水楊酸雙嘧啶類化合物的製備方法

2023-11-01 06:08:52

專利名稱：水楊酸雙嘧啶類化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及的是可作為稻田除草劑使用的水楊酸雙嘧啶，以及其酯類和鹽類衍生物的製備方法。
日本公開專利平3-115205報導，現已發現水楊酸雙嘧啶、水楊酸雙嘧啶甲酯等多種酯類化合物、以及水楊酸雙嘧啶鈉等多種鹽類化合物，對稗草、禾本科雜草和闊葉雜草等都具有卓越的防除效果，可作為極具開發潛力的水稻芽後除草劑使用。日本公開專利平1-250365對其中水楊酸雙嘧啶及其鈉鹽所介紹的一種可實施的製備方法是，以2，6-二羥基苯甲酸苄酯(A)和4，6-二甲氧基-2-甲基磺醯嘧啶(B)為起始原料，在四氫呋喃溶劑中，以氫化鈉為鹼，經單醚化反應先得到6-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧-水楊酸苄酯的單醚化產物(C)；然後改以在N，N-二甲基甲醯胺反應介質中，以該第一步所得的單醚化產物(C)及上述原料(B)和三水合四丁基氟化銨為原料，再進行第二次醚化反應，得到雙醚化的水楊酸雙嘧啶苄酯化合物(D)；再以鈀-碳為催化劑，在甲醇介質中對該苄酯化合物(D)經氫解得到其水楊酸雙嘧啶產物。按其文獻報導計算，由其起始原料2，6-二羥基苯甲酸苄酯(A)計，經上述三步反應得到產物水楊酸雙嘧啶的總收率僅為8．5％。再以該水楊酸雙嘧啶為原料與氫化鈉或氫氧化鈉進行中和反應，可進一步得到水楊酸雙嘧啶的鈉鹽。即使將此成鹽反應的收率以100％計，該鈉鹽相對於起始原料而言的總收率最高不會高於8．5％。這種低收率的結果表明，原料化合物(A)和(B)在反應過程中被大量消耗於副產物中，不僅因原料價格昂貴和三廢現象嚴重導致經濟損失大，也使所需要的水楊酸雙嘧啶或其鈉鹽產品的質量難以保證。因此該合成路線和方法尚難具備工業生產和商業應用的價值。該文獻中雖然還提及可由2，6-二羥基苯甲酸酯與2-滷代-4，6-二甲氧基嘧啶，或與4，6-二甲氧基-2-烷基磺醯嘧啶經雙醚化反應得到水楊酸雙嘧啶酯的合成路線，但尚無具體材料能表明該合成路線可以實際被實施和完成。
鑑於此，本發明的目的是針對上述情況提供一種以更為簡便易行的方式製備上述可作為稻田除草劑使用的水楊酸雙嘧啶及其衍生物的方法，使其具有顯著的工業生產和商業應用的價值。
本發明的水楊酸雙嘧啶類化合物的製備方法，是以2，6-二羥基苯甲酸酯和(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨為原料，以有機溶劑為反應介質，在鹼性條件下進行雙醚化反應，直接得到雙醚化的水楊酸雙嘧啶酯化合物產物。所說原料中的2，6-二羥基苯甲酸酯，可以為目前己知的2，6-二羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯等多種酯類化合物。這些化合物除可由生產廠商提供外，也可以參照如第2407187號德國專利等文獻的方法製備得到。在上述的雙醚化反應過程中，原料2，6-二羥基苯甲酸酯中的酯基並不發生改變，因此產物水楊酸雙嘧啶酯化合物中的酯與所用原料2，6-二羥基苯甲酸酯中的酯保持相同。因此製備所需酯基的水楊酸雙嘧啶酯化合物時，可以使用具有相應酯基的2，6-二羥基苯甲酸酯化合物為原料。例如製備水楊酸雙嘧啶甲酯化合物時，可使用相應的2，6-二羥基苯甲酸甲酯為原料。所說原料中的(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨，可以為(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三甲基氯化銨，或是其相應的三乙基氯化銨、三丙基氯化銨、三丁基氯化銨等形式的季銨化合物。對於上述反應而言，其結構中的烷基部分的改變一般情況下是允許的。這些化合物的來源同樣也可以參照如第700907號歐洲專利等文獻所報導的方法製備，或其它適當的方法得到。反應所需的鹼性條件，可以使用氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬的氫化物，或是碳酸鈉、碳酸鉀等常用的鹼金屬碳酸鹽。作為反應介質的有機溶劑，可以為N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、苯、甲苯、三氯甲烷等極性或非極性的有機溶劑。實驗表明，其中以使用N，N-二甲基甲醯胺、丙酮等極性有機溶劑對反應的進行更為有利。在進行上述的雙醚化反應時，各種原料及試劑可以基本按接近反應所需的理論計算量投料。如，反應時的2，6-二羥基苯甲酸酯／(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨／鹼的摩爾用量比，可以採用為1／(1．8-2．2)／(2．0-2．2)。此反應可以按常規方法在普通的室溫攪拌條件下順利完成。與一般化學反應規律相同，提高反應溫度有利於加快反應速度，縮短反應時間。實驗表明，此步雙醚化反應的水楊酸雙嘧啶酯的產品收率可以達到80％左右。
