異山梨醇製劑的製作方法

2023-12-03 08:18:16

專利名稱：：異山梨醇製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥品、準藥等的領域的含有結晶異山梨醇的異山梨醇製劑，具體來說，本發明涉及長期穩定且攜帶性優良的、顆粒狀或粉末狀的異山梨醇製劑。
背景技術：
：異山梨醇製劑廣泛地用作腦腫瘤時的腦壓下降、頭部外傷造成的腦壓增強時的腦壓下降、腎尿管結石時的利尿、青光眼的眼壓降低和梅尼埃病的對症療法劑。作為異山梨醇製劑，目前，人們開發了將多次給藥用量的制齊鵬充於瓶中而形成的內服液體製劑，並已上市。內服液體製劑與顆粒劑等的固體製劑相比較，容易卞畑，與此相反，由於異山梨醇具有特有的強烈的苦味，故即使ffi51調味調臭劑調整苦味的情況下，由於味覺的個體差異，仍難以滿足所有人。另外，由於內服液體製劑包含3鵬右的7K，驢，並且^f瓦的狀態，體積大，攜帶性變差。於是，實際的情況是，患者在外出時必須攜帶瓶，人們要求開發攜帶性比過去更加優良的異山梨醇製劑。
發明內容攜帶性的問IM51提供分另i勝入到小容器中的內服液體製劑或^鵬劑等解決，但是，在這些形式的情況，成本增加，並且包裝容器造成的廢棄物量增加，不雌。為了解決該問題，將結晶異山梨醇製成粉末或顆粒製劑，以一次量分包，則攜帶性的問題得以改善，但是，由於結晶異山梨醇呈現極高的吸溼性，故即使在進行密封包裝的情況下，仍容易因包裝材料而潮解。而且，對於結晶異山梨醇，即使在採用含有鋁的包裝材料，防止向包裝內部透溼的情況下，仍具有因自身保有的水份而在短期結i央，損害其商品價值的問題。另外，象戰那樣，由於異山梨醇具有特有的強烈的苦味，故在口服包含直接製劑的散劑娜粒劑等的情況，月翻感的改善成為開發的駄的課題。於是，在開發異山梨醇的固體製劑時，考慮製劑不吸溼或結塊，可穩定地保存的製劑的形態，並且象散劑娜粒劑那樣，直接口含的製劑盼瞎況下，必須是容易服用的製劑。根據這樣的情況，結晶異山梨醇是已知的，可容易獲得，但是，完剖軍決這些問題的穩定的、容易服用的異山梨醇的固體制齊杯是己知的。本發明是針對，情況而提出的，本發明的目的在於提供長期穩定，並且攜帶性優良的異山梨醇的固體製劑。本發明人為了實現擅目的，進行了各種研究，其結果是發現，對於配合有含7K率在0.5重*%以下的結晶異山梨醇和潤滑齊啲製劑，製劑的吸溼和結塊顯著受到抑制，根據上述發現，進一步進行了研究，從而完成了本發明。本發明的異山梨醇制齊啲特徵在於包含含水率在0.5重量％以下的結晶異山梨醇(除了含有粒徑小於355Mm的部分為85重量y。以上的情況)、和潤滑劑的藥物組合物由不透水的包裝材料包裝。雌，下述的異山梨醇製劑，其中，在粒徑小於355vun(42目)的部分含有比例為40重量％以下(更，，30重量％以下)，粒徑在1400lam(12目)以上的部分含有比例為10MTq以下(更，6重*%以下)的結晶異山梨醇中配合潤滑劑，並且由不it7jC的包裝材料包裝。對於戰異山梨醇製劑，也可以是包含含7K率在0.5重fi"/o以下的異山梨醇、潤滑劑、甜味劑和香料的藥物組合物由不透水的包裝材料包裝。作為藥物組合物的劑型，為散劑、顆粒劑和幹糖漿中的任意之一。另外，潤滑劑im採用合成矽酸系，雌潤滑劑的配合量相對藥物組合物的總重量，為0.052重量％。此外，異山梨醇製劑的包裝材料^^包含含有鋁的材料。圖1為表翁(驗例3的官育gi式驗的結果的圖。具體實施例方式下面對本發明的進一步具體描述。本發明所採用的異山梨醇，艮P，1，4:3，6-雙脫tK-D-山梨醇具有足以作為醫藥品原料的品質，另外，具有結晶性，並且呈粉末>1^^粒狀，含7jC率低。異山梨醇的製造方法沒有特別柳蹄U，例如，列辨Mil酸而進行的山梨醇的脫水反應，也可M51其它的方法而製造。