群(IBS)、性功能障礙(sexual dysfunciton)、高血壓(hypertension)、 視網膜變性(retinal degeneration)、月市癌(lung cancer)、結腸癌(colon cancer)、乳 —(breast cancer)、〒宮(uterus cancer)、|lf歹(prostate cancer)禾口IIIliWl^ (cholangiocarcinoma)。

發明內容
本發明提供了一種式(I )的化合物或其可藥用的酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括這類酯或醯胺的鹽以及這類酯、醯胺或鹽的溶劑合物。
權利要求
1. 一種式(I )的化合物或其可藥用的酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括這類酯或醯胺的鹽以及這類酯、醯胺或鹽的溶劑合物，
2.權利要求1的化合物，其中每個Ra獨立地選自氫、Ch烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C3_6 環烷基、苯基和苄基。
3.權利要求2的化合物，其中每個Ra獨立地代表氫或Cy烷基。
4.前述權利要求任一項的化合物，其中R1選自苯基和5-6元雜環基，其中所述苯基或雜環基可未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自0Ra、商素、氰基、-C (0) C1^4烷基、C1^4烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、滷代CV4烷基、二滷代CV4烷基和三滷代CV4烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R1選自苯基和5元雜環基，其中所述苯基或雜環基可未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自滷素、氰基、CV4烷基、-C (O)Cy烷基和 0RA，其中Ra代表氫或CV4烷基。
6.前述權利要求任一項的化合物，其中R2選自氫、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基和三滷代Cy烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R2選自氫和Cy烷基。
8.前述權利要求任一項的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Riq中的每一個獨立地選自氫、0RA、滷素、氰基、Cy烷基、滷代Cy烷基、二滷代CV4烷基和三滷代CV4烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Rltl中的每一個獨立地選自氫、 0H、滷素、氰基、甲基和三氟甲基。
10.權利要求1的化合物，其中R1選自苯基和5-6元雜環基，其中所述苯基或雜環基可未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自0RA、商素、氰基、-C(O)Cy烷基、C"烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、滷代Cy烷基、二滷代Cy烷基和三滷代Cy烷基；R2選自氫、CV4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基和三滷代CV4烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一個獨立地選自氫、ORa、滷素、氰基、C1^4烷基、滷代Ch烷基、二滷代CH烷基和三滷代CV4烷基；每個Ra獨立地選自氫、C1^4烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、C3_6環烷基、苯基和苄基；並且 Rn為氫。
11.權利要求10的化合物，其中R1選自苯基和5元雜環基，其中所述苯基或雜環基可未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基選自滷素、氰基、CV4烷基、-C (0) C1^4烷基和 ORa ；並且每個Ra獨立地代表氫或CV4烷基。
12.權利要求10或11的化合物，其中R2選自氫、C"烷基和三滷代CV4烷基。
13.權利要求10-12任一項的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7>R8、R9和Rki中的每一個獨立地選自氫、0H、滷素、氰基、甲基或三氟甲基。
14.權利要求1的化合物，所述化合物為如下任一化合物1-(4-羥基-苯基)-2-吡咯-1-基-IH-吲哚-3-甲醛肟(El)；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E2)； 1-(4-羥基-苯基)-2- (1H-吡唑-3-基)-IH-叼丨哚-3-甲醛肟(E3)；1-(4-羥基-苯基)-2- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E4)；1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-IH-吲哚-3-甲醛肟(E5)；1-(4-羥基-苯基)-IH-叼丨哚-3-腈(E6)；1-(4-羥基-苯基)-2-噻吩-3-基-IH-吲哚-3-甲醛肟(E7)；1-(4-羥基-苯基)-2- (3-甲基-噻吩-2-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E8)；1-[1-(4_羥基-苯基)-2-苯基-IH-吲哚-3-基]-乙酮肟(E9)；1-(4-羥基-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(ElO)；2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-1-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(Ell)； 1-(4-羥基-苯基)-2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E12)；1-(4-羥基-苯基)-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E13)；2-[3-(羥亞胺基-甲基)-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-2-基]-呋喃-3-腈(E14)； 2-[3-(羥亞胺基-甲基)-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-2-基]-噻吩-3-腈(E15)； 5-[3-(羥亞胺基-甲基)-1-(4-羥基-苯基)-1Η-吲哚-2-基]-1_甲基-IH-吡唑-4-腈(El6)；2-[3-(羥亞胺基-甲基)-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-2-基]-苄腈(E17)；1-乙基_2-[3-(羥亞胺基-甲基)-1-(4-羥基-苯基)-1Η-吲哚-2-基]-IH-吡咯-3-腈(E18)；4-氟-1- (4-羥基-苯基)-2-吡咯-1-基-IH-吲哚-3-甲醛肟(E19)； 4-氟-1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-IH-吲哚-3-甲醛肟(E20)；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7-氟-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E21)；2-(3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-5-氟-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E22)；5-氟-1- (4-羥基-苯基)-2-苯基-IH-吲哚-3-甲醛肟(E23)；5-氟-1- (4-羥基-苯基)-2-吡咯-1-基-IH-吲哚-3-甲醛肟(EM)；2-(3,5- 