一種枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片及其製備方法
2023-12-01 05:03:56 2
專利名稱：一種枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種治療消化性潰瘍的藥物即枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片及其製備方法。
背景技術：
消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)是一種極易復發的慢性病。由於現代生活節奏與工作壓力日益加大，以及皮質激素類藥物濫用，導致PU發病率不斷上升。全球消化系統的發病率佔人類的10% 12%，我國城鎮消化系統的發病率約為11. 43%，與歐美許多發達國家基本相似。目前尚未有徹底根治的有效方法，這已成為醫藥領域研究的重點課題之一。當前治療藥物主要包括制酸藥、抗膽鹼能藥、組胺H2受體桔抗劑、質子泵H+，K+-ATP酶抑制齊U、胃蛋白酶抑制劑、胃泌素受體拮抗劑、前列腺素及衍生物(PGE)以及抑制幽門螺旋菌藥物等。由於PU為一病情延綿複雜、復發率高、療程長、需長期反覆用藥的常見性疾病，可能因病情加重或治療不及時，會導致出血、穿孔、幽門梗阻和癌變等後果，嚴重危害人民健康。因此，人們對長效的、副作用相對較小，在胃內能長時間滯留，同時起到抗胃酸分泌和保護胃黏膜雙重作用的治療PU的藥物製劑存在迫切的需求。枸櫞酸鉍雷尼替丁(RBC)是雷尼替丁與枸櫞酸鉍化合所形成的鹽，是一種新的化合物，具有獨特的化學結構和理化性質，具有較強的吸溼性、光和熱不穩定性，臨床應用結果表明RBC具有良好的抗胃酸分泌和對胃黏膜保護的雙重作用，同時結合抗菌素的使用還可以根除幽門螺旋桿菌感染，是一種有效的抗消化系統潰瘍藥物。相比於雷尼替丁和枸櫞酸鉍其優勢是單純的枸櫞酸鉍和雷尼替丁混合物是不溶於水的混懸物，進入胃腸道後不能被有效透過消化道細胞膜吸收，而RBC是在低PH值條件下有高度水溶性能，特別是胃部能有效溶出被充分吸收，提高藥物生物利用度，因此，該藥物具有良好的臨床效果，從某種意義上來說，具有廣泛的市場前景。RBC的普通劑型在國內外均已上市,最先由英國Glaxo-Wellcome公司研製生產，商品名為Pylorid或Tritec。並於1995年首先在英國上市，1996年獲得美國FDA的批准，1999年國產的RBC(商品名瑞倍)在中國上市。目前RBC在世界20幾個國家使用。在我國已上市的RBC普通劑型產品主要有兩家製藥廠，分別是麗珠製藥和常州蘭陵製藥，其在胃內滯留時間不長，病人服藥次數較多，順應性差，當前其緩釋劑型未在國內外上市。而緩釋劑型與普通製劑相比，可減少普通片常見的血藥濃度波動現象，達到更好的治療效果，每天服用一次，即可達到24小時的療效，藥物中的有效化學成分能夠比較持久和穩定地釋放。因此開發RBC緩釋製劑將會有良好社會效益與經濟效益。
發明內容
本發明是克服現有製劑的不足之處，開發日服一次的RBC胃漂浮緩釋片。可有效地調整藥物恆速釋放的速率，獲得較為平穩 且持久的有效血藥濃度，從而減少藥物的副作用和服藥次數以及藥物的體內環境的影響，提高患者的依從性。
一種枸櫞酸鉍雷尼替丁(以下可簡稱RBC)胃漂浮緩釋片，由含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的片芯和包裹在片芯外的包衣膜組成；按重量份計，所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁 110 120份、骨架材料30 60份、起泡劑5 20份和助漂劑45 130份的原料製備而成。本發明的枸櫞酸鉍雷尼替丁(以下可簡稱RBC)可以採用現有技術公開的任一種，其製備方法同樣為本領域技術人員所知曉。本發明中枸櫞酸鉍雷尼替丁優選來自麗珠合成製藥有限公司的原料，國藥準字H19991148，其具體製備方法詳見中國發明專利「一種製備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法」，申請號為200610103786. 5，授權公開號為CN1903850A，申請日為2006年8月I日。