一種歐前胡素緩釋片及其製備方法
2023-12-01 01:06:01
專利名稱：一種歐前胡素緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥技術領域，涉及歐前胡素的一種新劑型，特別涉及一種歐前 胡素緩釋片及其製備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類的生命和健康的常見病，特別是50歲以上中 老年人群。心腦血管疾病具有「發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高、併發症多」等特 點。據統計，全世界每年死於心腦血管疾病的人數高達1500萬，居各種死因首位。自主研 究和開發治療心腦血管疾病的藥物，無論是為維護人類的生命和健康，還是為創造社會效 益和經濟效益方面都具有重大的意義。歐前胡素為中藥白芷、蛇床子中香豆素類化合物的主要成分之一，其分子式 C16H1404，分子量270. 28，化學結構式為 中國專利公開號為CN1973835A的文獻公開了歐前胡素用於製備抗心腦血管疾病 的藥物用途。該發明專利分別採用大鼠腹主動脈環、大鼠腸繫膜動脈、人大網膜動脈為實驗 模型，考察了歐前胡素對大鼠腹主動脈、大鼠腸系動脈、人大網膜動脈的舒張作用，以及血 管平滑肌在歐前胡素舒張血管效應中的作用。證明了歐前胡素有明顯的擴血管作用，並確 證了歐前胡素主要通過抑制電壓依賴鈣通道和受體中介鈣通道介導的外鈣內流和內鈣釋 放而舒張血管的機理。這一專利為歐前胡素作為抗高血壓藥物應用於臨床奠定了藥理、藥 效學基礎。針對高血壓病需要長期、頻繁給藥的用藥特點，其治療藥物更適宜開發成緩釋制 劑。緩釋製劑可使藥物以一定速率緩慢釋放，能夠較長時間地維持體內有效藥物濃度，是近 年來發展較快的一種製劑形式。而目前以歐前胡素作為有效成分的緩釋製劑還未有報導。
發明內容
本發明解決的問題在於提供一種歐前胡素緩釋片及其製備方法，以控制歐前胡素 的釋放速度，所製備的歐前胡素緩釋片可在釋放介質中緩慢、穩定釋放藥物，維持較為平穩 的血藥濃度和更長的作用時間。本發明是通過以下方案來實現
一種歐前胡素緩釋片，以質量分數計，包括10. 0 20. 0%的歐前胡素和10. 0 20.0%的緩釋介質，其餘為輔料；所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)、卡波姆(Carbomer)、羧甲基纖維素鈉(CMC_Na)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維 素(EC)當中的一種或幾種。所述的歐前胡素緩釋片，包括12. 0 16. 7%的歐前胡素和12. 0 17. 0%的緩釋 介質，所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖 維素當中的兩種。所述的輔料由稀釋劑、潤滑劑和粘合劑組成，其中，稀釋劑佔歐前胡素緩釋片的質 量分數為65. 7 78. 7%，潤滑劑佔歐前胡素緩釋片的質量分數為1. 0 1. 8%，粘合劑佔 歐前胡素緩釋片的質量分數為0.3 1.0%。所述的稀釋劑為乳糖、澱粉、糊精當中的一種或兩種。所述的潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂。一種歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將10. 0 20. 0 %的歐前胡素、5. 0 10. 0 %的緩釋介質和65. 7 78. 7 %的稀 釋劑混合均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/2 10mL的比例加入粘合劑，充分混勻 後溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在50 60°C下乾燥至含水質量分數為1. 0 3. 0%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與5. 0 10. 0%的緩釋介質和1. 0 1.8%的潤滑劑充分混勻，然後壓片製成歐前胡素緩釋片。所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纖維素、乙 基纖維素當中的一種或幾種；所述的稀釋劑為乳糖、澱粉、糊精當中的一種或兩種；所述的 潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂。所述的粘合劑為體積濃度為60%的乙醇、質量濃度為0. 5 3%的CMC-Na水溶液 或PVP-乙醇-水溶液；所述的PVP-乙醇-水溶液是將PVP溶於體積濃度為75%的乙醇-水 溶液中，所得溶液中PVP的質量濃度為5 15%。所述的步驟1)所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素； 步驟2)所述的緩釋介質為聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆。與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果本發明所提供的歐前胡素緩釋片可用於高血壓疾病的治療。所製備的歐前胡素緩 釋片通過歐前胡素與緩釋介質的配比，使得歐前胡素可在緩釋介質中緩慢、穩定的釋放，達 到了控制歐前胡素的釋放速度的目的。