二甲基-異噁唑-4-基)-4-氟-1-(4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E25)；1-(3-氯-4-羥基-苯基)-2- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E26)；2-(3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-1- (2-氟-4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E27)；1-(2，5-二氟-4-羥基-苯基)-2- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-IH- 口引哚-3-甲醛月虧(E28)；2-(3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-1- (3-氟-4-羥基-苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E29)；1-(3，5-二氟-4-羥基-苯基)-2- (3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛月虧(E30)；2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-5，6_ 二氟-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E31)；(E)-1-(2- (3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮月虧(E32)；(Z)-1-(2- (3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮月虧(E33)；1-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-基)乙酮肟(E34)；2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛0-甲基肟(E35)；2-(3,5- 二甲基異噁唑-4-基)-4，7- 二氟-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E36)；5- (4-氟-3-((羥亞胺基)甲基)-1- (4-羥基苯基)-IH-吲哚-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-腈(E37)；1-(2,3- 二氟-4-羥基苯基)-2-(3,5- 二甲基異噁唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E38)；4-氯-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E39)；1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E40)；1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E41)；2-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(2-氟_4_羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E42)；1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E43)；2-(3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-4-氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟 (E44)；5-(4-氟-1- (2-氟-4-羥基苯基)-3-((羥亞胺基)甲基)-IH-吲哚-2-基)甲基-IH-吡唑-4-腈(E45)；6-氯-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E46)；2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟-1-(4-羥基苯基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E47)；2- (3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基苯基)-6-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲醛肟(E48)；2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4，6_ 二氟-1-(4-羥基苯基)-1Η-吲哚-3-甲醛肟 (E49)；或其可藥用的酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括這類酯或醯胺的鹽以及這類酯、醯胺或鹽的溶劑合物。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-14任一項的化合物和可藥用的載體。
16.權利要求15的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自如下的另一種治療劑有機二膦酸鹽、組織蛋白酶K抑制物、雌激素、雌激素受體調節物、雄激素受體調節物、破骨細胞質子ATP酶抑制物、HMG-CoA還原酶抑制物、整聯蛋白受體拮抗物、成骨細胞合成代謝劑、 降鈣素、維生素D、合成的維生素D類似物、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗癌劑或其可藥用的鹽或其混合物。
17.權利要求1-14任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
18.權利要求17的化合物，所述化合物用於治療或預防與雌激素受體活性相關的疾病或障礙有關的病症。
19.權利要求1-14任一項的化合物用於製備治療或預防與雌激素受體活性相關的疾病或障礙有關的病症的藥物的用途。
20.一種治療或預防哺乳動物與雌激素受體活性相關的疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給予治療有效量的權利要求1-14任一項的化合物或者權利要求15或 16的藥物組合物。
21.標記形式的權利要求1-14任一項的化合物用作診斷與雌激素受體活性相關的疾病或障礙有關的病症的診斷劑的用途，或者權利要求1-14任一項的化合物或標記形式的這類化合物在鑑定雌激素受體配體的方法中作為參比化合物的用途。
22.權利要求18的化合物、權利要求20的方法或權利要求19或21的用途，其中與雌激素受體活性相關的疾病或障礙有關的病症選自骨丟失、骨折、骨質疏鬆、軟骨病變、子宮內膜異位、子宮纖維瘤病、潮熱、低密度脂蛋白膽固醇水平升高、心血管疾病、認知功能損傷、 年齡相關的輕度認知損傷、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發育、血管平滑肌細胞增生、肥胖、失禁、焦慮、抑鬱、圍絕經期抑鬱、產後抑鬱、月經前期症候群、躁狂抑鬱症、痴呆、強迫行為、注意力缺陷障礙、注意力不集中的過度反應症、睡眠障礙、易激惹、衝動、憤怒管理、聽力障礙、多發性硬化、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、脊髓損傷、中風、自身免疫性疾病、炎症、炎性腸病、腸應激症候群、性功能障礙、高血壓、視網膜變性、肺癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、前列腺癌和膽管癌。
全文摘要
本發明提供了一種式(Ⅰ)的化合物或其可藥用的酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括這類酯或醯胺的鹽以及這類酯、醯胺或鹽的溶劑合物。本發明還提供了這類化合物在治療或預防與雌激素受體活性相關的疾病或障礙有關的病症中的用途。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如說明書中所定義。
文檔編號C07D409/04GK102216268SQ200980146106
公開日2011年10月12日 申請日期2009年9月18日 優先權日2008年9月19日
發明者M·文納斯託, P·羅恩斯泰德, S·戈登, T·艾普爾克維斯特, 程愛平 申請人:卡羅生物股份公司