具有生物活性的哌啶磺醯胺類化合物的製備方法與流程

2023-12-01 07:07:41

本發明屬於藥物化學的合成技術領域，具體涉及一種具有生物活性的哌啶磺醯胺類化合物的製備方法。

背景技術：

含氮雜環化合物因其具有良好的生物活性而在醫藥和農藥等人類健康和農業生產中發揮著重要的作用。近年來，這類物質在醫藥和農藥發展中的作用日益明顯，大多數雜環類的新農藥對溫血動物毒性很小，對鳥類、魚類的毒性也很低，這為新型農藥醫藥的研發提供了極其廣闊的應用前景。哌啶衍生物是重要的農藥和醫藥中間體，比如在農藥行業中可以合成一種名為哌草丹的稻田除草劑，它是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，具有很大的發展空間；在醫藥行業可以用於合成鹽酸乙醯羅沙替丁(是一種消化系統藥物)，雙密達莫心(是一種血管疾病藥物)等。磺醯胺類化合物也具有廣泛的生物活性，因為磺醯基具有較強的吸電子效應使得磺醯胺酸性較強，爭強了其氫鍵供體的性質，並且磺醯基可以提供可配位的孤對電子，具有氫鍵受體的性質，有利於提高不對稱反應中的對映選擇性，能夠與特定的靶點蛋白進行作用，表現出良好的生物活性；然而，針對同時具有這兩種基團的化合物的研究並不是很多，因此，探索同時具有這兩種基團的新型化合物對於合成新的農藥及醫藥等先導化合物具有重要的現實意義。本課題組設計併合成了一系列新型哌啶磺醯胺類化合物，並對其進行了相關活性測試。

技術實現要素：

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單，分子結構新穎的哌啶磺醯胺類化合物製備方法。

本發明為解決上述技術問題採用如下技術方案，一種新型的哌啶磺醯胺類化合物製備方法，其特徵在於具體步驟為：

a、n-boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲醯乙酸乙酯在tea作用下發生取代反應得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發生分子內成環得到化合物然後在酸性條件下該化合物進行分子內氫轉移和羰基還原得到化合物

e、在弱酸條件下，加熱選擇性的脫去酯基，得到化合物

f、在催化劑和氧化劑作用下，亞氨基醇被氧化後經雙鍵重排成醯胺得到化合物

g、在三氯氧磷作用下使羥基變為氯得到化合物

h、在碳酸銫作用下與碘甲烷反應得到化合物

i、在磷酸鉀作用下與鄰氟苯硼酸反應生成

j、脫去boc基團得到化合物

k、與磺酸化合物在鹼性條件，同時發生磺醯化和脫甲基反應得到

進一步限定，步驟a的具體過程為：在反應瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/l的hcl調節反應液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥後，旋幹得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進一步限定，步驟b的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應過夜，旋幹甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應液後用無水硫酸鈉乾燥，旋幹後得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟c的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷卻至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲醯乙酸乙酯，室溫反應過夜，再加入8倍體積的dcm稀釋反應液，水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，旋幹既得紅色油狀產物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟d的具體過程為：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反應溫度控制在小於25℃，反應1h後加入冰水淬滅，用2mol/l的hcl調節反應液ph為3，過濾，真空乾燥得到類白色固體產品

進一步限定，步驟e的具體過程為：在甲醇中，加入20eq吡啶氫溴酸鹽，再分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應過夜，旋幹反應溶劑，再用乙醚洗滌，真空乾燥得到類白色固體

進一步限定，步驟f的具體過程為：在無水四氫呋喃中，加入1eq的再加入0.1eq的[rh(cod)cl]2和0.5eq的兒萘酚硼烷，氮氣保護反應體系，升溫至回流，反應一段時間後，過濾反應液，蒸除溶劑四氫呋喃，加入一定量的甲醇後再加入一定量的雙氧水，室溫攪拌一段時間後，蒸除反應溶劑，用稀鹽酸調節反應液的ph為4～5，用氯仿萃取反應液，蒸除溶劑後得到

進一步限定，步驟g的具體過程為：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應過夜，旋幹pocl3得到紅色油狀產物

進一步限定，步驟h的具體過程為：把1.0eq的加入到10倍體積的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘化鉀，室溫反應過夜，加入冰水淬滅反應液，乙酸乙酯萃取反應液，氯化鈉溶液洗滌，乾燥，旋幹，再用乙醚打漿，過濾，真空乾燥得到白色固體

進一步限定，步驟i的具體過程為：將1.0eq的加入到20倍體積的thf中，再加入3eq的1mol/l的磷酸鉀和1.2eq的鄰氟苯硼酸，加熱至100℃，反應過夜，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋幹後柱層析分離得到

進一步限定，步驟j的具體過程為：1.0eq的加入到10倍體積的甲醇和10體積的12mol/l的hcl/1,4-二氧六環中，室溫反應過夜，旋幹，乙醚洗滌，得到

進一步限定，步驟k的具體過程為：在反應瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加熱到70℃，反應一段時間得到化合物

本發明所述的新型哌啶磺醯胺類化合物的合成路線為：

本發明通過對哌啶酮分子進行了改造，合成了一系列哌啶磺醯胺類化合物並進行了抗真菌活性測試，發現該類化合物對光滑假絲酵母菌具有較好的抑制活性。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容實現的技術均屬於本發明的範圍。

實施例1

在反應瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇鉀22g(0.2mol)，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水100ml淬滅，用1mol/l的hcl調節反應液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥後，旋幹得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.07(d,j＝4.0hz,3h),3.81(s,1h),3.71-3.70(m,2h),3.26-3.23(m,2h),2.26(d,j＝12.0hz,2h),1.410(s,9h)。