另外，精製方法沒有特別限制，可為色譜分離、蒸餾等的公知方法。獲得結晶異山梨醇的方法沒有特別限定，也可為對熔融異山梨醇進行冷卻，形成結晶異山梨醇的方法；或在異山梨醇水溶液中添加有機溶劑，對異山梨醇進行晶析的方法等中的任意之一。接著，對結晶異山梨醇進，，碎，進行篩分，獲得所需粒徑的結晶異山梨醇，粉碎方法沒有特別限定，可採用)l賧磨(7工if一$々)、錘磨機、針磨機、輥式磨(輥式制粒機等)等的公知的粉碎機，粒機。但是，由於異山梨醇的熔點為6164°C，劍氏，故ifci^用在粉碎時發熱少的輥式制粒機。在本發明中，使用的結晶異山梨醇的含7jC率在0.5重量y。以下，，在0.3重量％以下。按照日本藥局方的規格，確定異山梨醇的水分在1.5重量％以下，但是，如果7jC爐過0.5重量y。，則產生凝聚、附著等，其結果是，流動性變差，難以作為粉末處理，不優選。另外，在本發明中，"含水率"指按照第十四修訂日本藥局方解說書的一般i(驗法(卡爾-費歇爾7乂分測定)而測定的值。對於結晶異山梨醇的粒徑，一般在包括大量粒徑小的結晶異山梨醇的情況，吸溼、潮解性增強，並且容易結塊。另外，在象散劑或顆粒齊娜樣，不溶解於水中，直接口含的情況，在口腔內快速溶解，具有容易感到有異山梨醇特有的速效性的強烈苦味等問題。另一方面，在包含大量粒徑大的結晶異山梨醇的情況，雖然吸溼、潮解性緩和，難以結±央，但是，在未溶解於水中而直接服用的情況，具有發澀感顯著，難以飲用的傾向。由此，在本發明中，優選，除去包含85重量％以上的粒徑小於355mhi的部分(優選，約佔8成以上)的結晶異山梨醇，不採用包含85重#%以上的粒徑在1400Mm以上的部分(，約佔8成以上)的結晶異山梨醇。在本發明中，優i^^用粒徑小於355拜的部分含有比例為40重量％以下，粒徑在1400nm以上的部分含有比例為10重量％以下的結晶異山梨醇，更,採用粒徑小於355pm的部M有比例為30重*%以下，粒徑在1400啤以上的部分含有比例為6重量％以下的結晶異山梨醇。另外，在本發明中，，含有比例Mii下述方式計算，採用42目(355拜)篩和12目(1400^111)篩，對已粉碎的結晶異山梨醇進行分級，然後，測娜粒的重量。異山梨醇在本發明的藥物組合物中的含量沒有特別限定。但是，異山梨醇在例如，以梅尼埃病作為適應症開處方的情況，每日的服用量為6384g(按照異山梨醇固體量換算)，在以腦壓下降、眼壓下降、利尿為目的開處方的情況，每日的服用量為4998g(按照異山梨醇固體量換算)，月艮用量較多。由此，在包含大量的結晶異山梨醇以外的成分的情況，應月蹄的藥劑量更多，不i^。於是，異山梨醇的含量相對藥物組合物的總重量，，在80重量％以上，更優選在90重量％以上。作為本發明的藥物組合物所採用的潤滑劑，可採用含水二氧化矽、輕質矽酸酐、矽酸7K合物、硬脂酸鹽等，為了實現防止結塊效果的目的而使用的公知的潤滑劑。但是，如果從服用時的發澀感小、味道等的方面來說，或考慮作為幹糖漿而懸濁於水中的情況的分散性，則更，^ffl矽酸系的潤滑劑(例如，由塩野義製藥生產的力-7。^'7夕、由7a4>卜産業生產的7卜"VU義—102;由卜夕^7生產、由日本^U力工業生產、由ZK澤化學工業生產、由日本7工口y'A生產的含水二氧化娃；由日本f工口、y'A生產的7工口由富士於》、乂^化學生產的廿^口^卜、；由7口^f>卜産業生產的7卜'；/y夕'一101;由卜夕^7生產的頓矽酸酐等)。本發明的藥物組合物所採用的潤滑齊啲配合量沒有特別柳蹄u，雌相對藥物組合物的總重量，為0.0110重！To，更,為0.052重#%。在小於0.01重量％時，結塊的防止效果不充分，如果皿10重量％，則具有服用時由潤滑劑造成的發澀感顯著，並且應服用的藥齊糧增加的傾向。