新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽的製作方法

2023-12-06 15:56:26

專利名稱：：新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽的製作方法新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽本發明涉及新的藥用化合物、該藥用化合物的製備方法、以及該藥用化合物在製藥中的用途。國際專利申請號PCT/EP2007/063796(W02008/071736)公開了一些作為EP4受體激動劑的苯甲醯胺衍生物，其包括{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸。已確認了(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的一系列的鹽，其可具有有用的藥學特徵，並且特別地，它們可用於治療和/或預防疾病和病症，包括但不限於下文中所述的疼痛和骨病。因此，根據本發明的第一方面，本發明提供了為(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸鈉鹽的化合物。根據本發明的第二方面，本發明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸鉀鹽的化合物。根據本發明的第三方面，本發明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸甲基-D-葡萄糖胺鹽的化合物。根據本發明的第四方面，本發明提供了為G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸三(羥甲基)-氨基甲烷鹽的化合物。應當理解，文中所述的「化合物」或「鹽」指的是{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鈉鹽、鉀鹽、甲基-D-葡萄糖胺鹽和三(羥甲基)_氨基甲烷鹽。(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸可根據已知方法例如國際專利申請號PCT/EP2007/063796(W02008/071736)中所述的那些方法製備。PCT/EP2007/063796中公開的內容併入本文作為參考。當本發明的一些化合物從有機溶劑中結晶或重結晶時，結晶的溶劑可以存在於晶體產物中。本發明在它的範圍內包括這些本發明化合物的鹽形式的溶劑合物。類似地，本發明的一些化合物可以從含水溶劑中結晶或重結晶。在這些情況下，可以形成水合的水。本發明在它的範圍內包括化學計量水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過如冷凍乾燥的方法製備。此外，不同結晶條件可以導致形成晶體產物的不同多晶型物。本發明在它的範圍內包括本發明化合物的鹽形式的所有多晶型物。如上所述，本發明的化合物具有有用的治療特徵。更特別地，據信本發明化合物可用於治療或預防其中需要EP4受體激動劑的疾病或病症，例如疼痛如慢性關節疼痛(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎和少年關節炎)，包括疾病性質改變和關節結構保護；肌肉骨胳疼痛；腰背疼痛和頸疼痛；扭傷和過勞；神經性疼痛；交感神經持續疼痛(sympatheticallymaintainedpain)；肌炎；與癌症和纖維肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流感或其它病毒感染相關的疼痛，例如普通感冒；風溼熱；與功能性腸疾病相關的疼痛例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過敏性腸症候群；與心肌缺血相關的疼痛；術後痛；頭痛；牙痛；和痛經。本發明化合物特別可用於治療神經性疼痛(neuropathicpain)和與此有關的症狀。神經性疼痛綜合症包括糖尿病性神經病；坐骨神經痛；非特異性腰背疼痛；多發性硬化疼痛；纖維肌痛；與HIV有關的神經病；皰疹後神經痛；三叉神經痛；和由身體創傷、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神經性疼痛的症狀包括自發性射痛(spontaneousshooting)和刀刺樣痛，或進行中燒灼痛。此外，包括與通常非疼痛感覺相關的疼痛如"發麻"(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後的疼痛感覺(動態、靜態或熱異常性疼痛)、對有害刺激物的敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺增敏)、除去刺激後的持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺途徑的缺失或缺乏(痛覺減退)。