實施例2

在反應瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸銨22g(0.3mol)，反應過夜，tlc監控原料反應完全，旋幹甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反應液三次，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，旋幹後得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g；1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h+]。

實施例3

在反應瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷卻至10℃，緩慢滴加4-氯甲醯乙酸乙酯16g(0.105mol)，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，再加入二氯甲烷200ml稀釋反應液，水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，旋幹既得紅色油狀產物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g；1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h+]。

實施例4

在反應瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲醯乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反應溫度控制在小於25℃，反應1h後加入冰水300ml淬滅，用2mol/l的hcl調節反應液ph為3，過濾，真空乾燥得到類白色固體產品32g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

實施例5

在反應瓶中，把吡啶氫溴酸鹽13g加入甲醇200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加熱至回流，反應過夜，旋幹反應溶劑，再用乙醚洗滌，真空乾燥得到類白色固體17g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.55(s,1h),6.01(s,1h),5.37(s,1h),4.29(s,2h),3.54(s,2h),3.27-3.25(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例6

在反應瓶中，先加入無水四氫呋喃200ml，再加入27g(0.1mol)，再加入[rh(cod)cl]25g(0.01mol)和兒萘酚硼烷6g(0.05mol)，氮氣保護反應體系，升溫至回流，反應一段時間後，過濾反應液，蒸除溶劑四氫呋喃，加入一定量的甲醇後再加入一定量的雙氧水，室溫攪拌一段時間後，tlc監控原料反應完全，蒸除反應溶劑，用稀鹽酸調節反應液ph為4～5，用氯仿200ml萃取反應液三次，合併有機相後蒸除溶劑後得到27g

實施例6

在密閉的反應瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入26g(0.1mol)，緩慢加熱至100℃，反應過夜，真空旋幹三氯氧磷得到紅色油狀產物26g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07(s,1h),6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例9

在反應液中，把26g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸銫50g(0.15mol)，碘化鉀20g(0.13mol)，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，加入冰水100ml淬滅反應液，乙酸乙酯200ml萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液200ml洗滌反應液，乾燥，旋幹，再用乙醚打漿，過濾，真空乾燥得到白色固體27g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例10

在反應液中，將30g(0.1mol)加入到無水thf500ml中，再加入1mol/l的磷酸鉀70ml(0.3mol)和2-氟苯硼酸17g(0.12mol)，加熱至100℃，反應過夜，再用乙酸乙酯300ml萃取反應液兩次，合併有機相干燥，旋幹有機相後經柱層析分離得到39g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.47-7.41(m,4h),5.71(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,3h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),2.11-2.10(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例11

在反應瓶中，將36g(0.1mol)加入到甲醇400ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六環400ml中，室溫反應過夜，tlc監控原料反應完全，旋幹，乙醚洗滌濃縮物，得到22g

實施例12

在反應瓶中，把26g(0.1mol)加入到dmf中，再加入三乙胺20g(0.2mol)和對甲苯磺酸21g(0.1mol)，加熱到70℃，反應3h後經tlc監控原料反應完全，把反應液倒入水中，用氯仿200ml萃取反應液三次，合併有機相後旋幹得到化合物31g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.09(s,1h),7.79-7.75(m,2h),7.63(s,1h),7.41(s,2h),7.19-7.15(m,3h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),2.34(s,3h)。

實施例13

在反應瓶中，把26g(0.1mol)加入到dmf中，再加入三乙胺20g(0.2mol)和對羥基苯磺酸17g(0.1mol)，加熱到70℃，反應3h後經tlc監控原料反應完全，把反應液倒入水中，用氯仿200ml萃取反應液三次，合併有機相後旋幹得到化合物27g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.09(s,1h),7.79-7.75(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.41(s,2h),7.19-7.15(m,3h),5.71(s,1h),5.35(s,1h),3.93(s,2h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h)。

實施例14

生物活性測定

根據國標gb15979-2002，測定了藥物質量濃度為0.1ml/l時，目標化合物對白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌標準菌株的抑菌活性。以質量濃度為0.1mg/l的化合物對白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌的活性測試過程為例，測試步驟如下：(1)取實驗樣品0.05mg，加入3mldmso和2ml蒸餾水，配成質量分數為10mg/l的樣品溶液；(2)菌液的配置：用棉籤蘸取適量的白假絲酵母菌或光滑假絲酵母菌，溶入到裝有緩衝液的標準試管中混勻，與比濁管對比，濁度與比濁管相當即為所需濃度；(3)取實驗樣品管和含有相同體積相同溶劑的對照液各1管，高壓滅菌；(4)分別用移液槍移去步驟(2)中的菌懸液100μl，分別加入盛有實驗樣品液和對照樣液的試管中，混勻，作用20min；(5)分別取0.5ml樣品溶液，加入含4.5ml緩衝溶液的試管內，用混勻器混勻，取3個稀釋度；(6)分別取0.5ml稀釋後的樣品溶液，置於兩個材料、規格相同的無菌培養皿中，在其中加入約15ml溫度為40～50℃的無菌沙氏培養基，輕輕轉動培養皿，使培養基在培養皿中厚度均勻，待培養基凝固後翻轉平板，置於37℃培養箱中培養72h；(7)培養完畢，取出培養皿數菌落個數，計算抑菌率。經過實驗發現該類化合物苯環取代基中，對位為給電子基時化合物對白假絲酵母菌的抑制作用普遍優於對光滑假絲酵母菌的抑制作用；對位為吸電子基時化合物對光滑假絲酵母菌的抑制作用普遍優於對白假絲酵母菌的抑制作用。

以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特徵及優點，本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明原理的範圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發明保護的範圍內。