在體外，歐前胡素緩釋片當中的有效成分歐前胡素 在3小時後釋放量為總量的20% 40%，6小時後釋放量為總量的50% 70%，12小時後 釋放量為總量的80% 100%。在體內，普通片劑的血藥濃度達峰時間(T_)為1.7h，最大 血藥濃度(C_)為0. 86P g/mL，半衰期僅為1. 9h ；而緩釋片藥時曲線並無明顯的峰谷現象， 藥物吸收減慢，緩慢達峰，峰濃度明顯降低，T_為3. 2h，C_為0. 37 y g/mL。消除半衰期為 3. 336h，相對生物利用度為127. 25%。與歐前胡素普通片劑相比，歐前胡素緩釋片可通過藥物的穩定、緩慢釋放，降低血 藥濃度峰值，維持較平穩的血藥濃度，延長藥物作用時間。歐前胡素緩釋片能夠更好的解 決高血壓病需要長期、頻繁給藥的用藥問題，患者服用歐前胡素緩釋片方便口服，1-2片/次，2次/日，可分早晚兩次服用。
圖1為歐前胡素緩釋片與歐前胡素普通片血漿動力學曲線對比如圖；其中橫坐標 為取樣時間(單位h)，縱坐標為血漿樣品中歐前胡素濃度(單位P g/mL)。
具體實施例方式本發明提供一種歐前胡素緩釋片及其製備方法，以控制歐前胡素的釋放速度，所 製備的歐前胡素緩釋片可在釋放介質中緩慢、穩定釋放藥物有效成分，維持較為平穩的血 藥濃度和更長的作用時間。下面結合實施例和藥物釋放檢測實例對本發明作進一步說明， 所述是對本發明的解釋而不是限定。實施例1歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、15g的 HPMC-100M和206g的乳糖混合併充分攪拌均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/3mL的 比例加入15% (wt)PVP-乙醇-水溶液(75%)15mL，充分混勻後過24目篩，溼法制粒得到 溼顆粒；2)將溼顆粒在60°C下乾燥至含水質量分數為3. 0%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與24g的卡波姆934NF和5g的硬脂酸 鎂充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為16.6%、HPMC_100M為 5 %、卡波姆934NF為8 %、乳糖為68. 2 %、硬脂酸鎂為1.6%。實施例2歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、24g的 HPMC-15M和206g的澱粉混合併充分攪拌均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/2mL的比 例加入10% (wt)PVP-乙醇-水溶液(75% )10mL，充分混勻後過24目篩，溼法制粒得到溼 顆粒；2)將溼顆粒在60°C下乾燥至含水質量分數為3. 0%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與15g的卡波姆934NF和5g的滑石粉 充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為16.6%、HPMC_15M為 8%、卡波姆為5%、澱粉為68. 2%、硬脂酸鎂為1.6%。實施例3歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、30g的 HPMC-4M和200g的糊精混合併充分攪拌均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/2mL的比 例加入60%乙醇10mL，充分混勻後過24目篩，溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在50°C下乾燥至含水質量分數為2. 5%，得到幹顆粒；
3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與15g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為16.7%、HPMC_4M為 10%、聚乙烯吡咯烷為5%、糊精為66. 6%、滑石粉為1.6%。實施例4歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、15g的 HPMC-4M、15g的乙基纖維素、100g的澱粉和100g的糊精混合併充分攪拌均勻，然後按照歐 前胡素/粘合劑=10g/3mL的比例加入質量濃度為2%的CMC-Na水溶液15mL，充分混勻後 過24目篩，溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在55°C下乾燥至含水質量分數為2. 0%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與15g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為16.6%、HPMC_4M*5%、 乙基纖維素為5%、聚乙烯吡咯烷酮為5%、澱粉為33. 3%、糊精為33. 3%、滑石粉為1.6%。實施例5歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、10g的甲基 纖維素、10g的乙基纖維素、200g的乳糖和115g的糊精混合併充分攪拌均勻，然後按照歐前 胡素/粘合劑=10g/6mL的比例加入60%乙醇30mL，充分混勻後過24目篩，溼法制粒得到 溼顆粒；2)將溼顆粒在58°C下乾燥至含水質量分數為1. 5%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與25g的卡波姆934NF和5g的滑石粉 充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為12%、甲基纖維素為
