作為選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的2-取代的苯並咪唑的製作方法

2023-12-02 18:00:31

專利名稱：：作為選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的2-取代的苯並咪唑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的2-取代的苯並咪唑衍生物、含它們的藥用組合物以及它們在治療由雄激素受體調節的紊亂和病症中的應用。更具體地說，本發明化合物用於治療，例如，前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質、男性更年期、骨質減少症、骨質疏鬆症、女性性功能障礙、男性性功能障礙，作為性慾增強劑、作為男性避孕劑、作為男性性功能增強劑和/或用於在燒傷恢復中的肌肉替代。
背景技術：
：雄激素是動物的同化甾族激素，其控制男性的肌肉和骨骼群、生殖系統成熟、第二性徵發育和維持生育力。在女性中，在大多數靶組織中睪酮被轉化為雌激素，但是雄激素本身可在正常女性生理，例如，在腦中起作用。血清中發現的主要雄激素是睪酮，而此為在組織，諸如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚中，睪酮通過5a-還原酶的作用被轉化為5a-二氫睪酮(DHT)。DHT是比睪酮更具效力的雄激素，因為其與雄激素受體結合更強。如同所有的甾族激素一樣，雄激素與靶組織中細胞內的特異性受體，此處為雄激素受體結合。此為核受體轉錄因子家族成員。雄激素與受體的結合激活受體，並使其與連接輩巴基因的DNA結合位點結合。從此其與協同因子蛋白和鹼性轉錄因子相互作用，以調節基因的表達。因此，經由其受體，雄激素引起細胞中基因表達的變化。這些變化最終對能在靶組織生理學上可見的細胞的代謝結果、分化或增殖產生重要的關係。10儘管雄激素受體功能調節劑已經被用於臨床一段時間，甾體化合物(Basaria,S.，Wahlstrom，J.T.,Dobs,A.S.，/C7z'"五"(iocn'wo/Meto6(2001),86，pp5108-5117;Shahidi,N.T.,T7^ra;^M"cs,(2001),23，ppl355畫1390)和非甾體化合物(Newling,D.W.，L/ra/"1996，77(6),pp776-784)均具有顯著與其藥理學上的限制因素包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性有關的傾向。另外，在接受香豆素類抗凝治療的患者中已經觀察到藥物-藥物間的相互作用。最後，對苯胺^:感的患者可能被非甾體抗雄激素劑的代謝物所危害。雄激素受體的非甾體激動劑和拮抗劑用於治療多種紊亂和疾病。更具體地說，雄激素受體可用於治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性的多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體激動劑可用於男性避孕、男性性功能增強以及治療癌症、AIDS、惡病質和其他紊亂。再有，雄激素受體激動劑用於促進腦復甦(Murphy,K.D.，Suchmore,T.,Micak,R.P.，Chinkes，D.L.,Klein,G.L.，Herndon，D.N.,氧甲氫龍長期給藥在嚴重燒傷兒童中的作用(Effectsoflong-termoxandroloneadministrationinseverelyburnedchildren),>SWg",(2004),136(2)，pp219-224)。雖然如此，仍然需要小分子的、非甾體雄激素受體拮抗劑。作者現在描述一系列新的用作雄激素受體調節劑的2-取代的苯並咪唑衍生物。發明簡述本發明涉及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽,其中R選自氫、低級烷基、-(0^2)-(02.4烯基)、-((^112)-((:2-4炔基)、氟代低級烷基、-(低級烷基)-CN、-(012)-雜芳基、-(012)-芳基、-scv(低級烷基)、-802-(苯基)、-SOH曱苯基)、-((3112)-(氟代低級烷基)、-(低級烷基)-c(o)-o-(低級烷基)、-(低級烷基)-o-(低級烷基)、-(低級烷基)-S(OV2-(低級烷基)和-(低級烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；112和113各自獨立選自卣素、羥基、羧基、低級烷基、面素取代的低級烷基、低級烷氧基、卣素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(0)-NRARB、-S(OVH低級烷基)、-S02-NRARB、^(11、-(:(0)-(低級烷基)和^(1^)-(:(0)-(卣素取代的低級烷基)；其中每一RA和RB獨立選自氫或低級烷基；W選自烯基、炔基、芳基、-((:2.4烷基)-芳基、雜芳基和-(CM烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個或多個獨立選自卣素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨立選自氫或低級烷基；且其中苯基(烯基或炔基上的取代基)被l-4個獨立選自卣素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基和二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨或作為取代基的部分，被一個或多個下述取代基任選取代，所述取代基獨立選自面素、羥基、羧基、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD和-(低級烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(0)-NRcRD、-N(RC)-C(O)-(低級烷基)、-N(RC)-C(O)-(滷素取代的低級烷基)、-8(0)-2-(低級烷基)和-802-服0:1113;其中每一RC和RD獨立選自氫或低級烷基；R5是OR6;其中R6選自氫、低級烷基和-C(O)-(低級烷基)；或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-吹喃基、2-(2，5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-嚼唑烷基、2-[l,3]二氧戊環基(dioxolanyl)、2-哌啶基、6-(1，2,3,6-四氫-p比啶基)、2-(l,2，3,6-四氫-吡咬基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧咬基)、2-[l，3]噁嗪基和2-[l，3]二氧六環基的環結構；其中所述環結構被一個或多個獨立選自低級烷基、-(低級烷基)-OH和-(低級烷基)-(卣素)的取代基任選取代。本發明所說明的是包含藥學上可接受的載體和本文描述的任何化合物的藥用組合物。本發明所說明的是由本文描述的任何化合物與藥學上可接受的載體混合製備的藥用組合物。本發明說明的是包括將本文描述的任何化合物與藥學上可接受的載體混合的、製備藥用組合物的方法。作為例證的本發明是治療由雄激素受體調節的紊亂和病症的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發明的實例是治療由雄激素受體調節的紊亂的方法，所述紊亂選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤^、AIDS(獲得性免疫缺陷症候群)、惡病質、男性更年期(andropause)、骨質減少症(osteopenia)、骨質疏鬆症、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性慾減低、用於男性避孕或用於增強的男性性功能或用於在燒傷恢復中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發明的另一個實例是治療由雄激素受體調節的紊亂的方法，所述紊亂選自前列腺癌、BPH、多毛症、脫髮、乳腺癌、痤瘡和男性避孕，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發明的另一個實例是治療由雄激素受體調節的紊亂的方法，所述紊亂選自厭食症、AIDS、惡病質、男性更年期、骨質減少症、骨質疏鬆症、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性慾減低，用於增強男性性功能和在燒傷恢復中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發明的另一個實例是本文描述的任何化合物在製備用於在需要的病患中治療以下病症的藥物中的應用，所述病症為(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生(BPH)、(c)多毛症、(d)脫髮、(e)神經性厭食症、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質、G)男性更年期、(k)骨質減少症、(I)骨質疏鬆症、(m)女性性功能障礙、(n)男性性功能障礙、(o)性慾減低，用於(p)男性避孕、用於(q)增強的男性性功能或用於(r)在燒傷恢復中的肌肉替代。發明詳述本發明涉及製備式(I)化合物的方法其中R1、R2、R3、W和RS如在本文定義。本發明化合物作為選擇性雄激素受體調節劑是有用的，其用於治療由至少一種雄激素受體介導的紊亂，所述紊亂選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質、男性更年期、骨質減少症、骨質疏+〉症、女性性功能障礙、男性性功能障礙和性慾減低或用於男性避孕、用於增強的男性性功能或用於在燒傷恢復中的肌肉替代。優選地，由至少一種雄激素受體調節的紊亂選自惡病質、男性更年期、骨質疏鬆症、骨質減少症和在燒傷恢復中的肌肉替代，更優選地，由至少一種雄激素受體介導的紊亂選自惡病質、男性更年期、骨質疏鬆症和骨質減少症。在一個實施方案中，本發明涉及為雄激素受體拮抗劑的式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及為雄激素受體激動劑的式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及表現具雄激素受體的組織選擇性激動和拮抗作用的式(I)化合物。在一個實施方案中，本發明涉及對治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性中的多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌和痤瘡有用的式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及對男性避孕、男性性功能增強有用的和/或用於治療癌症、AIDS、惡病質和/或用於促進在燒傷恢復中肌肉替代的式(I)化合物。在本發明的一個實施方案中，W選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-CN、-(CH2)-(Cw烯基)、-(0112)-(^2-4炔基)、氟代低級烷基、-(CH2)-雜芳基、-(012)-芳基、-(CH2H氟代低級烷基)、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-0-(低級烷基)和-(低級烷基)-08《(:113)2(叔-丁基)。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-CN、-,)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-(CH2)D1)、-(低級烷基)-C(0)0(低級烷基)和-(低級烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發明的另一個實施方案中，R'選自氫、曱基、乙基、氰基-曱基-、2-吡啶基-曱基-、烯丙基、l-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱矽烷氧基-乙基-。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、曱基、乙基、氰基-曱基-、2-吡啶基-甲基-、烯丙基、l-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二甲基-曱矽烷氧基-乙基-。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫、乙基、氰基-曱基-、烯丙基和l-丙炔-3-基。在本發明的另一個實施方案中，W選自氫和低級烷基。在本發明的另一個實施方案中，Ri選自氫和曱基。在本發明的另一個實施方案中，W是氫。在本發明的一個實施方案中，112和113各自獨立選自卣素、羥基、羧基、低級烷基、面素取代的低級烷基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(0)-NRARB、-N(RA)-C(OH低級烷基)和-N(RA)-C(OH卣素取代的低級烷基)；其中每一RA和RB獨立選自氫、甲基或乙基。在本發明的另一個實施方案中，112和113各自獨立選自囟素、氰基和卣素取代的低級烷基。在本發明的另一個實施方案中，R"和R3各自獨立選自氯代、三氟曱基和氰基。在本發明的另一個實施方案中，RS和RS各自為氯代；在本發明的另一個實施方案中，112和113各自獨立選自囟素和滷素取代的低級烷基。在本發明的另一個實施方案中，112和113各自獨立選自氯代和三氟甲基。在本發明的一個實施方案中，112選自氯代和三氟曱基。在本發明的一個實施方案中，113選自氯代和氰基。在本發明的另一個實施方案中，W是氯代;在本發明的一個實施方案中，R"選自烯基、炔基、芳基、-(C2-4烷基)-芳基、雜芳基和-(C24烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被l-2個(優選1個)獨立選自滷素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(0)-低級烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨立選自氫或低級烷基；且其中所述苯基被1-2個(優選1個)獨立選自囟素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基和二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；和其中所述芳基或雜芳基，無論單獨或作為取代基的部分，被1-2個(優選1個)獨立選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD、-(低級烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級烷基)和-C(O)-(低級烷氧基)的取代基任選取代；且其中每一Rc和RD獨立選自氫或低級烷基。在本發明的另一個實施方案中，w選自烯基、炔基和芳基；其中所述芳基如本文所限定的被任選取代。