本發明化合物還用於治療炎症，例如治療皮膚病症(例如曬斑、燒傷、溼疹、皮炎、牛皮癬)；眼科疾病例如青光眼、視網膜炎、視網膜病、葡萄膜炎和眼部組織的急性損傷(例如結膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、好鴿者病(pigeonfancier'sdisease)、農民肺、COPD；胃腸道疾病(例如口瘡潰瘍、克羅恩病、特應性胃炎、痘瘡狀胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結腸炎、腹部疾病、節段性迴腸炎、過敏性腸症候群、炎性腸病、胃腸反流疾病(gastrointestinalrefluxdisease),腹瀉、便秘)；器官移植；具有炎症的其它病症如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬化病(sclerodoma)、重症肌無力(myaestheniagravis)、多發性硬化、肉樣瘤病(sorcoidosis)、腎病症候群、黑奇特症候群、多發性肌炎、齦炎、心肌缺血、發熱、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格倫症候群。該化合物還可用於治療免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫缺陷病或器官移植。該化合物還可有效增加HIV感染的潛伏期。該化合物還可用於治療過度的或不需要的血小板激活的疾病，例如間歇性跛行、不穩定心絞痛、中風、和急性冠狀動脈症候群(例如，閉塞性血管病)。該化合物還可用作利尿藥物，或可以用於治療膀胱活動過度症候群(overactivebladdersyndrome)0該化合物還可用於治療陽萎或勃起功能障礙。式(I)化合物還可用於治療下文中所述的各種骨病，其包括治療骨折、骨損傷或骨質缺損。例如，本發明化合物可用於增強骨形成，即成骨作用例如增加骨量、骨體積、造骨細胞數或造骨細胞存活。因此，式⑴化合物可用於治療骨病，包括遺傳性障礙，其特徵為異常骨代謝或吸收的骨病例如骨質疏鬆症(尤其是經絕期後骨質疏鬆、糖皮質激素引起的骨質疏鬆、甲狀腺機能亢進引起的骨質疏鬆、制動性骨質疏鬆、肝素引起的骨質疏鬆和免疫抑制引起的骨質疏鬆以及骨質疏鬆的慢性併發症如脊柱彎曲、身高降低和假體手術)，異常增加的骨轉換，高鈣血症(包括體液性高鈣血症)，甲狀旁腺機能亢進，佩吉特氏骨病Paget’sbonediseases)，骨質溶解(包括假體周圍骨質溶解)，有或者沒有骨轉移的惡性腫瘤的高鈣血症，骨折癒合的高鈣血症，類風溼性關節炎，骨關節炎(包括改善骨關節炎的疾病例如軟骨/骨修復)，骨痛，骨量減少，結石病，結石形成(尤其是尿石病)，痛風和強直性脊柱炎，腱4炎，粘液囊炎，惡性骨腫瘤例如骨肉瘤、成骨不全症、轉移性骨病、牙槽骨喪失、截骨術後和兒童期特發性的骨質疏鬆。式(I)化合物也可用於骨再造和/或促進骨生成和/或促進骨折癒合。例如，本發明的化合物可用於骨折癒合例如長骨骨折和其它骨的骨折。本發明的化合物也可用於例如由於損傷造成的頭部、面部和頸部的骨折的癒合。本發明的化合物也可用於骨移植術包括代換骨完全移植手術(!^placingbonegraftsurgeryentirely)、增加骨移植的成功率、面部整復治療後的骨癒合(followingfacialreconstruction)、上頌骨的整復治療、下頌骨的整復治療、顱面的整復治療例如顱面缺損的整復治療如出生時的口腔頌面缺損(orofacialdefectsatbirth)(包括口腔頌面裂(orofacialclefts)例如裂顎)的整復(prostheticingrowth)(vertebralsynostosis)骨延長術(longboneextension)、脊柱融合術和胸骨切開術。本發明化合物也可用於治療在戰爭過程中發生的可能發展為走動缺陷(arounddefects)的骨質缺損。本發明的化合物可用於牙齒周圍的適應症例如牙周病(牙周炎)、牙喪失和牙周膜增加例如牙移植物的製備中的牙周膜增加。本發明化合物也可用於促進關節融合、促進腱和韌帶的恢復、減少繼發性骨折的發生、治療無血管性壞死、促進軟骨修復、促進肢移植後的骨癒合、修復由轉移性骨病引起的損傷。該化合物還可用於減弱NSAID和C0X-2抑制劑的血液動力學副作用。該化合物還可用於治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機能不全；靜脈曲張治療；痔；以及與動脈壓顯著下降相關的休克狀態(例如膿毒性休克)。該化合物還可用於治療神經變性疾病和神經退行性變例如痴呆，特別是退化性痴呆(degenerativedementia)(包括老年性痴呆，阿爾茨海默氏病，皮克病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)，ALS，運動神經元病)；血管性痴呆(包括多發性腦梗死性痴呆)；以及與顱內佔位病變相關的痴呆；創傷；感染及相關病症(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧症和維生素缺乏症；以及與年齡相關的輕度認知缺損，特別是與年齡相關的記憶缺陷。該化合物還可用於治療神經障礙並可以用作神經保護劑。本發明的化合物還可用於治療中風，心臟停搏，肺動脈旁路(pulmonarybypass)，外傷性腦損傷，脊髓損傷等後的神經變性。該化合物還可用於治療I型糖尿病的併發症(例如糖尿病性微血管病變，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，黃斑變性，青光眼)，腎病症候群，再生障礙性貧血(aplasticanaemia)，葡萄膜炎，川崎氏病和結節病(sarcoidosis)。該化合物還可用於治療腎功能障礙(腎炎，特別是繫膜增生性腎小球腎炎，腎炎症候群)，肝功能障礙(肝炎，肝硬化)和胃腸功能失調(腹瀉)。應當理解，在此所使用的任何所涉及的治療包括對確定症狀的治療和預防性治療。