本發明所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，所述骨架材料選自HPMC、乙基纖維素、聚維酮中的一種或多種；所述起泡劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂中的一種或幾種，優選為碳酸氫鈉；所述助漂劑為氫化植物油、十八醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或幾種，優選為十八醇。作為本發明的一種優選實施方式，所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁110-120份、骨架材料40 50份、助漂劑80-120份、起泡劑6_10份的原料製備而成；其中骨架材料優選為HPMC15000SR和/或HPMC100000SR、助漂劑為十八醇、起泡劑為碳酸氫鈉；更優選所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁 114份、HPMC15000SR30份、HPMC100000SR15份、十八醇120份、碳酸氫鈉6份的原料製備而成。本發明RBC胃漂浮緩釋片的片芯可以僅包含RBC、骨架材料和易於藥物釋放的輔料，但是為了使製劑更容易成型，優選為還包含1-3份潤滑劑和2-8份粘合劑。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑 石粉、硬脂酸、微粉矽膠中的一種或多種，優選硬脂酸鎂、滑石粉；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、水、無水乙醇中的一種或多種，優選無水乙醇。本發明所述包衣膜以包衣材料、增塑劑和潤滑劑溶於溶劑中形成包衣液並包衣至片芯上形成，所述包衣膜佔總片重的1% 5%，優選2-4%。更具體地，優選所述包衣材料為Eudragit RS100、EudragitRLlOO、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種，所述的溶劑為乙醇、水、丙酮中的一種或幾種；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯；所述潤滑劑為滑石粉；更優選包衣材料為Eudragit RS100和RL100 ;二者的用量比優選為1:1。所述的包衣液以包衣材料Eudragit RS100 12. 5-17. 5 份、EudragitRLlOO12. 5-17. 5份、檸檬酸三乙酯2-4份、滑石粉6_9份，加溶劑乙醇至500份製備而成，優選以包衣材料Eudragit RS10030份、RL100 15份加入檸檬酸三乙酯3份、滑石粉7. 5份，加溶劑乙醇至500份，製成包衣液並包衣至片芯上形成包衣膜。本發明所使用的原輔料均為現有技術公開的市售產品或已知產品，本發明對此不作特別限定。本發明採用以羥丙甲基纖維素(HPMC)為緩釋骨架材料，以十八醇為助漂劑，以碳酸氫鈉為起泡劑，以無水乙醇為粘合劑，以硬脂酸鎂為潤滑劑，以丙烯酸樹脂RS100(Eudragit RS100)和丙烯酸樹脂RL100 (Eudragit RL100)為緩釋包衣材料,製成親水凝膠骨架型胃漂浮緩釋片，成功製備了臨床使用安全、穩定性好、長效的RBC胃漂浮緩釋片，滿足了臨床需要。
本發明的第二目的在於提供一種RBC胃漂浮緩釋片的製備方法，該製備方法包括如下步驟(I)片芯的製備稱取處方量的枸櫞酸鉍雷尼替丁、起泡劑和助漂劑分別等量遞加混合均勻，制軟材或加入粘合劑後制軟材；置烘箱40-50°C乾燥2-3小時；直接整粒或加入潤滑劑混勻後整粒；控制片劑硬度為40-50N，用10-15mm淺凹衝壓片，得片芯；(2)稱取包衣材料溶於適量溶劑中，加入增塑劑，得溶液；另將潤滑劑溶於適量溶劑中，用高剪切勻漿機勻化3-6min，倒入上述溶液中，加溶劑至全量，75-85目過篩，即得包衣液；(3)包衣。其中所述的步驟(I)優選為將枸櫞酸鉍雷尼替丁、起泡劑和助漂劑過80-120目篩備用；稱取處方量的枸櫞酸鉍雷尼替丁和輔料分別等量遞加混合均勻，制軟材或加入粘合劑後制軟材；過30目篩制粒，置烘箱40-50°C乾燥2-3小時；直接整粒或加入潤滑劑混勻後整粒，製片劑硬度為40-50N，用10-15mm淺凹衝壓片，得片芯。其中所述的步驟(2)優選為稱取包衣材料溶於適量乙醇中，加入增塑劑檸檬酸三乙酯，得溶液；另將滑石粉溶於適量乙醇中，用高剪切勻漿機勻化3-6min，倒入上述溶液中，加乙醇至全量，75-85目過篩，即得包衣液。