將上步產物水楊酸雙嘧啶酯在水-醇混合溶劑的反應介質和鹼性條件下進行水解後再酸化，可以進一步得到該酯水解後的產物水楊酸雙嘧啶。由於上步產物水楊酸雙嘧啶酯的水溶性較小，直接在水中進行反應雖無不可，但反應效率較低。實驗表明，如採用混合有適量醇類化合物所成的水-醇混合溶劑，可以改善水楊酸雙嘧啶酯在反應介質中的溶解性能，有利於反應效率的提高。所用的醇可以為常用的甲醇、乙醇、異丙醇等小分子醇，其中最方便和常用的是乙醇。隨著在混合溶劑中醇量比例的增大，水楊酸雙嘧啶酯化合物在反應介質中的溶解程度也隨之提高。實驗表明，採用以水-醇等．2．體積比例混合形式的反應介質，即可取得滿意的反應效果，且方便操作。對於水解通常所需要的鹼性條件，一般並無過多和特殊的要求，可以按常規方式使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等常用的鹼金屬氫氧化物，或是碳酸鈉、碳酸鉀等常用的鹼金屬碳酸鹽等鹼性化合物。為避免發生不必要的過度水解使已形成的嘧啶基醚鍵被破壞，鹼的用量一般以接近理論量為好，不宜過多。例如可以使水楊酸雙嘧啶酯／鹼的摩爾用量比為1／(1．0-1．2)。此步水解反應的收率一般均大於60％。
將水解後得到的產物水楊酸雙嘧啶在甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑或其它極性有機溶劑中與醇鈉經非水成鹽反應，還可進一步得到與該水楊酸雙嘧啶相應的鈉鹽化合物。由於該鈉鹽具有水溶性，因此採用非水成鹽反應的方法顯然可有利於成鹽後產物的分離和提高產品的純度。實驗表明，此反應以在醇類化合物的反應介質中進行為好，並且最好使作為溶劑的醇與反應中作為鹼的醇鈉為相同的醇，是方便和有利的。如以甲醇為反應介質，以甲醇鈉為成鹽反應所需的鹼。此成鹽反應幾乎可按接近理論量完成。
由此可以理解，本發明上述方法以2，6-二羥基苯甲酸酯和(4，6-二-甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨為起始原料，經雙醚化反應一步即可得到相應雙醚化的水楊酸雙嘧啶酯化合物，合成路線比經兩步單醚化的分步反應大為縮短，收率也大幅度提高。同樣以起始原料的2，6-二羥基苯甲酸酯計，經本發明上述方法的三步反應得到水楊酸雙嘧啶鈉產品的總收率可達到50％以上，產品的含量≥95％。由於合成步驟減少，工藝簡單，反應條件溫和，各步的副反應產物均相對較少，不僅充分提高了原料的利用率，也減少了三廢的排放量，反應的後處理也相應簡化，並有利於對反應溶劑的回收和再利用，綜合經濟效益顯著，同時也有利於提高產品純度和質量，具有工業生產和商業應用價值。
以下通過具體的實施例對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於下述的實例。
實施例1在500毫升反應瓶內投入240毫升N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，52％氫化鈉5．5克(0．12摩爾)及95％的2，6-二羥基苯甲酸甲酯9．7克(0．055摩爾)。室溫下充分攪拌後，再向反應瓶內投入98％的(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三甲基氯化銨28克(0．12摩爾)，室溫下攪拌反應6小時。減壓除去溶劑DMF，向反應瓶內注入250毫升水並充分攪拌後，減壓過濾，濾餅經水洗、乾燥，得到灰白色粉末狀的雙醚化產物水楊酸雙嘧啶甲酯20．8克，實測熔點為139-141℃，氣相色譜內標法測得其含量為93．60％，合成收率79．7％。其反應過程如下 對產物進行光譜分析的結果如下用美國瓦裡安FT-80A核磁共振儀測得的H譜的峰值化學位移(ppm)及其歸屬解析3．45，s，3H(-COOCH3)；3．78，s，12H(-OCH3)；5．72，s，2H 7．28-7．61，m，3H(φ-H)。
用英國VG7070E質譜儀測得的碎片峰值(m／z)及其歸屬解析444(分子離子M·+)；413(M-OCH3)；385(基峰)(M-COOCH3)；139 用美國貝克曼620MX紅外光譜儀測得紅外光譜的峰值(cm-)及其歸屬解析1730(-COOCH3，-CO-)；1610，1520，1480(φ， 1235 1065，1090 1360-1370(-O-CH3，-CH3)。
經上述光譜分析可確定該產物(Ⅲ)的結構式為 實施例2將上例的反應介質DMF替換為丙酮，其餘投料量、投料方式及操作方法均不變，得到雙醚化產物水楊酸雙嘧啶甲酯20．6克，含量為90．14％，合成收率為76．0％。