在本發明的另一個實施方案中，W選自烯基和炔基。在本發明的另一個實施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-1-丙烯-3-基、2,3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基畫丙-l，2畫二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯畫3-基)、l腸丁烯腸4-基、1-丙炔_3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-1-丙烯-3-基、2,3-二甲基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、1_丁烯_4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2陽丙塊-3-基和苯基。在本發明的另一個實施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、烯丙基、Z-2-丙烯-3-基、丙-l，2-二烯-3-基、l-丙炔-3-基、(+)-1-丙炔-3-基和(-)-l-丙炔-3-基。在本發明的另一個實施方案中，R"選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基。在本發明的一個實施方案中，W選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代。在本發明的另一個實施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2_甲基-烯丙基、2_丙烯_3_基、Z-2-丙基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙蹄-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3,3-二甲基-l-丙烯-3-基、2,3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、1-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、1-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基。在本發明的另一個實施方案中，W選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基。在本發明的一個實施方案中，RS是OF^;其中116選自氫、曱基、乙基、-C(O)-曱基和-C(O)-乙基。在本發明的另一個實施方案中，R5是OH。在本發明的一個實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-呋喃基、2-(2,5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2,5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[l,3]二氧戊環基、2-哌啶基、6-(l，2,3,6-四氫-吡啶基)、2-(l，2，3,6-四氳-吡啶基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[l，3]嗯嗪基和2-[l,3]二氧六環基的環結構；其中所述環結構被一個或多個(優選l-2個，更優選l個)獨立選自d.2烷基、-(<:1.2烷基)-011和-(d々烷基)-卣素的取代基任選取代。在本發明的另一個實施方案中，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環基、2-[1,3]二氧六環基、2-咪唑基和2-嗨唑烷基的環結構；其中所述環結構被一個或多個(優選l-2個，更優選1個)獨立選自曱基、乙基、羥曱基、羥乙基和-(C-L2烷基)-卣素的取代基任選取代。在本發明的另一個實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環基(dioxalanyl)、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環基)、2-(4-氯曱基-[l,3]二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構。在本發明的另一個實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊18環基)、2-(4-氯曱基-[l,3]二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-嗯唑烷基的環結構。在本發明的另一個實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基和2-四氫呋喃基的環結構。在本發明的另一個實施方案中，R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[l,3]二氧戊環基。本發明其它的實施方案包括那些化合物，其中的選擇用於一個或多個本文定義的變量(即R1、R2、R3、R4、R5、R勺的取代基，是獨立選擇的為選自本文所定義的完整目錄的任何單個取代基或取代基的任何亞組。本發明其它的實施方案包括選自列於下表1-2的代表性的化合物的任何單個化合物或化合物的亞組。本發明的代表性的化合物如列於下表1-2。除非另有所指，其中在所列的化合物中存在立構中心(stereogeniccenter),所述化合物被製備為立體構型的混合物。在存在立構中心時，(+)-和(-)-標識意欲指該中心的確切立體-構型並未確定，但i走光方向已經確定。表i:代表性的式m化合物r2<x^^N\、Cf3Ritableseeoriginaldocumentpage199H氯代氯代異丙烯基10H氯代氯代苯基13H氯代氯代2-曱基-烯丙基14H氯代氯代2-甲基-2-丙烯-3-基15H氯代氯代Z-2-丙烯-3-基16H氯代氯代E-2-丙烯-3-基17H氯代氯代1_羥基_2_丙炔_3_基23H氯代氯代(+)-烯丙基24H氯代氯代(-)-烯丙基25H氯代氯代3,3-二曱基-1-丙烯-3-基26H氯代氯代3-曱基小丙烯-3-基27H氯代氯代2-羧基-l-丙烯-3-基28H氯代氯代3-苯基畫l-丙烯-3誦基31H氯代氯代(+)-l-丙炔-3-基32H氯代氯代(-)-l-丙炔-3-基33H氯代氯代2-丁炔-l-基34H氯代氯代l-苯基-l-丙炔-3-基35曱基氯代氯代l-丙炔-3-基36甲基氯代氯代(+)-l-丙炔-3-基37曱基氯代氯代(-)-l-丙炔-3-基38H三氟甲基氛基烯丙基39H三氟曱基氛基l-丙炔陽3匿基40H氯代氯代1_丁烯_4-基41H三氟曱基氛基3-曱基-丙-l，2-二烯-3-基42H氯代氯代2,3-二曱基-2-丙烯-3-基43H氯代氯代(+)-乙烯基44H氯代氯代(-)-乙烯基tableseeoriginaldocumentpage21表2:代表性的式(I)化合物tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage31如本文使用的，"由素"應該指氯、溴、氟和碘。不論是單獨或作為取代基的部分使用，本文使用的術語"烷基"均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，當"低級"一詞與烷基一起使用時，指l-4個碳原子的碳鏈組合。不論是單獨或作為取代基的部分使用，本文使用的術語"烯基"均包括直鏈和支鏈碳鏈，其中所述碳鏈包含至少1個，優選l-2個，更優選1個雙鍵。例如，烯基包括，但不限於烯丙基、l-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-l，2-二烯-3-基等。除非另有所指，當"低級，，一詞與烯基一起使用時，指2-4個碳原子的碳鏈組合。不論是單獨或作為取代基的部分使用，本文使用的術語"炔基"均包括直鏈和支鏈碳鏈，其中所述碳鏈包含至少1個，優選l-2個，更優選1個三鍵。例如，炔基包括，但不限於乙烯基、l-丙炔-3-基、2-丁炔_4-基等。除非另有所指，當"低級"一詞與炔基一起使用時，指2-4個碳原子的碳鏈組合。除非另有所指，本文使用的術語"滷素取代的烷基"或"滷素取代的低級烷基"應該指被至少1個選自F、Cl、Br或I的滷原子，優選F、Cl或Br，更優選F或Cl,最優選F取代的以上定義的任何烷基或低級烷基。類似地，除非另有所指，如本文使用的術語"氟代烷基"或"氟代低級烷基，，應該指如被至少1個氟原子取代的以上定義的任何烷基或低級烷基。適宜的實例包括，但不限於-CF3、-CHrCF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。優選地，所述氟代烷基或氟代低級烷基是-CF3。22除非另有所指，如本文使用的"烷氧基"應該指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基團。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有所指，如本文使用的術語"滷素取代的烷氧基"或"滷素取代的低級烷氧基"應該指被至少1個選自F、Cl、Br或I的卣原子，優選F、Cl或Br,更優選F或Cl,最優選F取代的以上定義的任何烷氧基或低級烷氧基。類似地，除非另有所指，如本文使用的術語"氟代烷氧基，，或"氟代低級烷氧基，，應該指如被至少1個氟原子取代的以上定義的任何烷氧基或低級烷氧基。適宜的實例包括，但不限於-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3,。優選地，所述氟代烷氧基或氟代低級烷氧基是-OCF3。除非另有所指，如本文使用的"芳基"應該指未取代的碳環芳基，諸如苯基、萘基等。除非另有所指，如本文使用的"雜芳基"應該指含至少l個選自O、N和S的雜原子，任選含1-3個獨立選自O、N和S的另外的雜原子的任何五元或六元單環芳環結構；或含至少l個選自O、N和S的雜原子，任選含l-4個獨立選自O、N和S的另外的雜原子的九元或十元雙環芳環結構。所述雜芳基可連接在環的任何雜原子或碳原子上，以便形成穩定的結構。適宜的雜芳基的實例包括，但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異嚼峻基、異p塞哇基、三唑基、，塞二唑基、吡咬基、p達。秦基、嘧咬基、吡。秦基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、中氮茚基、。引哚基、異吲哚啉基、p引哇基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、壹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異。塞唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘咬基、蝶咬基等。如本文使用的符號"*"應該指存在立構中心。當具體的基團被"取代"時(如，烯基、芳基、雜芳基等)，則該基團可具有獨立選自取代基列表中的一個或多個取代基，優選1-5個取代基，更優選l-3個取代基，最優選l-2個取代基。提及取代基時，術語"獨立地"指當多於1個這樣的取代基是可能的時候，這樣的取代基可彼此相同或不同。為了提供更多的選擇表述，本文給出的一定數量的表達不用術語"大約"來限定。應該理解的是，術語術語"大約"明確使用與否，本文給出的每個數量均意指實際給出的值，並且也意指與這樣的給出的值的近似值，這些值應基於本領域普通技術人員的合理推斷，包括近似值是由於對於這樣的給出值的實驗和/或檢測條件的原因。除非另有所指，如本文使用的術語"氮保護基團"將指結合於氮原子以保護所述氮原子免於參加反應並能夠在反應後容易去除的基團。適宜的氮保護基團包括，但不限於式-C(O)O-R的氨基曱酸根基團，其中R是例如曱基、乙基、叔-丁基、苄基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-等；式-C(O)-R'的醯胺基，其中R'是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-s02-R"的N-磺醯衍生基，其中R"是例如曱苯基、苯基、三氟曱基、2，2，5，7，8-五曱基色滿-6-基-、2，3,6-三曱基-4-甲氧基笨等。其它適宜的氮保護基團可在教科書諸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,有才幾合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中找到。在貫穿本公開所使用的標準命名法下，首先描述指定的側鏈的末端部分，接著描述與連接點相鄰的官能團。因此，例如，"苯基-(d-C6烷基)-氨基羰基-(c,-c6烷基)"取代基是指下式的基團^一(d國C6烷基)z、n,\一/ph~本說明書中，特別是流程圖和和實施例中使用的縮寫如下AIDS=獲得性免疫缺陷症候群AR=雄激素受體BPH=良性前列腺增生n-BuLi=正-丁基鋰DCM=二氯曱烷DHT=5a-二氬睪酮DMF=N,N-二曱基曱醯胺DMSO=二甲亞石風Et20=乙醚EtOAc=乙酸乙酯HPLC=高壓液相層析NMR=核》茲共振PPTS=對-曱苯磺酸吡啶鏡pTsOH=對-甲苯石黃酸TBAHS或=四-正-丁基闢J臾氫銨Bu4NHS04TEMPO=2，2,6,6-四曱基-1-哌咬氧基，自由基THF=四氬呔喃除非另有所指，如本文使用的術語"雄激素調節劑"將指表現出組織選擇性激動和/或拮抗活性的任何化合物。例如，雄激素調節劑可為在肌肉組織中表現出激動活性和在前列腺組織表現出拮抗活性(如，用於惡病質的治療)的化合物。而且，雄激素調節劑可為依據組織類型的不同而表現多種不同量的激動或拮抗活性的化合物。如本文使用的術語"患者"指治療、觀察或實驗的對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。如本文使用的術語"治療有效量"，指活性化合物或藥物在被研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫生觀察的組織系統、動物或人中引起生25物學或醫療反應的量，所述反應包括緩解被治療的疾病或紊亂的症狀。如本文使用的術語"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產品，以及直接或間接地由特定量的多個特定成分組合而成的所有產卩O口o當依據本發明的化合物具有至少l個手性中心時，它們可相應地以對映體形式存在。當化合物具有2個或更多個手性中心時，它們可相應地以非對映異構體形式存在。應該理解的是，所有這樣的異構體及其混合物均包括在本發明範圍之內。另外，化合物的某些結晶形式可以多晶形物形式存在，並且這些也意欲包括本發明範圍之內。再有，某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，並且這樣的溶劑化物也意欲包括本發明範圍之內。可依據在流程1中概述的方法，製備其中R1是氫和W是OH的式(I)化合物。流程1因此，在Lewis酸，諸如A1C1(CH2CH3)2、A1(CH3)3、TiCU等的存在下，在有機溶劑諸如曱苯、二甲苯等中，在高於室溫左右的溫度，優選在約80。