上述適量為本領域技術人員所理解和掌握，具體以製備出能夠實現包衣的包衣液為準，如使待溶解的物質充分溶解即可，無需特定定量，本發明對此不作特別限定。其中所述的步驟(3)優選為將片芯置於包衣鍋中，傾角35° -45°，噴槍距片床距離8-12cm，噴嘴直徑O. 8-1. 2mm,呈扁平形噴霧，片床溫度30-35 °C，噴氣壓，O. 12-0. 13MPa，噴液速率3_6g/min，包衣鍋轉速20_30r/min，勻速包衣至增重佔片重的I % -5%為止，包衣完成後 ，將片子放在淺盤中，置於36-42°C乾燥1. 5-2. 5h，即得。更進一步地，所述的步驟(3)優選為將片芯置於包衣鍋中，傾角40°，噴槍距片床距離10cm，噴嘴直徑1. 0mm，呈扁平形噴霧，片床溫度30-35°C，噴氣壓力O. 125MPa，噴液速率5g/min，包衣鍋轉速25r/min，，勻速包衣至增重佔片重的2% _4%為止，包衣完成後，將片子放在淺盤中，置於40°C乾燥2h。由於本藥物日用藥劑量大，同時要製備成胃漂浮緩釋片劑型，在製備工藝方法摸索中表明膜包衣緩釋效果較好，但漂浮特性難以控制。而骨架片雖然緩釋效果前期和後期的釋藥的控制有技術難度，但是可以通過調節片中骨架材料用量及與其他篩選的輔料的比例得到有效的控制。採用骨架片能保證藥物前期不突釋，中間段釋藥平穩，後期釋藥完全。故採用同時能滿足緩釋和漂浮的特性的骨架型緩釋技術作為本藥物的緩釋技術。輕質輔料用量增大有利於漂浮，但不是用量越多越好。用量太大可使藥物的釋放速度過慢，造成人體血藥濃度過底，導致生物利用度和療效下降。當單用輕質輔料不能實現漂浮時，可採用發泡劑和輕質輔料聯合應用，來滿足需要。本發明採用了發泡劑與輕質輔料。十八醇為疏水性而相對密度小的脂肪醇類，不僅能起到漂浮的作用同時能提高片子在胃中的持漂力；碳酸氫鈉遇酸，產生CO2氣體，於片劑表面形成氣泡，有助於減輕片劑的表觀密度，增加起漂力；HPMC吸水溶脹形成水凝膠，體積增大，片劑表觀密度也隨之減小，有利於維持片劑的持漂力。
由於RBC用藥劑量大，同時所用輕質輔料比例大導致片子可壓性差，增大片子的可壓性是工藝因素重要關注的問題，但同時增大壓力會影響片子的飄浮性能，故對片子的硬度的控制也是非常關鍵的。為了得到本發明的技術方案，發明人進行了大量的試驗，考察了處方中，HPMC的粘度和用量對藥物釋放的影響；十八醇，碳酸氫鈉的用量對藥物釋放的影響；粘和劑和潤滑劑的用量對藥物釋放的影響。工藝因素中比較了全粉末壓片與溼法制粒壓片、不同硬度和制粒篩網目數對緩釋片釋藥的影響。具體見試驗例廣13。採用上述技術方案，本發明的優點在於採用直壓與制粒方法將大劑量藥物RBC製備成緩釋片，通過調整片芯和/或包衣膜處方，可有效地調整藥物恆速釋放的速率，獲得較為平穩且持久的有效血藥濃度，從而減少藥物血藥濃度的峰谷現象引起的副作用，減少服藥次數，提高患者的依從性。
圖1為Eudragit RS100與RL100的配比對體外釋放的影響(n=6)；圖2為不同包衣增重對體外釋放的影響(n=6)；圖3為HPMC的規格對體外釋放的影響(n=6)；圖4為HPMC不同配比對體外釋放的影響(n=6)；圖5為不同量的HPMC的釋放曲線；圖6為不同輕質輔料對體外釋放的影響；
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圖7為不同起泡劑對體外釋放的影響；圖8為不同十八醇比例含量的釋放曲線(n=6)；圖9為NaHC03用量對體外釋放的影響(n=6)；圖10為潤滑劑用量對藥物釋放的影響；圖11為溼法制粒和幹法制粒對藥物釋放的影響；圖12為硬度對藥物釋放的影響。
具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例1RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 60g, HPMC 100000SR 30g,NaHCO3 12g，微粉矽膠2g、硬脂酸鎂2g，無水乙醇10g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法將原料藥和輔料過100目篩備用；稱取處方量的原料與輔料分別等量遞加混合均勻，加入粘合劑適量，制軟材。過30目篩制粒，置烘箱45°C乾燥2-3小時。