2.4%、乙基纖維素為2. 4%、卡波姆934NF為6%、乳糖為48. 1%、糊精為27. 7%、滑石粉為
1. 2 % o實施例6歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、10g的 HPMC-15M、5g的乙基纖維素、100g的乳糖和100g的澱粉混合併充分攪拌均勻，然後按照歐 前胡素/粘合劑=10g/3mL的比例加入質量濃度為0. 5%的CMC-Na水溶液15mL，充分混勻 後過24目篩，溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在52°C下乾燥至含水質量分數為1. 5%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與30g的聚乙烯吡咯烷酮和5g的滑石 粉充分混勻，然後壓製成1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為16.6%、HPMC_15M為
3.3%、乙基纖維素為1. 7%、聚乙烯吡咯烷酮為10%、乳糖為33. 3%、澱粉為33. 3%、滑石 粉為1.6%。
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實施例7歐前胡素緩釋片的製備方法，包括以下步驟1)將歐前胡素原料藥和各輔料過80目篩，分別稱取50g的歐前胡素、33. 5g的 CMC-Na、190. 5g的乳糖混合併充分攪拌均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/2mL的比例 加入5% PVP乙醇溶液(75% ) 10mL，充分混勻後過24目篩，溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在60°C下乾燥至含水質量分數為1. 5%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與5g的滑石粉充分混勻，然後壓製成 1000片，製成歐前胡素緩釋片。所製成歐前胡素緩釋片當中，以質量分數計，歐前胡素為17.9%、CMC_Na為12%、 乳糖為68. 2%、滑石粉為1.8%。歐前胡素緩釋片體內外釋放試驗(1)體外釋放度測定實驗方法取所製備的歐前胡素緩釋片，參照中國藥典(2005版二部)附錄XC第 二法測定。以0. 5% SDS磷酸鹽緩衝(pH = 7. 4)900mL為釋放介質，經脫氣處理、置溶出杯 內，同時在溶出杯內放入2 X 2cm的鐵絲網格，待釋放介質溫度恆定在37°C 士0. 5°C，轉速為 100轉/分鐘。取歐前胡素緩釋片6片，分別投入6個溶出杯內，於1，2，3，4，6，8，10，12小 時吸取釋放介質0. 5mL，立即補加等溫新鮮釋放介質，將吸取的釋放介質經0. 45 y m濾膜濾 過，取續濾液進行高效液相色譜測定。記錄峰面積，按外標法計算釋放介質中歐前胡素的濃 度，並計算不同取樣時間的累計釋放率。高效液相色譜測定方法色譜柱為Diamonsil C18 (150mmX 4. 6mm，5 y m)；流動 相甲醇-水(65 35)；檢測波長302nm;柱溫25°C ；流速1.0mL/min。理論塔板數以歐 前胡素峰計應不低於3000。檢測結果6片歐前胡素緩釋片，3小時後釋放率為26. 10% 35. 12%,6小時後 釋放率為58. 72% 70. 39%,12小時後釋放率為80. 98% 93. 49%。具體檢測結果如表 1所示。表1歐前胡素緩釋片體外釋放結果 (2)Beagle犬體內血漿動力學檢測
檢測方法健康beagle犬六隻，體重11. 0-11. 2kg，服藥前禁食12h，隨機分成兩 組，一組先服用普通片，後服用緩釋片，兩次服藥間隔7天，另一組先服用緩釋片，後服用普 通片。單劑量交叉口服歐前胡素緩釋片1片(每片含歐前胡素50mg)和對照歐前胡素普通 片2片(每片含歐前胡素25mg)，給藥前先取空白血，給藥後普通片於0. 5，1，1. 25，1. 5，2， 2. 5，3，4，6，8，10，12h，緩釋片於 1，2，3，4，6，8，10，12，24h 前腿小隱靜脈採血約 1. 2mL，置於 塗有肝素的離心試管中，立即於3000r/min條件下，離心lOmin，吸取上層血漿，置於_20°C 冰箱中保存，待處理、分析。血漿樣品處理精密吸取5 u L濃度為5. 3 u g/mL的蛇床子內標溶液加入10mL 離心管中，吹乾後加入0. 5mL犬血漿，渦旋2分鐘，加入萃取液(乙酸乙酯石油醚= 1 1) 2mL,渦旋 5min,離心 lOmin (3000r/min)，靜置 30min,定量吸取有機層 1. 5mL, 40°C氮 氣吹乾，加入萃取液100 u L，渦旋使充分溶解，取1 P L氣相-質譜法測定樣品中歐前胡素濃度。