根據本發明的其它實施方案，本發明提供用於人或獸用藥物中的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的根據本發明的另一個實施方案，本發明提供用於治療病症的如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽，其中所述的病症是通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導的。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供用於治療骨病的如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽。根據本發明另外的實施方案，本發明提供一種治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽。根據本發明另外的實施方案，本發明提供一種治療患有骨病的人或動物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的Τττ.ο根據本發明另外的實施方案，本發明提供一種治療患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神經變性疾病或腎疾病的人或動物患者的方法，所述的方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導的病症。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽在製備用於治療骨病的藥物中的用途。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防病症例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神經變性疾病或腎疾病。本發明化合物方便地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以方便地提供以用於與一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑混合的常規方式使用。因此，在本發明的另一方面中，本發明提供一種適於在人或獸用藥物中使用的藥物組合物，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽。該化合物雖然有可能以原料化學品的形式給藥，但是它優選以藥物製劑的形式提供。本發明的製劑包含如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽以及一種或多種可接受的載體或稀釋劑和任選其它治療性組分。所述的載體必須是"可接受的"，其意思是與製劑的其它組分相容並且必須對其接受者是無毒害作用的。因此，在一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發明化合物可通過任何全身和/或局部遞送本發明化合物的方法進行給6藥。所述製劑包括適合於口服、腸胃外(包括皮下例如通過注射或通過長效片劑(cbpottablet)，皮內，鞘內，囊內、脊柱內、胸骨內、關節內、肌內例如通過注射(depot)，靜脈內和鼻內)，直腸和局部(包括皮膚，口腔和舌下)給藥的那些，不過最適合的途徑可能取決於例如接受者的病症和疾病。所述製劑可以方便地以單位劑型提供並且可以通過藥學領域公知的任何方法製備(例如參見在iRemington-TheScienceandPracticeofPharmacy',21stEdition，Lippincott，Williams&Wilkins，USA，2005及其參考文獻中公開的方法)。所有方法包括將活性組分與選定為一種或多種輔助組分的載體混合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然後如果需要的話，將所述產品成形為所需的製劑，這樣製備所述的製劑。適合於口服給藥的本發明製劑可以以獨立的單元形式提供，例如膠囊、扁囊劑或片劑(例如咀嚼藥片，特別是用於兒科給藥的咀嚼藥片)，其每種含有預定量的活性組分；粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述的活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式提供。片劑可以通過任選與一種或多種助劑一起通過壓制或模製方式製備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中將自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合併進行壓制而製備。模製的片劑可以通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物進行模製而製備。所述片劑可以任選進行包衣或壓痕，並且可以配製以便提供其中的活性組分的緩釋或控釋。腸胃外給藥製劑包括含水和不含水無菌注射液，該無菌注射液可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使該製劑與指定接受者的血液等滲的溶質；和可含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌混懸液。所述製劑可以在單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，並且可以在凍幹(冷凍乾燥)條件下存儲，其僅需要在使用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備。