24目篩整粒，力口入潤滑劑(等量的微粉矽膠及硬脂酸鎂)混勻；控制片劑硬度在40 50N，用12mm淺凹衝壓片；即得片芯。按比例稱取包衣材料溶於500g的乙醇中，加入6g檸檬酸三乙酯；另將15g滑石粉溶於適量乙醇中，用高剪切勻漿機勻化5min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，80目篩過濾，即得包衣液。將片芯置於包衣鍋中，傾角40度，噴槍距片床距離10cm，噴嘴直徑1. Omm,呈扁平形噴霧，片床溫度30-35°C，噴氣壓力O. 125MPa,噴液速率5g/min，包衣鍋轉速25r/min，勻速包衣至增重佔片重的3%為止，包衣完成後，將片子放在淺盤中，置於40°C乾燥2h，即得。實施例2RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 40g, HPMC 100000SR 20g,NaHCO3 12g，硬脂酸鎂4g，無水乙醇10g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法將原料藥和輔料過80目篩備用；稱取處方量的原料與輔料分別等量遞加混合均勻，加入粘合劑適量，制軟材。過30目篩制粒，置烘箱50°C乾燥2小時。24目篩整粒，加入潤滑劑混勻；控制片劑硬度在40 50N，用12mm淺凹衝壓片；即得片芯。按比例稱取包衣材料溶於500g的乙醇中，加入6g檸檬酸三乙酯；另將15g滑石粉溶於適量乙醇中，用高剪切勻漿機勻化3min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，85目篩過濾，即得包衣液。將片芯置於包衣鍋中，傾角40度，噴槍距片床距離10cm，噴嘴直徑1. Omm,呈扁平形噴霧，片床溫度30-35°C，噴氣壓力0. 125MPa,噴液速率5g/min，包衣鍋轉速25r/min，勻速包衣至增重佔片重的3%為止，包衣完成後，將片子放在淺盤中，置於40°C乾燥2h，即得。實施例3RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 80g, HPMC 100000SR 40g,NaHCO3 12g，硬脂酸鎂4g，無水乙醇10g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法將原料藥和輔料過120目篩備用；稱取處方量的原料與輔料分別等量遞加混合均勻，加入粘合劑適量，制軟材。過30目篩制粒，置烘箱40°C乾燥3小時。24目篩整粒，加入潤滑劑混勻；控制片劑硬度在40 50N，用12mm淺凹衝壓片；即得片芯。按比例稱取包衣材料溶 於500g的乙醇中，加入6g檸檬酸三乙酯；另將15g滑石粉溶於適量乙醇中，用高剪切勻漿機勻化6min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，75目篩過濾，即得包衣液。將片芯置於包衣鍋中，傾角40度，噴槍距片床距離10cm，噴嘴直徑1. Omm,呈扁平形噴霧，片床溫度30-35°C，噴氣壓力0. 125MPa,噴液速率5g/min，包衣鍋轉速25r/min，勻速包衣至增重佔片重的3%為止，包衣完成後，將片子放在淺盤中，置於40°C乾燥2h，即得。實施例4RBC胃漂浮片的製備
片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 60g, HPMC 100000SR 30g,NaHCO3 12g，硬脂酸鎂4g，聚乙烯吡咯烷酮10g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法按上述配方分別平行準備兩份原輔料，按實施例1中製備方法製備，所不同是片芯中加入的粘合劑分別為聚乙烯吡咯烷酮與水，即得。實施例5RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 60g, HPMC 100000SR 30g,NaHCO3 12g，潤滑劑4g,無水乙醇10g。包衣膜包衣材料為，羥乙基纖維素和聚乙二醇各17. 5g，檸檬酸三乙酯4g，滑石粉12g，乙醇加至IOOOgo製備方法按上述配方分別平行準備三份原輔料，按實施例1中製備方法製備，所不同是片芯中加入的潤滑劑分別為滑石粉、硬脂酸、微粉矽膠，即得。