C的溫度，更優選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物，與適宜取代的式(XI)化合物(其中八i是低級烷基)，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物反應，得到相應的式(Ia)化合物。或者，可依據在以下流程2中概述的方法，製備其中Ri是氫和RS是OH的式(I)化合物。26流程2因此，在酸，諸如HC1、H2S04、HBr等的存在下、在水中；或在純的(即無其它溶劑)聚磷酸(PPA)的存在下，在高於室溫左右的溫度，優選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物，與適宜取代的式(XII)化合物反應，得到相應的式(xm)化合物。式(XIII)化合物與適宜的經挑選的氧化劑反應，得到相應的式(XIV)化合物。例如，在相轉移催化劑諸如TBAHS的存在下，在鹽諸如KBr的存在下，在水和有機溶劑(諸如乙酸乙S旨、DCM等)的兩相混合物中，可使式(XIII)化合物與漂白劑和TEMPO的混合物反應，得到相應的式(XIV)化合物。或者，可使式(Xin)化合物與CrCb和H2SO的混合物在溶劑諸如水、DCM等中反應，得到相應的式(XIV)化合物。或者，還可使式(XIII)化合物與戴斯馬丁過碘烷氧化劑(Dess-Martinperiodinane)在有機溶劑諸如DCM、苯等中反應，得到相應的式(XIV)化合物。使式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li的、適宜取代的式(XV)化合物(一種已知化合物或由已知方法製備的化合物)反應，得到相應的式(Ia)化合物。例如，在式(XV)化合物中，M是MgCl、MgBr、Mgl或Li,在無水有機溶劑諸如THF、乙醚等中，優選在低於室溫左右，更優選地在約0。C的溫度下，使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應，得到相應的式(Ia)化合物。或者，在式(XV)化合物中，M是Br,在銦金屬的存在下，在pH約7至約4，優選pH約3至約4的水溶液和有機溶劑諸如乙酸乙酯、DCM等的混合物中，優選在約室溫下，使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應，得到相應的式(Ia)化合物。本領域專業技術人員將會認識到，在式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li的式(XV)化合物反應中，優選在反應前將式(XIV)化合物乾燥。優選地，式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、Mgl或Li的式(XV)化合物反應，用於製備其中W是烷基、烯基、芳基、(C24烷基)-芳基、雜芳基或-(低級烷基)-雜芳基的式(I)化合物。優選地，式(XIV)化合物與其中M是Br的式(XV)化合物反應，用於製備其中w是烯基、-((:印-烯基或-((:112)-炔基的式(1)化合物。可依據在以下流程3中概述的方法，製備式(I)化合物，其中R4和RS與它們連接的原子一起形成含1個雜原子的環結構。流程3因此，在Lewis酸，諸如A1C1(CH2CH3)2、A1(CH3)3、TiCU等的存在下，在有機溶劑諸如曱苯、二曱苯等中，在高於室溫左右的溫度，優選在約80。C的溫度，更優選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物，與適宜取代的式(XVI)化合物(其中Ai是低級烷基)，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物反應，得到相應的式(Ib)化合物。或者，可依據在以下流程4中概述的方法，製備這樣的式(I)化合物，其中114和115與它們連接的原子一起形成含2個0雜原子的環結構。formulaseeoriginaldocumentpage29(XV")(lc)流程4因此，在無初J威諸如K2C03、Na2C03、Cs2C03等的存在下，在有機溶劑諸如DMF、DMSO等中，使適宜取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物，與適宜取代的式(XVIII)化合物，其中R0選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-OH和-(低級烷基)-(卣素)，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物反應，得到相應的式(Ic)化合物。可依據在以下流程5中概述的方法，製備這樣的式(I)化合物，其中114和R5與它們連接的原子一起形成含2個N雜原子的環結構。formulaseeoriginaldocumentpage29流程5因此，在催化劑諸如pTsOH、PPTS等的存在下，在有機溶劑諸如曱苯、二曱苯等中，在高於室溫左右的溫度，優選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物，與適宜取代的式(XIX)化合物，其中RG選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-OH和-(低級烷基)-(卣素)，一種已知化合物或由已知方法製備的化合物反應，得到相應的式(Id)化合物。或者，可依據在以下流程6中概述的方法，製備這樣的式(I)化合物，其中W和RS與它們連接的原子一起形成含0和N雜原子的環結構。formulaseeoriginaldocumentpage31流程6因此，在無積J石威諸如K2C03、Na2C03、Cs2C03等的存在下，在有機溶劑諸如DMF、DMSO等中，使適宜取代的式(XVII)化合物與其中R0選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-OH和-(低級烷基)-(卣素)的、適宜取代的式(XX)化合物反應，得到相應的式(Ie)化合物。或者，本領域專業技術人員將會認識到，依據在以上流程4、5和6中概述的方法，通過用適宜取代的式(XXI)化合物，(XXI)一種已知化合物或由已知方法製備的化合物(例如，如在下文的實施例2中描述的)，取代式(XVII)化合物，製備其中114和115與它們連接的原子一起形成環結構的式(I)化合物。本領域專業技術人員將會認識到，在水的存在下，式(xxi)化合物將與相應的式(xvn)化合物相稱。可依據已知方法，例如烷化、醯化，在NaH等的存在下，使相應的式(Ia)化合物與適宜取代的式RLBr化合物反應，製備其中RS是-OR6且R6不是H的式(I)化合物。可依據已知方法，例如烷化、醯化，磺醯化等，^Mv相應的式(Ia)化合物，製備其中R1不是H的式(I)化合物。本領域技術人員將認識到，其中本發明的反應步驟可在多種溶劑或溶劑系統中實施，所述反應步驟也可在適宜的溶劑或溶劑系統的混合物中實施。在制M據本發明的化合物的方法中，產生立體異構體的混合物，可通過常規4支術諸如製備型層析法，將這些異構體分離。可將化合物製備為外消旋形式，或可通過或者對映體有擇合成或者拆分製備單一的對映體。通過標準技術，諸如通過與光學活性的酸，諸如(-)-二-對-曱苯醯基-D-酒石酸和/或(+)-二-對-曱苯醯基-L-酒石酸成鹽而形成非對映異構體對，隨後，通過分級結晶和游離鹼再生，可將化合物，例如，拆分為其組分的對映體。還可通過形成非對映異構體酯或醯胺，隨後用層析法分離以及去除手性輔劑，將該化合物拆分。或者，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。在製備本發明化合物的任何方法過程中，可有必要和/或需要保護在任何相關分子上的敏感性或反應性基團。此可通過常規的保護基團的方法，諸如那些在有機化學中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中描述的l呆護基團實現。可在方便的後續步驟中採用本領域已知方法去除所述保護基團。本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。一般，這樣的前藥將是該化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需的化合物。因此。在本發明治療方法中，術語"給予"將包括用特別公開的化合物或用可能沒有特別公開、但在向患者給藥後在體內可轉化為特定的化合物的化合物治療所描述的多種紊亂。選擇和製備適宜的前藥衍生物的常規程序，在，例如，"前藥的設計，，("DesignofProdrugs"),H.Bimdgaard，Elsevier編著，1985中描述。為了應用在藥物中，本發明化合物的鹽被認為是無毒性的"藥學上可接受的鹽"。然而，其它的鹽可用於製備農據本發明的化合物，或製備它們的藥學上可接受的。所述化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過將所述化合物溶液與藥學上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、杵檬酸、酒石酸、石炭酸或磷酸的溶液混合形成。此外，當本發明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學上可接受的鹽可包括》威金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如，釣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機配體所形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的藥學上可接受的鹽包4舌如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鉀、樟腦^黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺S交鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油基對氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、溴曱烷、曱硝酸鹽、曱硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽。可用於製備藥學上可接受的鹽的代表性的酸和鹼包括如下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化的胺基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-穀氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦穀氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-曱苯石黃酸和十一碳烯酸；和石威，包括氨、L-精氨酸、千乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發明還包括含一種或多種式(I)化合物與藥學上可接受的載體的藥用組合物。依據常規藥用化合技術，通過將一種或多種化合物與藥用載體精細混合，可製備含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發明化合物的藥用組合物。依據所要給藥的途徑(如，口服、胃腸外)不同，可使用廣泛類型的載體。因而，對於液體口服製劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對於固體口服製劑，諸如粉劑、膠嚢劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用物質，諸如糖對固體口服製劑進行包衣或進行腸溶包衣，以調節主要吸收部位。對於胃腸外給藥，載體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也33可利用水性載體連同適當的添加劑一起，製備可注射的混懸劑或溶液劑。為了製備本發明藥用組合物，依據常規藥用化合技術，將作為活性成分的一種或多種本發明化合物與藥用載體精細混合，依據所要給藥的劑型，如，口服或胃腸外諸如肌內給藥不同，可使用廣泛類型的載體。在製備口服劑型的組合物時，可使用任何有用的藥用介質。因而，對於液體口服製劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；對於固體口服製劑，諸如，例如，粉劑、膠嚢劑、嚢片劑、膠嚢錠(gelcap)和片劑，適宜的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於它們易於給藥，片劑和膠嚢劑代表最有優勢的口服劑型，其中在此情況下顯然採用固體藥用載體。如果需要，可採用標準技術對片劑進行糖包衣或腸溶包衣。對於胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，例如為了，諸如增加溶解性或為了防腐的目的，甚至也可包括其它成分。也可製備可注射的混懸劑，在此情況下可使用適當的液體栽體、助懸劑等。本文的藥用組合物，每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、一茶匙容量劑等，將包含一定量的需要傳遞如上描述的有效劑量的活性成分。本文的藥用組合物每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量劑等中，將包含大約0.01-500mg,並且可以大約0.05-500mg/kg/天，優選大約0.05-10mg/kg/天，更優選大約0.1-5.0mg/kg/天或其任何範圍的劑量給藥。然而，劑量可依患者的需求、被治療的病症的嚴重程度和所用的化合物的不同而異。可採用或者每天給藥或者周期後給藥的應用方式。優選地，這些組合物以單位劑型呈現，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用於口腔的胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥或用於吸入或噴射給藥的劑型。或者，組合物可以適宜的、每周給藥一次或每月給藥一次的形式呈現；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供儲庫製劑，用於肌肉注射。為了製備固體組合物，諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體，如常規的壓片配料諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣或樹膠以及其它的藥用稀釋劑，如水混合，形成含均勻的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的混合物的固體預製劑組合物。當提及這些預製劑組合物為均勻的時候，指的是活性成分均勻地分散在整個組合物中，以致於可將組合物容易地細分為等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。然後，將該固體預製劑組合物細分為含0.1-約500mg本發明活性成分的、以上描述的類型的單位劑型。可對新的組合物的片劑或丸劑進行包衣或其它形式的組合，以提供給予具有延長作用優點的劑型。例如，片劑或丸劑可由內劑量成分和外劑量成分組成，後者是以包封前者的包被形式存在的。