氣相-質譜條件氣相條件Rtx-5MS(30mX0. 25mmX0. 25um)毛細管氣相色譜柱； 以高純氦氣為載氣，流速2. OmL/min ；進樣口溫度280°C，進樣方式不分流進樣，程序升 溫起始溫度140°C，保持2min，以10°C /min速率升溫至280°C，保持4min，進樣為1 y L，接 口溫度280°C。質譜條件EI源溫度200°C，電子轟擊能量為70eV，分時段選擇離子檢測，測 定是歐前胡素時，3min到12min選擇m/z為244，12min到20min時選擇m/z為202。檢測結果歐前胡素普通片吸收、消除均較快，藥時曲線顯示出明顯的吸收峰。達 峰時間(Tmax)1.7h，最大血藥濃度(C_)為0.86i!g/mL，半衰期僅為1. 9h。而緩釋片藥時 曲線並無明顯的峰谷現象，藥物吸收減慢，緩慢達峰，峰濃度明顯降低。T_為3. 2h, Cmax為 0. 37 y g/mL。消除半衰期為3.336h。相對生物利用度為127. 25%。歐前胡素緩釋片與普 通片血漿動力學曲線對比如圖1所示。(3)與歐前胡素普通片劑相比，歐前胡素緩釋片可通過藥物的穩定、緩慢釋放，重 現性較好，降低血藥濃度峰值，維持較平穩的血藥濃度，延長藥物作用時間，患者服用方便 口服，1-2片/次，2次/日，可分早晚兩次服用。
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權利要求
一種歐前胡素緩釋片，其特徵在於，以質量分數計，包括10.0～20.0％的歐前胡素和10.0～20.0％的緩釋介質，其餘為輔料；所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖維素當中的一種或幾種。
2.如權利要求1所述的歐前胡素緩釋片，其特徵在於，包括12.0 16. 7%的歐前胡素 和12.0 17.0%的緩釋介質，所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡 波姆、甲基纖維素、乙基纖維素當中的兩種。
3.如權利要求1所述的歐前胡素緩釋片，其特徵在於，所述的輔料由稀釋劑、潤滑劑 和粘合劑組成，其中，稀釋劑佔歐前胡素緩釋片的質量分數為65. 7 78. 7%，潤滑劑佔歐 前胡素緩釋片的質量分數為1. 0 1. 8%，粘合劑佔歐前胡素緩釋片的質量分數為0. 3 1. 0%。
4.如權利要求3所述的歐前胡素緩釋片，其特徵在於，所述的稀釋劑為乳糖、澱粉、糊 精當中的一種或兩種。
5.如權利要求3所述的歐前胡素緩釋片，其特徵在於，所述的潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂。
6.一種歐前胡素緩釋片的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1)以質量百分比計，將10.0 20. 0%的歐前胡素、5. 0 10. 0%的緩釋介質和65. 7 78.7%的稀釋劑混合均勻，然後按照歐前胡素/粘合劑=10g/2 IOmL的比例加入粘合 劑，充分混勻後溼法制粒得到溼顆粒；2)將溼顆粒在50 60°C下乾燥至含水質量分數為1.0 3. 0%，得到幹顆粒；3)將幹顆粒過24目篩整粒後，再將幹顆粒與5.0 10. 0%的緩釋介質和1. 0 1. 8% 的潤滑劑充分混勻，然後壓片製成歐前胡素緩釋片。
7.如權利要求6所述的歐前胡素緩釋片的製備方法，其特徵在於，所述的緩釋介質為 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纖維素、乙基纖維素當中的一種或幾種； 所述的稀釋劑為乳糖、澱粉、糊精當中的一種或兩種；所述的潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂。
8.如權利要求6所述的歐前胡素緩釋片的製備方法，其特徵在於，所述的粘合劑為體 積濃度為60%的乙醇、質量濃度為0. 5 3%的CMC-Na水溶液或PVP-乙醇-水溶液；所述 的PVP-乙醇-水溶液是將PVP溶於體積濃度為75 %的乙醇-水溶液中，所得溶液中PVP的 質量濃度為5 15%。
9.如權利要求6所述的歐前胡素緩釋片的製備方法，其特徵在於，步驟1)所述的緩釋 介質為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素；步驟2)所述的緩釋介質為聚乙烯吡 咯烷酮或卡波姆。
全文摘要
本發明公開了一種歐前胡素緩釋片及其製備方法，所述的歐前胡素緩釋片以質量分數計，包括10.0～20.0％的歐前胡素和10.0～20.0％的緩釋介質，其餘為輔料；所述的緩釋介質為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素當中的一種或幾種。本發明所提供的歐前胡素緩釋片可用於高血壓疾病的治療。所製備的歐前胡素緩釋片通過歐前胡素與緩釋介質的配比，使得歐前胡素可在緩釋介質中緩慢、穩定的釋放，達到了控制歐前胡素的釋放速度的目的。
文檔編號A61K47/38GK101897677SQ20101022671
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月14日 優先權日2010年7月14日
發明者盧聞, 張 傑, 李西玲, 王嗣岑, 賀建宇, 賀懷貞, 賀浪衝 申請人:西安交通大學