實施例6RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 220g，十八醇 90g，HPMC 15000SR 90g, HPMC 100000SR 30g,NaHCO3 10g,本實施例不加入潤滑劑及粘合劑。包衣膜包衣材料為聚乙烯醇、乙基纖維素各12. 5g，檸檬酸三乙酯Sg，滑石粉18g,乙醇加至1000g。製備方法按實施例1中製備方法製備即得。實施例7RBC胃漂浮片`的製備片芯配方RBC原料 240g，十八醇 260g, HPMC 15000SR 40g, HPMC 100000SR 20g,NaHCO3 40g，硬脂酸鎂4g，無水乙醇10g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法按實施例1中製備方法製備即得。實施例8RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，十八醇 240g, HPMC 15000SR 60g, HPMC 100000SR 30g,NaHCO3 12g，硬脂酸鎂2g，無水乙醇4g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法按實施例1中製備方法製備即得。實施例9RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料 228g，氫化植物油 240g，HPMC 15000SR 60g, HPMC 100000SR30g，碳酸鈣12g，微粉矽膠6g，聚乙烯吡咯烷酮16g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100, RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法按實施例1中製備方法製備即得。實施例10RBC胃漂浮片的製備片芯配方RBC原料232g，單硬脂酸甘油脂160g，乙基纖維素80g，碳酸鎂20g，滑石粉6g,水12g。包衣膜包衣材料為Eudragit RS100，RL100各30g，檸檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。製備方法按實施例1中製備方法製備即得。為了進一步驗證本發明所述緩釋片處方及製備方法的合理性，發明人展開了大量專項試驗研究，此處由於篇幅所限，僅例舉最具說服力的試驗例。此外，部分試驗例驗證的是本發明的最佳技術方案，本領域技術人員能夠預見，在包括了最佳技術方案的範圍內，適度的調整或浮動也能夠用於實現本發明。試驗例I包衣材料的配比對藥物釋放的影響在實施例1片芯配方的基礎上，固定Eudragit RS100，RL100用量為共60g，分別以Eudragit RS100與RL100的配比為2: 3、1: 1、3: 2，按照實施例1製備工藝，其他原輔料量和工藝不變製備緩釋包衣片劑，照如下「體外釋放度測定方法」測定體外釋放度，照如下「體外漂浮性能測定方法」測定漂浮性能。體外釋放度測定方法取樣品適量，照釋放度測定法(2010版藥典二部附錄XD第一法)，採用溶出度測定法第一裝置，以PH3的鹽酸溶液為釋放介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，在2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、24小時時，分別取溶液IOml，濾過，並及時在溶出杯中補充相同體積、相同溫度的水，取續濾液，照紫外-可見分光光度法(2010版藥典二部附錄IVA)，在314nm的波長處測定吸光度；另取枸櫞酸鉍雷尼替丁對照品適量，精密稱定，加水溶解並稀釋製成每Iml中約含25 yg的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在2小時、4小時、8小時、16小時、24小時的釋放量分別應為標示量的 30%、40%、60%、80%、90% 以上。體外漂浮性能測定方法取樣品6片，投入1000ml pH3鹽酸溶液中，溫度為(37±0. 5) °C，轉籃轉速 為100r/min，觀察其漂浮性能包括起漂時間和持續漂浮的時間。結果表明Eudragit RS100與RL100的配比對藥物釋放影響有顯著性差異。在包衣聚合物增重一定的情況下，隨著Eudragit RS100所佔比例的增加，釋放速度減慢。