可通過腸溶層將此兩種成分隔開，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解和允許內成分完整通過腸道進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於這樣的腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸，與如蟲膠、十六烷基醇和乙酸纖維素的此類材料。可摻入新的本發明組合物用於口服或注射給藥的液體形式，包括水溶液劑、適宜加香的糖劑、水性或油性混懸劑和加了可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶々某。用於水性混懸劑的適宜的分散或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。也可使用包含本文定義的任何化合物與藥學上可接受的載體的藥用組合物，實施治療在本發明中描述的、由雄激素受體調節的紊亂或病症的方法。藥用組合物可含約0.01mg至500mg，優選約1至100mg的化合物，並且可被製成適宜於所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括，但不限於粘合劑、懸浮劑、35潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適宜口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊片劑、膠嚢劑(各自包括速釋、延時釋放和持續釋放的製劑)、顆粒劑和粉劑和液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用於胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，可將本發明化合物以單個每日劑量形式給藥，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經鼻內的形式經由局部使用適宜的鼻內工具給予本發明化合物，或經由本領域普通技術人員熟悉的透皮貼片給予本發明化合物。為了以透皮傳遞系統的形式給藥，在整個給藥方案中給藥劑量當然將是連續的而間歇性的。例如，以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服無毒性的藥學上可接受的惰性載體，諸如乙醇、丙三醇、水等混合。而且，當想要或必需時，也可將適宜的粘合劑；潤滑劑、崩解劑和著色劑整合入該混合物中。適宜的粘合劑包括，不限於澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味素、天然或合成樹膠諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不限於澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。液體在適宜的經調味的助懸劑或分散劑諸如合成和天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等中形成。對於胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。在需要靜脈給藥時，使用一般含適宜的防腐劑的等滲製劑。也可以脂質體傳遞系統的形式，諸如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體，給予本發明化合物。可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽》威形成脂質體。也可採用偶聯化合物分子的單克隆抗體作為單個載體傳遞本發明化合物。本發明化合物也可與作為可輩巴向藥偶聯。這樣的聚合體可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基曱基丙烯醯胺苯酚、聚羥基-乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發明化合物可偶聯至用於實現控制藥物釋放的一系列生物可降解的聚合體，例如，聚乳酸、聚S己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氳吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯的或兩親分子嵌段共聚物。可以任何前述組合物和依據本領域確定的給藥方案，在任何需要治療由雄激素受體調節的紊亂或病症的時候，給予本發明化合物。本產品的每日劑量可在很大範圍內變化，從每成人每天O.Ol至500mg。對於口服給藥，優選提供片劑形式的組合物，所述片劑含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5,0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，為待治療的患者進行症狀的劑量調整。一般在每天約0.01mg/kg至約500mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優選地，該範圍在從每天約0.5至約10.0mg/kg體重，最優選地，從每天約0.1至約5.0mg/kg體重。按照給藥方案，可以每天給予本化合物1-4次。給藥的最佳劑量可由本領域專業人員易於確定並且將依具體使用的化合物、給藥模式、製劑的強度、給藥方式以及疾病狀況的進展不同而異。另外，與具體被治療的患者有關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥次數，將會產生調整劑量的需求。提出以下的實施例是為了幫助對本發明的理解，其並不意欲和不應該被解釋為對隨後所附權利要求書的本發明以任何方式的限制。在以下的實施例中，列出某些合成產物已被分離作為殘餘物。本領域普通技術人員應該理解的是，術語"殘餘物"不限於其中已被分離的該產物的物理狀態，並且可包括，例如，固體、油、泡沫、膠、糖漿等。實施例1l-(5,6-二氯-:Uy-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇向裝配熱電偶控制器、高架機械攪拌器、冷凝器和氮氣入口/出口轉換器的l-L4-頸燒瓶中，裝填4，5-二氯-l,2-苯二胺(71.3g,0.403mol)、三氟乳酸(87.0g，0.604mol)和4NHC1(340mL)。於回流(100。C)下將該反應混合物加熱18h。將得到的溶液冷卻至室溫，然後用EtOAc(1L)和H20(1L)稀釋。用NaHC03(500g)緩慢處理該溶液直到pH8-9。停止泡騰後，分離各相，並用EtOAc(3xlL)反萃取水層。用H20(1L)和鹽水(1L)洗滌合併的有機相；經MgS04乾燥，過濾和蒸發至幹，得到粗的殘餘物。將該粗的殘餘物經快速層析法、用Si02(2kg)和10%EtOAc/CH2C12(2L)和20%EtOAc/CH2C12(32L)純化，並於60°C真空乾燥該產物18h，得到呈褐色的固體樣標題化合物。實施例2l"5,6-二氯-l好-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮向裝配熱電偶控制器、高架機械攪拌器、加液漏鬥和氮氣入口/出口轉換器的一3-L4-頸燒瓶中，裝填於THF(900mL)中的l-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇(91.0g,0.32mol)、4-曱氧基-TEMPO(14.3g，0.077mol)和KBr(4g,0.0336mol)。在邊冷卻至隱10。C時，將該棕色均勻溶液才覺4半15min。冷卻後，在1/2h時間內逐滴力口入NaOCl(670ml)。用EtOAc(1.5L)和H20(1.5L)稀釋該反應混合物。停止泡騰後，分離各相，並用EtOAc(2L)反萃取水層。用鹽水(2L)洗滌合併的有機層；經Na2S04乾燥，過濾和蒸發至幹，得到粗的殘餘物。該粗的殘餘物經快速層析法、用Si02(lkg)和40。/。EtOAc/己烷(24L)純化，並於50。C真空乾燥該產物18h,得到黃色固體樣1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑_2-基)-2，2,2-三氟-乙酮。實施例32-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-4-烯-2-醇(#1)formulaseeoriginaldocumentpage39將1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.41g;4.99mmol)、溴丙烯(0.85mL;10.05mmol)和錮(1.15g;10.05mmol)懸浮於THF(50mL)和0.01MHC1(150mL)中並劇烈攪拌超過18小時。分離各層並用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水層。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥。將得到的粗的棕色油經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到棕褐色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):57.79(s，2H),55.59(m,1H),S5.17(d，J=17.1Hz,1H)，S5.07(d,J=11Hz,1H),53.13(dd，J-6.8,14.3Hz，1H),82.88(dd,J=7.2,14.3Hz,1H)MS對C12H9C12F3N20的計算值325.11MS測量值325，327(M+H);323，325(M-l)。2-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-U，1-三氟-戊-4-烯-2-醇的(+)-對映體(#23)和2-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基>1,1,1-三氟-戊-4烯-2-醇的(-)-對映體(#24)將一部分依據前述方法製備的產物溶解於20%異丙醇/己烷中，並經層析法、採用ChiralPakAD5x50cm柱(70mL/min流速，流動相10%異丙醇/己烷)分離，(+)-對映體(#23)首先洗脫出來，隨後是(-)-對映體(#24)。此兩個分離的化合物的&NMR和質譜數據與以上分離的化合物#1的相同。實施例42-(5,6-二氯-lH-苯並咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-戊-3,4-二烯-2-醇悄3)和2-(5,6-二氯-l」g-苯並咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-戊-4-炔-2-醇(弁2)將l-(5,6-二氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(1.42g;5.03mmol)、溴丙炔(80%於曱苯中；1.10mL;15.4mmol)和銦(1.56g;13,6mmol)懸浮於THF(50mL)和.01MHCl(150mL)中並劇烈攪拌超過18小時。分離各層且水層用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥。得到的粗的棕色油是2-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-戊-3,4-二烯-2-醇和2-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-l，l，l-三氟-戊-4-炔-2-醇的混合物，經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出淡黃色固體樣2-(5,6-二氯-7/f-苯並咪唑-2-基VU,1-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇。1HNMR(300MHz,CD3CN):S7.82(s，2H),85.93(t，J=6.7Hz'1H)，85.16(d,J-6.6Hz,1H)MS對CuH7Cl2F3N20的計算值323.10MS測量值323,325(M+H);321，323(M-l)。分離出橙黃色固體樣2-〖5,6-二氯-^/-苯並咪唑-2-基>1丄1-三氟-戊-4-炔-2-醇。1HNMR(400MHz，CD3CN):S7.82(s，2H),S3.35(dd，J=2.6,16.8Hz,1H),83.11(dd,J=2.6,17.0Hz,1H)，85.59(m,1H)，52.18(s，1H)MS對d2H7Cl2F3N20的計算值323.10MDS測量值323,325(M+H);321，323(M畫l)。2-(5,6-二氯-^/-苯並咪唑-2-基)-1，U-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇的(+)-對映體(#31)和2-(5，6-二氯-///-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇的(-)-對映體(#32)將一部分依據前述方法製備分離的化合物#2產物溶解於20%乙醇/庚烷中，並經層析法、採用ChiralPakAD5x50cm柱(70mL/min流速，流動相20%乙醇/庚烷)分離，(+)-對映體(#31)首先洗脫出來，隨後是(-)-對映體(#32)。此兩個分離的化合物的iHNMR和質譜數據與以上分離的化合物#2的相同。實施例52-(5,6-二氯-lH-苯並咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-丁-3-烯-2-醇(弁4)於-78。C,向於THF(10mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(326mg)中逐滴加入乙烯基溴化鎂(l.OM的2.42mL，於THF中)。然後於0。C攪拌得到的混合物2hr。用H20和1NHC1猝滅得到的混合物，用EtOAc萃取，經Na2Sa乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40%￡10八"己烷洗脫純化，得到黃色膠。將該黃色膠溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到淡黃色固體樣標題化合物。1HNMR(300斷，da-DMSO):S13.03(brs,1H),7.99(s'1H),7.76(s,1H)，7.69(s，1H)，6.54(dd,1H，J=10.8,17.2Hz),5.71(d，1H，J-17.2Hz)，5.59(d'IH，J-10.8Hz)MS《M-1)=309.實施例62-(5,6-二氯-l好-苯並咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-3-曱基-戊-3,4-二烯-2-醇將l-(5，6-二氯-lH-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.61g;2.2mmol)、1-溴代-2-丁炔(1.7mL;18.8mmol)和銦(2.49g;21.7mmol)懸浮於THF(10mL)和.045MHC1(20mL)中並劇烈攪拌過夜。