直腸給藥製劑可以以栓劑形式提供，其含有常規的載體例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇。口腔局部給藥，例如口含或舌下給藥的製劑，包括在調味基質如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含活性組分的錠劑，和在基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性組分的軟錠劑。該化合物還可以配製成長效製劑(cbpotpr印aration)。這些長效製劑可以通過植入(例如，皮下或肌內)給藥或通過注射(例如，肌內注射或關節內注射)給藥。因此，例如，該化合物或以其微溶衍生物的形式例如微溶鹽的形式可以與合適的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂一起配製。局部應用(例如局部應用至骨折、關節內的部位)可通過注射在合適溶劑中的該化合物來實現，或者如果為開放手術，通過將在合適的載體中的該化合物局部應用至該部位來實現。或者，局部應用可通過將該化合物在合適的載體或稀釋劑中的溶液或懸浮液應用至矯形外科中常規使用的固體或半固體植入物的表面上或者加入到矯形外科中常規使用的固體或半固體植入物中來實現。7本發明也可使用可注射的、可流動的組合物進行給藥，其通過形成生物可降解的固體或凝膠緩釋劑型(geldepot)、基質或植入物在注射的局部位置提供緩釋。除上面特別記載的組分外，所述製劑可以包括在本領域中常規的有關所述類型製劑的其它輔劑，例如適合於口服給藥的那些輔劑可以包括調味劑。該化合物可以與其它治療藥物組合(combination)使用，其它治療藥物例如C0X-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制劑；鎮痛藥例如對乙醯氨基酚；NSAID，例如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白細胞三烯受體拮抗劑；DMARD例如甲氨蝶呤；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；N型鈣通道拮抗劑；NMDA受體調節劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁、普加巴林及相關化合物；三環抗憂鬱藥例如阿米替林；神經元穩定抗癲癇藥；單胺能吸收抑制劑例如文拉法辛；阿片樣鎮痛劑；局部麻醉劑；5!11\激動劑，例如曲坦類，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲坦(rizatriptan)；EP1受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素類受體激動劑；VRl拮抗劑。當本發明的化合物與其它治療劑組合使用時，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時給藥。本發明化合物也可與已知藥劑組合使用用於治療或預防上述骨病。因此，本發明包括文中所公開的化合物與其他藥劑的組合，該藥劑包括下列黃體酮(例如苯甲孕酮、烯丙孕素、醋酸阿馬地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、乙醯氯地孕酮、醋氧氯甲孕酮、去氫氯地孕酮、地索高諾酮、地美炔酮、地屈孕酮、去氫氯炔諾酮、雙醋炔諾醇、依託孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、孕三烯酮、滷孕酮、己酸羥孕酮、左炔諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸美侖孕酮、雙醋甲異炔諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、諾孕美特、炔諾孕酮、苯丙羥諾酮、孕酮、奎孕酮、奎孕酮和替孕醇)，多磷酸鹽(例如偕二磷酸鹽(geminaldiphosphonates)(也稱為二磷酸鹽)、替魯膦酸鈉、伊班膦酸、阿倫膦酸鹽和唑來膦酸)，二膦酸鹽，雌激素激動劑/拮抗劑(例如屈洛昔芬、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、託瑞米芬、苯並二氫吡喃、左美洛昔芬和艾多昔芬)，雌激素，雌激素受體調節劑，雌激素/黃體酮組合，雄激素受體調節劑，Premarin,雌酮，雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇，其他抗骨再吸收劑，其他骨同化激素類藥，也稱為骨量增加劑，前列腺素或前列腺素激動劑/拮抗劑，IGF-1，氟化鈉，甲狀旁腺素(ΡΤΗ)，甲狀旁腺素的活性片段，生長激素或促生長激素分泌，組織蛋白酶K抑制劑，破骨細胞質子ATP酶的抑制劑，HMG-CoA還原酶的抑制劑，integrin受體拮抗劑，造骨細胞同化激素類藥例如PTH、降血鈣素、維生素D或合成的維生素D類似物，以及藥學上可接受的鹽及其混合物。因此，在另一個實施方案中，本發明提供一種組合，其包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽以及一種或多種其它治療藥物。在本發明的另一個實施方案中，本發明提供包含如上所定義的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽與對乙醯氨基酚的組合。關於上面的組合可以方便地以藥物製劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物製劑構成本發明的另一方面。