在本發明中，如果在不損害相對藥物組合物的吸溼和結塊的穩定性、月艮用感，以及攜帶性的範圍內，貝何在藥物組合物中更加適合地配合根據需要而在製劑處方中通常採用的賦形劑、崩解劑、粘合劑、調味劑、甜味劑、著色劑、懸濁化劑、pH調觀」、消泡劑、防腐劑、香料、流動艦劑等。另外，這些賦形劑、甜味劑等的配合可採用本領域技術人員公知的方法，例如，日本藥局方製劑總則或符合它的方法而容易iiyt行。作為甜味劑，可列舉S卩使為非常少的量，也可呈現甜味的高甜味度甜味劑，例如，天冬甜素、丁石鎮鉀、糖糊、三氯蔗糖(只夕，口—7)、甘草甜素、甜菊(7於t、、7)等。另外，作為糖質甜味劑，可列辨山梨糖醇、赤藻糖醇、糊醇、麥芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖等。作為香料，可列執ij如，酸乳酪香料、薄荷香料、香蕉香料、草莓香料、桃香料、葡萄香料、菠蘿香料、葡萄柚香料、橙香料、檸檬香料、蘋果香料、西印度櫻桃(7ir口，)香料、藍莓(:/小一^]i一)香料、梅香料、青梅酒香料、咖啡香料、紅茶香料、香子蘭(A二，)香料等。本發明的藥物組合物可為結晶異山梨醇和潤滑劑，根據需要還有甜味劑、香料等在混合的狀態共存的，其製造方法沒有特別限制。例如，可將結晶異山梨醇和潤滑劑等方M混合容器中，M^f流、剪切、擴散等的混合方法而獲得。另外，也可通過旋轉制粒法、擠壓制粒法、壓縮制粒法、熔融制粒法、噴霧乾燥制粒法、流化床制粒法、破碎制粒法、攪拌制粒法、塗敷制粒法、液相制粒法、真空凍結制粒法等的各種制粒法而獲得。對於藥物組合物的劑型，列辨作為雌的齊趣的顆粒劑、散劑、或幹糖漿製劑。本發明的藥物組合物必須通過完全防溼性的包裝材料而包裝。作為該包裝材料，列舉有鋁，但是，只要滿足上述條件，可採用公知的包裝材料。它們可並用其它的各種材料，製作包裝材料，例如，也可為包括各種塑料薄膜和鋁的組合體的多層的複合薄膜，或在塑料薄膜的薄膜層間插入鋁箔或乾燥劑而形成的多層薄膜，此外，還可為在塑料薄膜上蒸鍍鋁而形成的蒸鍍薄膜等。本發明的異山梨醇制齊啲包裝形^[^為在服用藥物組合物時最初開封的形態的。另外，每包的藥物組合物的內容量沒有特別限定，但是，由於結晶異山梨醇呈現較高的吸溼性，一旦開封，不適合於保存，故優選為可一次性地使用全量的內容量、其l/2量、或l/3量等。實施例下面給出實施例和比較例，對本發明進行具體說明，但是，本發明並不限於下述的實施例。(實施例l)ffl31架碎型整粒機輥式制粒機(日本夕'，二-"-夕-生產)，將異山梨醇粉碎，獲得含有粒徑小於355|um的部分為25重量％、粒徑在1400^以上的部分為1重量％的結晶異山梨醇(含水率0.3重量％)。將該結晶異山梨醇3960g和含水二氧化矽(力-7'夕、塩野義製藥生產)40g(固體組合物的1.0重*%)裝/i昆合豐幾(水-^->r於$*卄-:-卜y*^^石開生產)中，按照轉數25ipm，混合5併中，獲得藥物組合物。通過鋁SM片包裝材料(粉末鋁包裝薄膜，PET#12/AC/PE15/AL9/PE30:夕？水y(株)生產)，各7g地將該藥物組合物進行固定包裝，製造異山梨醇製劑(含7jc率0.3重5%)。(實施例2)在實施例1中，除了代替含水二氧化矽(力-7。夕義)40g，而配合同量的輕質矽酸酐(了工口y、A:日本7工口y'A生產)以夕卜，M31與實施例l相同的方法，獲得藥物組，，按照與實施例1相同的方式將已獲得的藥物組合物包裝，製造異山梨醇製劑(含水率0.3重%)。(實施例3)將艦與實施例1相同的粉碎方法獲得的結晶異山梨斷含水率O.l重1%)29670g、含水二氧化矽(力-7。^7夕7)300g、天冬甜素(甜味劑)18g和酸乳@§粒(3—7'^卜$夕口乂)(香料)12g裝A^錐型混合器(,yW—100)中，按照轉數25ipm，混合10倂中，獲得藥物組合物。