用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥。得到的粗的原料經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。醒R(400固z，CDC13):S7.76(s，2H)，35.08(m,2H),S1.88(sformulaseeoriginaldocumentpage31)MS對d3H9Cl2F3N20的計算值337.12MS測量值337，339(M+H);335，337(M-l)。製備化合物#33(也稱為2-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-1，1,1-三氟-己-4-炔-2-S事)，作為以上描述的反應的次要的副-產物並分離為殘餘物。3-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁腈(#7)於-78。C，向無水乙腈(0.4mL)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的2.9mL,於己烷中)。將得到的混合物於-78。C下攪拌45min。然後向該溶液中加入於THF(5mL)的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2國基)-2，2，2-三氟-乙酮(930mg)溶液。將得到的混合物於-78。C下攪拌1hr。用NH4Cl(aq)猝滅反應物並用EtOAc萃取得到的混合物。合併的實施例7萃取液用鹽水洗滌並經Na2S04乾燥。得到的粗的原料經柱層析法(Si02;0-15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d5-DMSO):S13.31(br,1H)，8.48(s，1H)，8.04(s,1H)，7.73(s,1H)，3.59(ABq，2H,JAB=16.9Hz，AvAB-59Hz).實施例82"5，6-二氯-lF-苯並咪唑-2-基M,l,l-三氟-戊-3-炔-2-醇W8)於-78。C，向於THF(10mL)中的1-(5,6-二氯-1//"苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(535mg)中逐滴加入1-丙炔基溴化鎂(0.5M的8mL,於THF中)。然後將得到的混合物於0。C攪拌3hr。用H20和1NHC1猝滅反應物，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到白色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):513.10(brs,1H)，8.48(s,1H),8.01(s，1H),7.69(s，1H),1.97(s，3H).MS(M-1)=321.1實施例92-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-曱基-丁-3-烯-2-醇(#9)於刁8。C，向於THF(5mL)中的1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(793mg)中逐滴加入異丙烯基溴化鎂(0.5M的113mL，於THF中)。然後將得到的混合物於0°C攪拌5hr。用H20和1NHC1猝滅反應物，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到桃色固體樣標題化合物。JHNMR(400MHz，d4-MeOD):S7.75(br，2H),5,42(s，1H),5.31(s,1H)，1.81(s，3H),未觀察到NH和OH質子。實施例101-(5.6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙醇(#10)於-78。C,向於THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(595mg)中逐滴加入苯基溴化鎂(lM的4.6mL,於THF中)。將得到的混合物於0。C攪拌4hr。用H20和1NHC1猝滅反應物，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到棕褐色固體樣標題化合物。MS對C!5H9Cl2F3N20的計算值360.00，實測值361(M+l)。實施例112-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-戊-4-錄-2-醇(#13)於室溫，向於THF(4mL)和H20(12mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(609mg)中加入3-溴代-2-曱基-丙烯(0.31mL)，隨後加入銦粉(279mg，-100目)。然後將得到的混合物於室溫攪拌18hr。通過Celite⑧墊過濾得到的混合物，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解於最小量的CH2Cl2中並用己烷研磨，得到橙色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,dHVIeOD):87.78(br,1H),7,69(br,1H),4.73(s，1H),4.69(s，1H)，2.98(ABq,2H,JAB=14.3Hz,Avab=120.4Hz),1.54(s,3H),未觀察到NH和OH質子。實施例12245.6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-戊-3-烯-2-醇(#14)於0。C，向於THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(565mg)中加入由1-溴代-2-曱基-丙烯(0.51mL)、一小片碘片和於THF(5mL)中的鎂粉(146mg)新鮮製備的格利雅試劑(Grignardreagent)。然後將得到的混合物於室溫攪拌3hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應物，通過Cdite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2Cl2中並用己烷研磨，得到黃色固體樣標題化合物。^畫R(400MHz,d4-MeOD):57.73(br,2H),5,91(s，1H)，1.84(s，3H)，1.46(s,3H)，未觀察到NH和OH質子。MS(M+l)=339.02-(5,6-二氯-1/7-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟->^^;-戊-3-烯-2-醇(#15)於0。C，向於THF(5mL)中的1-(5，6-二氯-1/^-苯並咪唑-2陽基)-2,2,2-三氟-乙酮(510mg)中加入由順式-1-溴代-1-丙烯(1.07mL)、一小片硪片和於THF(5mL)中的鎂粉(306mg)新鮮製備的格利雅試劑。然後將得到的混合物於室溫攪拌3hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40°/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2Cl2中並用己烷研磨，得到黃色固體樣標題化合物。'H畫R(400MHz，d4-MeOD):57.77(br，1H)，7.72(br，1H)，6.07-6.12(m,1H)，6.01-6.05(m，1H),1.52(dd，3H,/=1.2，6.9Hz),未觀察到NH和OH質子。MS(M+l)=325.12-(5,6-二氯-17/-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-義^-戊-3-烯-2-醇(#16)實施例13實施例14formulaseeoriginaldocumentpage47於0°C，向於THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(636mg)中加入由反式-l-溴代-l-丙烯(1.35mL)、一小片碘片和於THF(5mL)中的鎂粉(382mg)新鮮製備的格利雅試劑。然後將得到的混合物於室溫攪拌3hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2Cl2中並用己烷研磨，得到黃色固體樣標題化合物。iH畫R(400MHz,d4-MeOD):S7.79(br,1H),7.71(br，1H)，6.13(s，1H),6.11-6.13(m,1H)，1.82(明顯的d,3H,/=4.9Hz)，未觀察到NH和OH質子MS(M+l)=325.1。實施例15445,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-5,5,5-三氟-戊-2-炔-1,4-二醇(#17)formulaseeoriginaldocumentpage47於0。C,向於THF(40mL)中的1-(5，6-二氯-17/-苯並咪唑-2-基)-2,2,2_三氟-乙酮(3.2g)中加入由在THF(20mL)中的四氫吡喃々-丙炔基氧基(1.6mL)和n-BuLi(2.5M的4.5mL,於己烷中)(於-78。C攪拌2h)新鮮製備的鋰試劑。然後將得到的混合物於室溫攪拌3hr。用NH4Cl(sat.aq)猝滅反應物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40m+柱和用5%-30%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色固體。向於曱醇(25mL)中的THP醚(2.28g，見以上方法)溶液中加入對-曱笨晴酸一水合物(2.05g),並將得到的混合物於室溫攪拌2h。然後用Na2C03(aq)猝滅該反應混合物，用EtOAc萃取並經Na2S04乾燥，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用5%-35%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.16(br,1H)，8.66(br,1H)，8.01(s,1H),7,69(s,1H)，5.46(t'1H，J=6.1Hz)，4.23(d，2H,J-6.0Hz)MS(M+1)=339.2-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3.3-二曱基-戊-4-烯-2-醇將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.31g;1.09mmol)、3，3-二曱基烯丙基溴(卯％;1.40mL;10.8mmol)和銦(1,26g;11.0mmol)懸浮於THF(10mL)和.02MHC1(15mL)中，並劇烈攪拌超過18小時。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2SO4乾燥，得到粗油。將該粗油經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到灰白色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):57.88(s'2H),6.18(dd,1H，J=1.3,10.9Hz),5,14(m，2H),1.19(s，3H)，1.17(s,3H)實施例16(#25)MS對C,4HuCl2F3N20的計算值353.17MS測量Y直353，355(M+H);351，353(M-l)。實施例172-(5,6-二氯-1〃-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-曱基-戊-4-烯-2-醇(#26)將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(0.31g;1.09mmol)、巴豆基溴(1.2mL;11.8mmol)和銦(1.26g;11.0mmol)懸浮於THF(10mL)和0.02MHCl(15mL)中，並劇烈攪拌超過18小時。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥，得到粗油。該粗油經柱層析法(SiO2;200/。乙酸乙酯/己烷)純化，得到作為2:1的非對映異構體混合物的淺白色固體樣標題化合物。iHNMR(400MHz,CD3CN):S7.88(s，2H),(非對映異構體的混合物)S5.92和55.78(m，1H),(非對映異構體的混合物)55.26和S4.99(d,J=17.1Hz,1H)，(非對映異構體的混合物)S5.17和S4.92(d,7=10.3Hz，1H),(非對映異構體的混合物)S3.26和S3.18(m,1H),(非對映異構體的混合物)S1.16和5.86(d，/=6.9Hz，3H)MS對C13HUC12F3N20的計算值339.14MS測量值339,341(M+H);337，339(M-l)2-『2-(5,6-二氯-l好-苯並咪唑-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基l-丙烯酸實施例18(#27)將l-(5，6-二氯-l/Z-苯並咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(0.30g;1.05mmol)、2畫(溴曱基)丙烯酸(1.80g;10.9mmol)和銦(1.23g;10.7mmol)懸浮於THF(10mL)和0.02MHC1(15mL)中，並劇烈攪拌超過18小時。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，並經Na2S04乾燥，得到粗的原料。該粗的原料經柱層析法(Si02;50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。formulaseeoriginaldocumentpage501HNMR(400MHz,CD3CN):57.78(s,2H),6.16(s，1H),5.69(s,1H)，3.75(d,J=10.4Hz'1H)，3.67(d,J=10.3Hz,1H)MS對CnH9Cl2F3N203的計算值369.12MS測量值369,371(M+H);367,369(M-l)。實施例19formulaseeoriginaldocumentpage502-(5.6-二氯-1樂苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-苯基-戊-4-烯-2-醇(#28)將1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.30§;1.04mmol)、肉桂基溴(1.6mL;10.5mmol)和銦(1.22g;10.7mmol)懸浮於THF(10mL)和0,02MHCl(15mL)中，並劇烈攪拌超過18小時。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，並經Na2S04乾燥，得到粗油。該粗油經柱層析法(SiO2;20。/。乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):S濕3(brs,1H)，7.77(s，1H),7.55(s，1H)'7.14(m，2H),7.06(m,3H)，6.47(dd，J-則，18.7Hz,1H),5.32(m，2H)，5.24(dd,J=1.5,10.2Hz，1H),4.35(d,J=9,9Hz,1H)MS對d8HnCl2F3N20的計算值401.21MS測量值401，403(M+H);399，401(M畫l)。實施例202-(5,6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-1，1,1-三氟-5-苯基-戊-4-烯-2-醇(#34)將2-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-戊-4-炔-2-醇(0.27g;.83mmol)、碘苯(0.14mL;1.3mmol)、雙(三笨基膦)合二氯化鈀(31.7mg;.045mmol)、碘化亞銅(17.8mg;.093mmol)和三乙胺(0.25mL;1.8mmol)懸浮於THF(5mL)中，並將得到的混合物劇烈攪拌過夜。然後真空濃縮該反應混合物，並將得到的粗的棕色油經柱層析法(Si02;50%乙醚/CH2Cb)純化，得到橙黃色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz，CD3CN):87.90(s，1H)，7.75(s,1H)，7.29(m,3H),7.21(m,2H)，3.54(d，J=17.1Hz,1H),3.33(d,J-17.1H乙，1H)MS對d8HuCl2F3N20的計算值399.19MS測量值399，401(M+H);397，399(M畫l)。實施例212-fl-羥基-l-三氟曱基-丁-3-烯基V6-三氟甲基-1好-苯並咪唑-5-腈(#38)formulaseeoriginaldocumentpage52將2-(2,2，2-三氟-乙醯基)-6-三氟曱基-1//-苯並咪唑-5-腈(0.31g;.95匪ol)、烯丙基溴(0.82mL;9.5讓ol)和銦(1.09g;9.5mmol)懸浮於THF(12mL)和0.03MHCl(10mL)中，並劇烈攪拌過夜。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥，得到粗的原料。該粗的原料經柱層析法(SiO2;20。/o乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):S8.25(s,1H),8.12(s,1H)'5.58(m,1H)，5.17(m,1H),5.07(m,1H)，3.17(dd,J=7.1,14.3Hz1H)，2.93(dd,J=7.2，14.3Hz,1H)MS對CwH9F6N30的計算值349.23MS測量值350(M+H);348(M-1)。實施例222-(l-羥基-l-三氟甲基-丁-3-炔基)-6-三氟甲基-1仏苯並咪唑-5-腈(#39)formulaseeoriginaldocumentpage52將2-(2,2，2-三氟-乙醯基)-6-三氟曱基-1//-苯並咪唑-5-腈(0.31g;.94mmo1)、溴丙炔(於曱苯中，80%;1.1mL;12.3mmol)和銦(1.08g;9.5mmol)懸浮於THF(12mL)和0.03MHC1(10mL)中，並劇烈攪拌過夜。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥，得到粗的原料。該粗的原料經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):58.29(s,1H),S8.15(s，1H),3.39(dd，J-2.6,17.1Hz,1H),3.15(dd,J=2,7，17.1Hz,1H),2.20(t，J=2.7Hz，1H)MS對C14H7F6N30的計算值347.22MS測量值348(M+H);346(M-1)實施例232-(5,6-二氯-lH-苯並咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-己-5-烯-2-醇(#40)於-78。C,向於THF(3mL)中的1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(595mg)中逐滴加入3-丁烯基溴化鎂(0.5M的7.8mL,於THF中)。然後將得到的混合物於0。C攪拌4hr。用H20和1NHC1猝滅反應物，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-400/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的Et20中並用己烷研磨，得到棕褐色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d『DMSO):812.95(brs,1H)，7.94(s，1H),7.73(s，1H),7.41(s，1H),5.53-5.81(m,1H〉,楊-5.00(m，2H),2.36-2.44(m，1H),1.99-2.23(m，2H),1.62-1.72(m，1H)MS(M+1)=339.0實施例242-(l-羥基-2-甲基-l-三氟曱基-丁-2,3-二烯基V6-三氟曱基-l好-苯並咪唑-5-腈(#41)formulaseeoriginaldocumentpage53將2-(2，2,2-三氟-乙醯基)-6-三氟曱基-1//-苯並咪唑-5-腈(0.31g;.94mmol)、1-溴代-2-丁炔(0.85mL;9.4mmol)和銦(1.09g;9.5mmol)懸浮於THF(12mL)和0.03MHC1(10mL)中，並劇烈攪拌過夜。然後用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙S吏乙酯(3x20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水(50mL)洗滌並經Na2S04乾燥，得到粗的原料。該粗的原料經柱層析法(SiO2;20。/。乙酸乙西旨/己烷)純化，得到白色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):38.27(s,1H〉，8.13(s,1H)，5.00(dd,J-3.1,6.2Hz，1H)，1.71(s，3H)MS對dsH9F6N30的計算值361.24MS測量《直362(M+H);360(M畫l)實施例252-6,6-二氯-L^-苯並咪唑-2-基Vl,l,l-三氟-3,4-二曱基-戊-3-烯-2-醇於0。C,向於THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(577mg)中加入由厶溴代J-曱基J-丁烯(1,73mL)、一小片碟片和鎂粉(347mg)於THF(5mL)中新鮮製備的格利雅試劑。將得到的混合物於室溫攪拌3hr。用NH4CI(sat.aq)猝滅反應物，通過Celite⑧過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10。/。-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到淺白色固體樣標題化合物。!H應R(400MHz，d4-MeOD):57.78(s,1H),7,66(s，1H),1.97(s，3H),1.77(s,3H)，1.34(s，3H)，未觀察到NH和OH質子。(#42)MS(M+l)=353.0實施例26(+)-2-(5,6-二氯-1^-苯並咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#43)和(-)-2-(5,6-二氯-1〃-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#44)然後，經由HPLC，在ChiralpakAD(5x50cm)上，用庚烷中的7%異丙醇作洗脫劑(70mL/min),將2畫(5,6-二氯-1//"-苯並咪唑-2畫基)-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-醇產物(285mg)分離成(+)和(-)對映體。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.03(brs'1H)，7.99(s，1H)，7,76(s,1H),7.69(s'1H)，6,54(dd，1H,J=10.8，17.2Hz),5.71(d，1H,J=17.2Hz)，5.59(d，1H，J=10.8Hz)MS(M-1)=309.(+)-2-〖5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-1丄1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#43)[a]CHCl3=+105(c=0.5g/100mL)(-V2-(5.6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-U,1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#44)[a]CHCl3=-108(c=0.5g/100mL)實施例272-羥基-2-三氟曱基-丁-3-烯酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage55於-78。C，向3,3,3-三氟丙酮酸乙酯(14.2g)於THF(200mL)的溶液中經由加液漏鬥逐滴加入乙烯基溴化鎂(lM的84mL,於THF中)。然後用2h將得到的混合物溫熱至室溫。通過將混合物澆在水上猝滅反應。然後向得到的混合物中加入2NHC1，該混合物用EtOAc萃取並經Na2S04乾燥。濃縮後，將得到的粗物質通過矽膠塞過濾，並用50。/。Et20/己烷漂洗。濃縮得到的混合物，得到金色油樣標題化合物。於0。C,向2-羥基-2-三氟曱基-丁-3-烯酸乙酯(3.6g)於THF(100mL)的溶液中加入氬化鈉(於油中，60。/。的l.lg)，隨後加入溴丙烯(2.3mL)和四丁基碘化銨(1.35g)。然後將得到的混合物加熱至回流計5h。用NH4Cl(aq)小心猝滅反應，用EtOAc萃取並經Na2S04乾燥。濃縮後，將得到的粗物質通過珪膠塞過濾，並用20。/。CH2Cl2/己烷漂洗，然後濃縮，得到黃色油樣標題化合物。於室溫，向2-烯丙基氧基-2-三氟甲基-丁-3-烯酸乙酯(2.15g，見上面)於CH2C12(100mL)的溶液中加入第二代Grubbs催化劑(Aldrich)(67mg)。將得到的混合物於室溫下攪拌18h。然後將該反應混合物通過Celite⑧和矽膠塞過濾，用EtOAc漂洗，然後濃縮，得到黃色油樣標題化合物。5,6-二氯-2-(2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-基)-1」仔-苯並咪唑(#45)實施例282-烯丙基氧基-2-三氟甲基-丁-3-烯酸乙都實施例292-三氟甲基-2,5-二氫-呋喃-2-羧酸乙酯實施例30於0°C,向於曱苯(10mL)中的4，5-二氯-l,2-二胺(1.56g)中加入純的二乙基氯化鋁(0.55mL),並將該反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌lhr。於0。C，向得到的紫色漿狀物中加入2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-羧酸乙酯(464mg)。將得到的混合物於室溫攪拌1小時，然後加熱至110。C計20小時。該反應混合物經用6NHC1猝滅，用EtOAc稀釋和用6NHC1洗滌。有機萃取液經Na2S04千燥，過濾和濃縮，得到殘餘物。該殘餘物經快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解於最小量的CH2C12中並用己烷研磨，得到白色粉末樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.14(s,1H),7.98(br,1H),7.72(br,1H)，6.62(d'1H，J=6,2Hz)，6.26(d,1H,J=6.1Hz)，4鄰(s，2H)MS(M+1)=323.0實施例315,6-二氯-2一2-三氟甲基-四氫-呋喃-2-基)-1仏苯並咪唑(#46)向於曱醇(5mL)中的5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-基)-1//-苯並咪唑(95mg)加入披銠的氧化鋁(32mg)。於經氣球提供的H2氣氛下將得到的混合物於室溫攪拌5小時。然後將該反應混合物通過Celite⑧墊過濾，用漂洗Et20和濃縮，得到棕褐色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):613.12(br,1H)，7.92(br,1H)'7.74(br,1H),4.09^4.14(m,2H),2.75-2.84(m,1H),2.54-2.61(m，1H),2.07-2.13(m，.1H)，1.89-1.99(m,1H)實施例322-(5,6-二氯-1〃-苯並咪唑-2-基)-3-乙基-l，l,l-三氟-戊-3,4-二烯-2-將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(2§)、1-溴代-2-戊炔(l.lml)和銦(983mg)懸浮於THF(15mL)和H20(45mL)中，並劇烈攪拌過夜。然後用水和乙酸乙酯稀釋該反應混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌並經Na2S04乾燥，得到粗的原料。該粗的原料經柱層析法(Si02;5-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到桃色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S12.95(br,1H),7.98(br，1H),7.80(s，1H),7.70(br,1H),5,12(m,2H)，1.96-2.09(m,1H),1.66-1.79(m'1H)formulaseeoriginaldocumentpage58實施例335,6-二氯-2-(2-三氟曱基41,31二氧戊環-2-基)-1好-苯並咪唑(#47)將1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.14g;4.02mmol)、2-氯乙醇(0.83mL;12.4mmol)和碳酸鉀(1.68g;12.2mmol)3於DMF(18mL)中。將該反應混合物於室溫攪拌18hrs,然後用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x50mL)洗滌。萃取液經Na2S04乾燥，過濾，濃縮得到淺棕色固體，並將該淺棕色固體經柱層析法(Si02;30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到棕褐色固體樣標題化合物。&畫R(400MHz,CD3CN):S7.83(s，2H),54,29(m，4H)MS對CuH7Cl2F3N202的計算值327.09MS測量j直327,329(M+l);325，327(M-H)。