實施例3在500毫升反應瓶中加入400毫升由等體積的水和95％乙醇組成的混合溶劑，以及95％的氫氧化鈉1．6克(0．038摩爾)和上述實施例1所得到的產物水楊酸雙嘧啶甲酯16．6克(0．035摩爾)，在攪拌回流(～80℃)條件下反應5小時，冷卻至室溫後減壓過濾。濾液用10％的鹽酸溶液調節至pH3～4後，再次減壓過濾，濾餅經水洗和乾燥後，得到白色粉末狀的水楊酸雙嘧啶10．2克，實測熔點為148-150℃。用酸鹼滴定法測得其含量為96．28％，合成收率為65．3％。其反應過程為 用上述同樣的光譜分析儀器對產物進行光譜分析的結果如下核磁共振H譜的峰值化學位移(ppm)及其歸屬解析3．77，s，12H(-OCH3)；5．77，s，2H 7．51-7．71，m，3H(φ-H)；9．57，1H(-COOH)。
質譜的碎片峰值(m／z)及其歸屬解析385(M-COOH)355(M-COOH-OCH2)；274(基峰) 155，156，157 紅外光譜的峰值(cm-)及其歸屬解析～1715(φ-COOH，-CO-)；～1235，～1275 經上述光譜分析可確定產物(Ⅳ)的結構式為 實施例4將上述例3所用的水-醇混合溶劑反應介質改為用水與95％乙醇按水／醇比例為2／1組成的混合溶劑，其餘投料及操作方法均保持不變。得到水解產物水楊酸雙嘧啶9．1克，含量為95．81％，合成收率為60．5％。
實施例5在250毫升的反應瓶中加入100毫升甲醇，以及由上述實施例3得到的水楊酸雙嘧啶8．9克(0．02摩爾)和61％的甲醇鈉1．9克(0．021摩爾)，室溫攪拌0．5小時後，蒸除甲醇。室溫下向反應瓶中加入丙酮或苯等產物不溶解的溶劑充分攪拌後出料，減壓過濾，濾餅乾燥，得到白色粉末狀的水楊酸雙嘧啶鈉9．2克，實測熔點為218-220℃，化學滴定法測得其含量為96．99％，合成收率為98．6％。其反應過程為
實施例6將上述例5中所用的61％甲醇鈉的投料量增加至2．3克(0．026摩爾)，其餘投料及操作方法均保持不變。得到產物水楊酸雙嘧啶鈉(Ⅴ)7．5克，含量為91．62％，合成收率為75．9％。
權利要求
1．用作稻田除草劑的水楊酸雙嘧啶類化合物的製備方法，其特徵在於以2，6-二羥基苯甲酸酯和(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨為原料，以有機溶劑為反應介質，在鹼性條件下進行雙醚化反應，直接得到雙醚化的水楊酸雙嘧啶酯。
2．如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所說原料中的2，6-二羥基苯甲酸酯為2，6-二羥基苯甲酸甲酯，所說的產物為相應的水楊酸雙嘧啶甲酯。
3．如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所說原料中的(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨為(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三甲基氯化銨。
4．如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所說的鹼性條件所使用的鹼為氫化鈉。
5．如權利要求1至4之一所述的製備方法，其特徵在於所說作為反應介質的有機溶劑為極性有機溶劑。
6．如權利要求1至4之一所述的製備方法，其特徵在於反應中所說的2，6-二羥基苯甲酸酯／(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)三烷基氯化銨／鹼的摩爾用量比為1／(1．8-2．2)／(2．0-2．2)。
7．如權利要求1至4之一所述的製備方法，其特徵在於所說的產物水楊酸雙嘧啶酯在水-醇混合溶劑和鹼性條件下進行水解並酸化，進一步得到水楊酸雙嘧啶。
8．如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所說的鹼性條件中所用的鹼為鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽。
9．如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所說的產物水楊酸雙嘧啶在醇類溶劑中與醇鈉經非水成鹽反應進一步得到水楊酸雙嘧啶鈉。
10．如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所說的溶劑為甲醇，所說的醇鈉相應為甲醇鈉。
全文摘要
本發明涉及的是用作稻田除草劑的水楊酸雙嘧啶類化合物的製備方法,以2,6－二羥基苯甲酸酯和(4,6－二甲氧基－2－嘧啶基)三烷基氯化銨為原料,以有機溶劑為反應介質,在鹼性條件下進行雙醚化反應,直接得到雙醚化的水楊酸雙嘧啶酯,並可進一步製備得到水楊酸雙嘧啶和水楊酸雙嘧啶鈉等水楊酸雙嘧啶類化合物。由起始原料計經三步反應得到水楊酸雙嘧啶鈉產品的總收率可達到50%以上,產品的含量≥95%。
文檔編號A01N43/54GK1282742SQ0011311
公開日2001年2月7日 申請日期2000年8月21日 優先權日2000年8月21日
發明者楊偉, 李波玲, 石宗華, 李緝超 申請人:四川省化學工業研究設計院