這些組合的各個組分可以依次或同時以分開的藥物製劑或混合(combined)的藥物製劑給藥。當本發明化合物與第二種抗相同疾病的活性治療藥物組合使用時，每種化合物的劑量可以不同於該化合物單獨使用時的劑量。本領域熟練技術人員可以很容易地知道適宜的劑量。在本發明的一個實施方案中，本發明提供一種治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症由？6氏對EP4受體的作用或作用降低介導，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸的鹽和對乙醯氨基酚。在本發明的一個實施方案中，本發明提供一種治療患有骨病的人或動物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的如上所定義的G-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽和對乙醯氨基酚。該化合物用於人治療的建議日劑量以游離酸的形式計算，為每日0.001_30mg/kg體重，更特別是每日0.l-:3mg/kg體重，其可以以單一劑量或分份劑量的形式給藥，例如每日給藥1-4次。成年人的劑量範圍以游離酸的形式計算，通常為0.I-IOOOmg/天，例如10-800mg/天，優選10-200mg/天。對乙醯氨基酚的合適日劑量高達每日4000mg。合適的單位劑量包括200、400、500和lOOOmg，每日給藥一次、兩次、三次或四次。該化合物給藥於宿主特別是人患者的精確劑量將由主治醫師來確定。然而，所使用的劑量將取決於許多因素包括患者的年齡和性別、所治療的準確病症及其嚴重程度、給藥途徑、以及任何可能採取的組合治療。下面的實施例用於解釋本發明並不是以任何方式限制本發明。分析方法除非另外指明，對於LC/MS數據，使用5分鐘方法。LC/MS-5分鐘方法硬體Agilent1100梯度泵Agilent1100自動採樣器Agilent1100DAD檢測器(Dectector)Agilent1100除氣器Agilent1100恆溫器(Oven)Agilent1100控制器WatersZQ質譜儀或WatersZMD質譜儀SedereSedex75,SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS—2100軟體WatersMassLynx版本4.0SP2柱子使用的柱為WatersAtlantis，其尺寸為4.6mmχ50mm，固定相粒徑為3μm。翻A含水溶劑=水+0.05%甲酸B有機溶劑=乙腈+0.05%甲酸權利要求1.化合物，其為(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸鈉鹽。2.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸鉀鹽。3.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸甲基-D-葡萄糖胺鹽。4.化合物，其為(4-{[(5-{[(3_氯苯基)甲基]氧基}-2_甲基苯基)羰基]氨基}-3_甲基苯基)乙酸三(羥基甲基)_氨基甲烷鹽。5.藥物組合物，其包括權利要求1-4中任一項的化合物及其藥學上可接受的載體或稀釋劑。6.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其用於治療通過PGEjfEP4受體的作用或作用降低介導的病症。7.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其用於治療骨病。8.治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導，該方法包括給藥所述的患者有效量的權利要求1-4中任一項的化合物。9.治療患有骨病的人或動物患者的方法，該方法包括給藥所述的患者有效量的權利要求1-4中任一項的化合物。10.權利要求1-4中任一項的化合物在製備用於治療病症的藥物中的用途，所述病症是通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導的。11.權利要求1-4中任一項的化合物在製備用於治療骨病的藥物中的用途。12.藥物組合物，其包括權利要求1-4中任一項的化合物及其藥學上可接受的載體或稀釋劑。13.根據權利要求12的藥物組合物，其包括另外的一種或多種治療藥物。14.根據權利要求6的化合物或根據權利要求8的方法或根據權利要求10的用途，其中所述病症是疼痛。15.根據權利要求14的化合物或方法或用途，其中所述疼痛病症選自慢性關節疼痛;肌肉骨胳疼痛；腰背疼痛和頸疼痛；扭傷和過勞；神經性疼痛；交感神經持續疼痛；肌炎；與癌症和纖維肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流感或其它病毒感染相關的疼痛；風溼熱；與功能性腸疾病相關的疼痛；與心肌缺血相關的疼痛；術後痛；頭痛；牙痛；和痛經。16.根據權利要求7的化合物或根據權利要求9的方法或根據權利要求11的用途，其中所述骨病選自骨折癒合、骨移植、牙周病和惡性骨腫瘤例如骨肉瘤。全文摘要本發明涉及一系列新的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的鹽形式，包括該化合物的藥物組合物以及該化合物在製藥中的用途。文檔編號A61P19/00GK102119138SQ200980130750公開日2011年7月6日申請日期2009年6月8日優先權日2008年6月10日發明者特雷弗.R.基爾,薩拉.瓦蘭斯申請人:葛蘭素集團有限公司