5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-〖1,31二氧雜環己烷-2-基)-1^/-苯並咪唑伊51)將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(2.13g;7.51mmol)、2-氯乙醇(1.90mL;22.7mmol)和碳酸鉀(3.13g;22.6mmol)溶解於DMF(14mL)中。將該反應混合物於室溫攪拌18hrs，然後用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(80mL)和鹽水(2x80mL)洗滌。萃取液經Na2S04乾燥，過濾，濃縮得到淺棕色固體，並將該淺棕色固體經柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):87.84(s,2H),S4.14(m，2H)，S3.95(m,2H)，S2,16(m,2H)MS對CuH9Cl2F3N202的計算值341.11MS測量值341,343(M+l);339，341(M畫H)。實施例355,6-二氯-2-(2-三氟曱基-咪唑啉-2-基)-1仔-苯並咪唑(#60)將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(1.02g;3.61mmol)、乙二胺(0.74mL;11.04mmol)和對-甲苯磺酸一水合物(0.12實施例34formulaseeoriginaldocumentpage59g;.603mmol)懸浮於曱苯(80mL)中，然後用迪安-斯脫克分水器(Dean-Starktrap)加熱至回流3hrs。3hrs後，將乙二胺(0.74mL;11.04mmol)加入至該反應混合物中並用迪安-斯脫克分水器將該反應混合物回流18hrs。使反應冷卻至室溫和真空濃縮，得到粗的棕色殘餘物。將粗的棕色殘餘物溶解於乙酸乙酯(60mL)中，用水(3x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後經Na2S04乾燥。經過濾去除乾燥劑，濾液經真空濃縮得到粗的棕色油，其經柱層析法(Si02,50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺橙色固體樣標題化合物。&畫R(400MHz,CD3CN):S7.80(s,2H),S3.32(brs,2H),S3.06(m，2H)MS對Q!HgCl2F3N4的計算值325.12MS測量值325,327(M+l)，323，325(M-H)。實施例365,6-二氯-1-吡啶-2-基曱基-2-(2-三氟甲基41.31二氣雜環己烯-2-基)-1仏苯並p米唑(W48)將5,6-二氯-2-(2-三氟曱基-[1,3]二氧戊環-2-基)-1//-苯並咪唑(0.37g;1.1mmol)溶解於DMF(6mL)中，用礦物油9.14g;3.5mmol)中的60。/。NaH處理，並於氮氣氛下攪拌20分鐘。隨後，將2-(溴代甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.44g;1.7mmol)加至該反應混合物中並於室溫攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯(25mL)和乙醚(25mL)稀釋，用水(30mL)和鹽水(3x30mL)洗滌，然後經Na2S04乾燥。濃縮的粗物質經柱層析法(Si02;50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標題化合物。60，HNMR(400MHz,CD3CN):S8.42(d'J=4.5Hz,1H),87.96(s,1H),S7.70(d,J-1.6Hz,1H)，57.67(s,1H),S7.24(m,1H)，S7.05(d，J=7.9Hz,1H)，S5.67(s，2H),S4.19(t，J=7.0Hz，2H),53鄰(m，2H〉MS對C17H12C12F3N302的計算值418.20MS測量值418,420(M+H)。實施例376-三氟甲基-2-(2-三氟曱基-l,31二氡戊環-2-基M」g-苯並咪唑-5-腈60將2-(2，2，2-三氟-乙醯基)-6-三氟曱基-liZ-苯並咪唑-5-腈(0.50g;1.5mmol)溶解於DMF(4mL)中，然後用2-氯代乙醇(0.35mL;5.2mmol)和碳酸鉀(0.73g;5.3mmol)處理。於室溫將該反應混合物攪拌過夜。然後該反應混合物用乙酸乙酯(40mL)和乙醚(40mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(3x30mL)洗滌，然後經Na2S04乾燥。過濾，濃縮該反應混合物，得到淺棕色固體，其經柱層析法(Si02;100。/。乙酸乙S旨)純化，得到淡黃色固體樣標題化合物。!HNMR(400MHz，CD3CN):S8.31(s,lH),S8.17(s,1H),54.36(m,2H)，S4.30(m,1H)MS對CnH7F6N302的計算值351.20MS測量值352(M+l),350(M-H)。實施例38對5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-1,31二氧戊環-2-基)-1」仔-苯並咪唑烷化的通用方法向NaH(1.25mmol)於無水DMF(5mL)的混懸液中加入5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-[1，3]二氧戊環-2-基)-1//-苯並咪唑(1.011111101)於無水DMF(5mL)的溶液。於室溫攪拌該反應混合物30min後，經由注射器逐滴加入適宜取代的親電子試劑(I-IOeq)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後在快速攪拌下將其傾倒在水(125mL)中。通過過濾收集產生的沉澱，並經快速層析法(Si02,dcm)純化，得到產物。依照以上描述的通用方法，製備以下本發明化合物。在每一化合物名稱和結構後列出在反應中使用的適宜取代的親電子試劑。5,6-二氯-1-曱基-2-(2-三氟曱基-1,31二氧戊環-2-基)-1仏苯並咪唑(#52)親電子試劑曱基碘Ms(m/z):341(MH+)實施例40l-『2-f叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-乙基l-5,6-二氯-2-f2-三氟曱基-1,31二氣戊環-2-基)-1〃-苯並咪唑(#58)親電子試劑(2-溴代-乙氧基)-叔-丁基-二甲基-矽烷。Ms(m/z):485(MH+)實施例45,6-二氯-2-(2-三氟甲基41,31二氧戊環-2-基)-苯並咪唑-1-基卜乙腈(#52)實施例3962formulaseeoriginaldocumentpage63親電子試劑溴乙腈Ms(m/z):366(MH+)實施例45,6-二氯-2-(2-三氟甲基-1,31二氣戊環-2-基)-苯並咪唑-1-基卜乙酸曱酯(#57)formulaseeoriginaldocumentpage63親電子試劑-碘乙酸曱酯Ms(m/z):399(MH+)實施例435,6-二氯-l-乙基-2-0-三氟曱基-〖l,31二氣戊環-2-基Vli7-苯並咪唑(W56)親電子試劑乙基碘Ms(m/z):355(MH+)-烯丙基-5,6-二氯-2-(2-三j實施例44,甲基-l,31二氧戊環-2-基VLW-苯並咪唑(#55)formulaseeoriginaldocumentpage64親電子試劑烯丙基溴Ms(m/z):367(MH+)實施例455,6-二氯-1-丙-2炔基-2-(2-三氟曱基-l,31二氧戊環-2-基)-l好-苯並咪唑悄54)親電子試劑溴丙炔Ms(m/z):365(MH+)實施例465.6-二氯-2"2-三氟甲基-崍唑烷-2-基)-li7-苯並咪唑悄61)將1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(59411^)、2-溴乙基胺-氫溴酸鹽(860mg)和碳酸鉀(871mg)溶解於DMF(5mL)中。將該反應混合物於室溫攪拌18hrs，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經Na2S04乾燥，過濾，濃縮並經柱層析法(Si02;40%乙酸乙@旨/己烷)純化，得到黃色固體樣標題化合物。1HNMR(400MHz,d6DMSO):S13.19(s,1H),8.01(br,1H〉,7.72(br,1H),8.01(br，1H)，4.50-4.54(m,1H)'4.174.21(m，1H)，3.75-3,81(m，1H),3.39-3.41(m,1H),3.03-3.08(m,1H)MS對CnHsCl2F3N30的計算值325.00,測量值為326(M+l)。實施例47-(5，6-二氯-1好-苯並咪唑-2-基)-2-三氟曱基-1,31二氧戊環-4-基1-甲g將1-(5，6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(503mg)、3-氯代-1,2-丙-二醇(393mg)和碳酸鉀(491mg)溶解於DMF(5mL)中。將該反應混合物於室溫攪拌18hrs,然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經Na2S04乾燥，過濾，濃縮並經柱層析法(SiO2;40。/。乙酸乙酯/己烷)純化，用CH2Cl2/己烷洗滌固體後，得到淺白色固體樣標題化合物。iH畫R(300MHz,d6DMSO):S13.06(br,1H)，7.92(br,2H),5.13(br，1H),4.59-4.66(m,1H),4.46(明顯的t,1H,/=7.7Hz)，4,10(明顯的t,1H,/=7.3Hz),3.52-3.63(m,2H)MS對d2H9Cl2F3N203的計算值355.99測量值357(M+l)。實施例485,6-二氯-2-(4-氯甲基-2-三氟曱基-1,31二氧戊環-2-基)-1^-苯並咪唑formulaseeoriginaldocumentpage65將1-(5,6-二氯-1//-苯並咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(611mg)、1,3-二氯-2-丙醇(557mg)和碳酸鉀(597mg)溶解於DMF(5mL)中。將該反應混合物於室溫攪拌18hrs,然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經Na2S04乾燥，過濾，濃縮並經柱層析法(SiO2;40。/。乙酸乙酯/己烷)純化，用CH2Cl2/己烷洗滌固體後，得到淺白色固體樣標題化合物。1HNMR(300MHz,d6DMSO):513.40(br，1H0,8.05(br，1H)，4.72-4.78(m，1H)，4.41-4.46(m,1H)，4.09-4.14(m,1H)，3-97(dd,1H，J=11.8,4.4Hz),3.86(dd,1H，J=11.0,6.2Hz)MS對C12H8C13F3N2)2的計算值373.96測量值為375CM+l)2-(5,6-二氯-1-曱基-1」仔-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-4-炔-2-醇(#35)向以上實施例4中製備的化合物#2(323mg，1mmol)於無水DMF的溶液中加入氫化鈉(60mg,1.5mmol,60%於礦物油中)。將得到的混合物於室溫攪拌30mins，冷卻至0。C和用碘甲烷(63^L，1mmol)處理。攪拌4小時後，TLC指示已消耗了起始原料。加入水，並將該產物用乙酸乙酯萃取。有機層用15%LiCl、然後用鹽水洗滌。乾燥(MgS04)後，真空去除溶劑，得到固體樣標題化合物。MS(m/z):338(M+H)2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯並咪唑-2-基V1,U-三氟-戊-4-炔-2-醇的(+)-對映體(#36)和2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯並咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊_4-炔-2-醇的(-)-對映體(#37)依據以上描述的方法，以如在以上實施例4中製備的(+)-對映體，化合物#31起始，類似地製備化合物#36。實施例49依據以上實施例49中描述的方法，以如在以上實施例4中製備的(-)-對映體，化合物#32起始，類似地製備化合物#37。實施例50腹側前列腺和膽提肌重量在體分析未發育完全的大鼠用試驗化合物(通常經口給予，40mg/kg，0.3mL的體積，於30%環糊精或0.5%曱基纖維素溶媒中)和丙酸睪酮(頸背部皮下注射給予，2mg/kg，O.lmL的體積，於芝麻油中)，每天一次處理未發育完全的(約50g)去勢雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)五天。第六天，用二氧化碳窒息對大鼠實施無痛致死。切取腹側前列腺和肛提肌，並測定它們的溼重。通過睪酮增加組織重量的百分抑制確定試驗化合物活性，將溶媒處理的對照組設為0%，而將單用睪酮處理的對照組設為100%。發育成熟的大鼠依據以上描述的方法，對發育成熟的(150-至200-g)去勢雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)進行類似的實驗。對大鼠給藥2周，用0.4mg/kg丙酸睪酮作為陽性對照。依據以上描述的方法，對本發明代表性的化合物進行實驗，結果列於下表3。對於前列腺的作用，一即拮抗劑一，如果在2mg/天劑量下，無重量變化的前列腺重量^40mg或。/。抑制前列腺重量，體重變化240%,則試驗化合物在下表中列為"有活性的"。對於提肛肌的作用，一即激動劑一，如果在2mg/天劑量下，無重量變化的提肛肌重量^40mg或％刺激提肛肌重量，體重變化^40%,則試驗化合物在下表中列為"有活性的"。注意，當列於表3中的某些化合物可或不可顯示對前列腺和/或肛提肌重量產生影響時，它們列於該表為"無活性的"，因為它們達不到以上定義的特定標準。表3tableseeoriginaldocumentpage68formulaseeoriginaldocumentpage69實施例51作為口服組合物的特定的實施方案，將如在以上實施例26中描述的那樣製備的50mg的化合物#43與充分細粉碎的乳糖配製，提供總量為580-5卯mg以填充0號硬膠嚢。本發明的原理，但是應該明白的是，本發明的實踐包括所有通常的變化、改編和/或修正，這些均納入以下的權利要求書及其等價物的範圍權利要求1.