按照與實施例1相同的方式將該藥物組⑩包裝，製造異山梨醇製劑(幹糖漿製劑含水率0.1重量％)o(實施例4)在實施例3中，除了代替含水二氧化矽(力"。夕,)300g，而配合同量的輕質矽酸酐(7工口、y'A)以外，艦與實施例3相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例3相同的方式將已獲得的藥物組，包裝，製造異山梨醇製劑(幹糖漿製劑含水率0.1重*%)。(實施例5)除了代替在實施例1中所採用的結晶異山梨醇，而採用含有粒徑小於355liun的部分為7重量％、粒徑在1400mhi以上的部分為1重量％的結晶異山梨醇以外，通過與實施例1相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例1相同的方式將其包裝，製造異山梨醇製劑(含水率0.2重量％)。(實施例6)除了代替在實施例1中所採用的結晶異山梨醇，而採用含有粒徑小於355Mm的部分為35重量％、粒徑在1400mhi以上的部分為8重量％的結晶異山梨醇以外，通過與實施例1相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例1相同的方式將其包裝，製造異山梨醇製劑(含水率0.2重量％)。(實施例7)除了在實施例3中，代替天冬甜素(甜味劑)18g，而配合同量的丁磺氨鉀以外，通過與實施例3相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例3相同的方式將已獲得的藥物組合物包裝，製造異山梨醇製劑(幹糖漿製劑含水率O.l重*%)。(實施例8)代替在實施例1中所採用的結晶異山梨醇，而配合含有粒徑在1400jum以上的顆粒為85重量％的結晶異山梨醇以外，ffi31與實施例1相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例1相同的方式，進行包裝，製造異山梨醇製劑(含水率o.i重量y。)。(比較例l)代替在實施例1中所採用的結晶異山梨醇，採用含有粒徑小於355拜的顆粒為85重量％的結晶異山梨醇以外，Mil與實施例1相同的方法，獲得藥物組合物，按照與實施例1相同的方式，進行包裝，製造異山梨醇製劑(含水率0.2重*%)。(比較例2)在實施例1中，除了沒有配始水二氧化矽(力-7、7夕》)以外，艦與實施例1相同的方法，獲得藥物組，，按照與實施例1相同的方式將已獲得的藥物組合物包裝，製造異山梨醇製劑(含水率0.3重%)。(比較例3)在實施例1中，除了代雜疊層片包裝材料，而M玻璃蒸鍍薄膜包裝材料進行包裝以外，M與實施例1相同的方法，製造異山梨醇製劑(含水率0.3重*%)。(比較例4)除了代替實施例1所採用的結晶異山梨醇，而採用含水率為0.8重量％的結晶異山梨醇以外，M與實施例1相同的方法，獲得藥物組，。接著，M:與實施例l相同的他機，嘗試固定包裝，但是，在他的過程中，在藥物組合物的一部分產生凝結等，產生他機堵塞等，包裝不順利。(微例l)針對ffiil實施例16、8和比較例13獲得的異山梨醇製劑，在25。C，60%相對溼度，與4(TC，75%相對溼度的條件下，進行保存試驗。針對各異山梨醇製劑的吸溼狀態和結土央狀態，艦目豐JP見察，觀察伴隨時間而產生的變化，S31下述的各評價基準，進行防溼效果的評價。其結果在表l中示出。(吸溼狀態的iW基準)—:外觀沒有變化++:吸溼+++:顯著吸溼、潮解(結塊狀態的刑介掛隹)-:夕卜觀沒有變化++:i塊、、+++:顯著結塊*:由於吸溼強，沒有結塊的評價(表l)tableseeoriginaldocumentpage10按照表1的結果，在實施例16和粒徑駄的實施例8中，均未觀察到吸溼、結塊，是穩定的。