一種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級烷基、-(CH2)-(C-2-4烯基)、-(CH2)-(C2-4炔基)、氟代低級烷基、-(低級烷基)-CN、-(CH2)-雜芳基、-(CH2)-芳基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-(苯基)、-SO2-(甲苯基)、-(CH2)-(氟代低級烷基)、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)和-(低級烷基)-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨立選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-NRARB、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-NRARB、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)和-N(RA)-C(O)-(滷素取代的低級烷基)；其中每一RA和RB獨立選自氫或低級烷基；R4選自烯基、炔基、芳基、-(C2-4烷基)-芳基、雜芳基和-(C2-4烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個或多個獨立選自滷素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨立選自氫或低級烷基；且其中苯基被1-4個獨立選自滷素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基和二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨或作為取代基的部分，被一個或多個取代基任選取代，所述取代基獨立選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD和-(低級烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-NRCRD、-N(RC)-C(O)-(低級烷基)、-N(RC)-C(O)-(滷素取代的低級烷基)、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-NRCRD；其中每一RC和RD獨立選自氫或低級烷基；R5是OR6；其中R6選自氫、低級烷基和-C(O)-(低級烷基)；或者，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-呋喃基、2-(2，5-二氫-1H-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[1，3]二氧戊環基、2-哌啶基、6-(1，2，3，6-四氫-吡啶基)、2-(1，2，3，6-四氫-吡啶基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[1，3]噁嗪基和2-[1，3]二氧六環基的環結構；其中所述環結構被一個或多個獨立選自低級烷基、-(低級烷基)-OH和-(低級烷基)-(滷素)的取代基任選取代。2.在權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ri選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-CN、-(CH2)-(C2—4烯基)、-(CH2)-(C24炔基)、氟^/f氐級步克基、-(0112)隱雜芳基、-(CH2)隱芳基、-((^2)-(氟代低級烷基)、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-0-(低級烷基)和-(低級烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；112和113各自獨立選自卣素、羥基、、低級烷基、卣素取代的低級烷基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、畫C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(0)-NRARB、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)和-N(RA)-C(O)-(卣素取代的低級烷基)；其中每一RA和RB獨立選自氫、甲基或乙基；W選自烯基、炔基、芳基、-((02-4烷基)-芳基、雜芳基和-((32-4烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個選自卣素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨立選自氫或低級烷基；且其中所述苯基被1-2個獨立選自卣素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基和二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨或作為取代基的部分被1-2個選自由素、羥基、羧基、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD、-(低級烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級烷基)和-C(O)-(低級烷氧基)的取代基任選取代；且其中每一Rc和RD獨立選自氫或低級烷基；R5是OR6;其中R6選自氫、曱基、乙基、-C(O)-曱基和-C(O)-乙基；或者，114和115與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氬-呋喃基、2-(2,5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[l，3]二氧戊環基、2-哌啶基、6-(l,2，3,6-四氬-p比咬基)、2隱(l，2，3，6-四氫陽p比咬基)、2-四氫吡喃基、6-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[l，3]噁嗪基和2-[1，3]二氧六環基的環結構；其中所述環結構被一個或多個獨立選自Cw烷基、-((^_2烷基)-011和-(Cw烷基)-卣素的取代基任選取代。3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-CN、-(012)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-((:}12)-((:24炔基)、-(低級烷基)-C(O)O-(低級烷基)和-(低級烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨立選自卣素、氰基和卣素取代的低級烷基；R"選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構；其中所述環結構被l-2個獨立選自曱基、乙基、羥曱基、羥乙基和-(Cw烷基)-卣素的取代基任選取代。4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、曱基、乙基、to-曱基-、2-吡咬基-曱基-、烯丙基、1-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱矽烷氧基-乙基-;W選自氯代和三氟曱基；R3選自氯代和氰基；R4選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-l-丙烯-3-基、2，3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-曱基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-1，2-二烯-3-基)、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-1-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和笨基；R5是OH;或者，114和115與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環基)、2-(4-氯曱基-[l，3]二氧戊環基、2-[l,3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構。5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫、乙基、氰基-甲基-、烯丙基和l-丙炔-3-基；112選自氯代和三氟曱基；113選自氯代和氰基；W選自乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3,3-二曱基-1-丙烯-3-基、2，3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基和苯基；R5是OH;或者，P^和RS與它們連接的原子一起形成選自2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環基、2-(4-羥甲基-[l，3]二氧戊環基)、2-(4-氯曱基-[1，3]二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構。6.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫和曱基；112選自氯代和三氟曱基；Rs選自氯代和氰基；W選自乙烯基、(+)-乙烯基、烯丙基、Z-2-丙烯-3-基、丙-l,2-二烯-3-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基和(-)-l-丙炔-3-基；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基和2-四氫呋喃基的環結構。7.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R'是氫；R2和R3各自為氯代；RA選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[1,3]二氧戊環基。8.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和4氏級烷基；R2和R3各自獨立選自卣素、卣素取代的低級烷基和氰基；W選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代；R5是OH。9.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自氫和曱基；112選自氯代和三氟曱基；W選自氯代和氰基；R4選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+>烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-l-丙烯-3-基、2，3-二甲基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基-丙-l,2-二烯-3-基、3畫乙基-丙-1，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基；R5是OH。10.權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是氫；W和R各自為氯代；R"選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基；R5是OH。11.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級烷基、-(低級烷基)-CN、-((:112)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-(0^2)-((:2-4炔基)、-(低級烷基)-c(o)o-(低級烷基)和-(低級烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨立選自卣素和卣素取代的低級烷基；R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構；其中所述環結構被1-2個獨立選自羥曱基、羥乙基和-(Cw烷基)-滷素的取代基任選取代。12.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R/選自氫、曱基、乙基、絲-曱基-、2-吡。錄-曱基-、烯丙基、1-丙炔_3_基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱矽烷氧基-乙基-;le選自氯代和三氟曱基；W是氯代；114和115與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環基)、2-(4-氯甲基-[l,3]二氧戊環基、2-[l，3]二氧六環基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環結構。13.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是氫；R2和RS各自為氯代；R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[l，3]二氧戊環基。14.一種藥用組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求1的化合物。15.—種藥用組合物，其通過將權利要求1的化合物與藥學上可接受的載體混合製備。16.—種製備藥用組合物的方法，它包括使權利要求1的化合物與藥學上可接受的載體混合。17.—種治療由雄激素受體介導的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。18.—種治療由雄激素受體介導的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權利要求14的藥用組合物。19.權利要求17的方法，其中所述由雄激素受體介導的紊亂選自惡病質、骨質疏鬆症、骨質減少症和男性更年期。20.—種治療以下病症的方法，所述病症選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質、男性更年期、骨質減少症、骨質疏鬆症、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性慾減低，用於男性避孕、男性性功能和在燒傷恢復中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。21.本文所述的任何化合物在製備用於在需要的病患中治療以下病症的藥物中的應用，所述病症為(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生(BPH)、(c)多毛症、(d)脫髮、(e)神經性厭食症、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質、j)男性更年期、(k)骨質減少症、(I)骨質疏鬆症、(m)女性性功能障礙、(n)男性性功能障礙、(o)性慾減低，用於(p)男性避孕、用於(q)增強男性性功能或用於(r)在燒傷恢復中的肌肉替代。全文摘要本發明涉及新的2-取代的苯並咪唑衍生物、含它們的藥用組合物以及它們在治療由雄激素受體調節的紊亂和病症中的應用。文檔編號C07D413/04GK101410381SQ200780010684公開日2009年4月15日申請日期2007年1月23日優先權日2006年1月24日發明者J·C·蘭特,R·A·吳,V·C·小阿爾福德,隋治華申請人:詹森藥業有限公司