與此相反，在粒徑較小的比較例l、未採用潤滑齊啲比較例2中，確認有略微吸溼和結塊。另外，在採用玻璃蒸鍍薄膜包裝材料的比較例3中，確認有顯著的吸溼和顯著的結塊。(i離例2)針對通過實施例13、56、8和比較例12獲得的異山梨醇製劑，按照下述的掛隹進行官能i微。另外，在官能i微中，將藥物組合物作為散劑、顆粒劑而調製，通過15名評價成員而進1fi平價，其結果在表2中給出。(官能微的刑介基準)-:未感覺+:弱++:強+++:不會灘允許(表2)tableseeoriginaldocumentpage11按照表2的結果，在實施例13、56和比較例2中，對於任意的評價項目，均未發現有不能服用這樣的問題。另外，在粒徑駄的實施例8中，沒有感覺有苦味，但是，有餘味、發澀顯著，仍是不能服用的程度。另外，在粒徑較小的比較例1中，感到較強的苦味、餘味，為不允許I鵬的味。(微例3)針對fflii實施例3獲得的異山梨醇製劑(幹糖漿)和市場上銷售的異山梨醇內服液體製劑("^力"F，，日研化學)，分別按照下述的基準，進行服用感(苦味、餘味、甜味、清涼感、綜合刑介)的官能i微。另外，實施例3的製劑採用將l包(約7g)懸濁於約5ml的水中而形成的，直接採用異山梨醇內服液體制齊喲10ml。艦13名ifj介成員進4fi刊介，根據其總計點而進行刑介。其結果在圖l中給出。(官能i^的if^介^i)+2(良好)，+1(稍良好)，0(普通)，一1(稍差)，一2(差)根據試驗例3的結果可知，在本發明的異山梨醇製劑製成幹糖漿，將其懸濁於水中之後進行服用時，與市場上銷售的異山梨醇內服液體制齊湘比較，明顯確認有味道的改善。產業實用性本發明的異山梨醇制齊帳期穩定，攜帶性優良。另外，通過包括具有規定的粒度分布的結晶異山梨醇，以散劑或顆粒劑這樣的劑型直接口含製劑而月細的情況，作為幹糖漿製劑，在水中懸濁後服用盼瞎況中的任意的服用方法，提供服用感良好的異山梨醇製劑。權利要求1.一種異山梨醇製劑，其特徵在於，包含含水率在0.5重量％以下的結晶異山梨醇(除了含有粒徑小於355μm的部分為85重量％以上的情況)、和潤滑劑的藥物組合物由不透水的包裝材料包裝。2.根據權利要求1所述的異山梨醇製劑，其中，結晶異山梨醇中的粒徑小於355mhi(42目)的部分含有比例為40重量％以下，粒徑在1400拜(12目)以上的部分含有比例為10重量％以下。3.根據權利要求1所述的異山梨醇製劑，其中，結晶異山梨醇中的粒徑小於355nm(42目)的部分含有比例為30重量％以下，粒徑在1400^(12目)以上的部分含有比例為6重量％以下。4.根據權利要求13中的任意一項所述的異山梨醇製劑，其中，潤滑劑為合成矽酸系。5.根據權利要求14中的任意一項所述的異山梨醇製劑，其中，潤滑劑的配合量相對藥物組合物的總重量，為0.052%。6.根據權利要求15中的任意一項所述的異山梨醇製劑，其中，包裝材料包含含有鋁的材料。7.根據權利要求16中的任意一項所述的異山梨醇製劑，其中，藥物組合物的劑型為散劑、顆粒齊訴口乾糖漿中的任意之一。8.—種異山梨醇製劑，其特徵在於，包含含水率在0.5重*%以下的結晶異山梨醇、潤滑劑、甜味劑和香料的藥物組合物由不透水的包裝材料包裝。全文摘要本發明的異山梨醇製劑的特徵在於包括含水率在0.5重量％以下的結晶異山梨醇(除了含有粒徑小於355μm的部分為85重量％以上的情況)、和潤滑劑的藥物組合物由不透水的含有鋁的包裝材料包裝。由此，可長期穩定地維持含有高吸溼性、並且易結塊性的結晶異山梨醇製劑的藥物組合物，並且提供攜帶性也優良的異山梨醇製劑。文檔編號A61K31/34GK101370493SQ20058005198公開日2009年2月18日申請日期2005年10月31日優先權日2005年10月31日發明者前原孝典,原猛哲,須藤俊宏,飯野真由美申請人:興和株式會社