這是因為Eudragit RS100是對水低滲透的聚合物,而Eudragit RL100是對水高滲透的聚合物，當兩種聚合物共同包復於片芯表面時，水分只能通過高滲透區域(相當於「膜孔」)進入片芯而溶解其中的有效成分。Eudragit RS100的比例越大，所形成的「膜孔」就越少，從而溶出速度就越慢。片子起漂是由水分通過膜孔進入片芯與其中的起泡劑發生反應產生氣泡從而使片子起漂，故片子起漂時間長，漂浮效果不好。Eudragit RS100與RL100的不同配比的體外釋放因子(f2)比較結果見表I ;體外釋放曲線見附圖1。表IEudragit RS100與RL100的不同配比的f2因子比較
FactorComparisonf Results
Γ π2:3—1:165.12+
Eudragit RS100: Eudragit RL100 1:1—3:223.31—
23—3:218.06-試驗例2包衣增重對藥物釋放的影響
按照實施例1的製備工藝，固定其他工藝和原輔料，分別以包衣增重為1%、1. 5%、2%、2. 5%、3%，製備緩釋包衣片劑，照試驗例I中的「體外釋放度測定方法」測定體外釋放度，「體外漂浮性能」測定漂浮特性。結果表明包衣增重對藥物釋放具有顯著性差異。在聚合物比例一定的情況下，包衣聚合物增重越大(也即包衣越厚)，則溶出速度越慢。這是因為隨著包衣膜的增厚，前一層膜所形成的「膜孔」被後一層膜的低滲透區所覆蓋，從而使膜的有效「膜孔」量大為減少，另外也會使水分透過膜進入片芯的距離延長，這兩方面的作用均使溶出減慢。不同包衣增重製備的藥物體外釋放因子(f2)比較結果見表2 ;體外釋放曲線見附圖2。表2不同包衣增重的f2因子比較
權利要求
1.一種枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，由含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的片芯和包裹在片芯外的包衣膜組成；其特徵在於，按重量份計，所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁110 120份、骨架材料30 60份、起泡劑5 20份和助漂劑45 130份的原料製備而成。
2.根據權利要求1所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，其特徵在於，所述骨架材料選自HPMC、乙基纖維素、聚維酮中的一種或多種；所述起泡劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂中的一種或幾種，優選為碳酸氫鈉；所述助漂劑為氫化植物油、十八醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或幾種，優選為十八醇。
3.根據權利要求1或2所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，其特徵在於，按重量份計，所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁 110-120份、骨架材料40 50份、助漂劑80-120份、起泡劑6-10份的原料製備而成；優選所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁114份、HPMC 15000SR 30份、HPMC 100000SR 15份、十八醇120份、碳酸氫鈉6份的原料製備而成。
4.根據權利要求1所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，其特徵在於，所述的片芯還包括1-3份潤滑劑和2-8份粘合劑；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、微粉矽膠中的一種或多種，優選硬脂酸鎂；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、水、無水乙醇中的一種或多種，優選無水乙醇。
5.根據權利要求1所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，其特徵在於，所述包衣膜佔總片重的1% 5% ;所述包衣膜以包衣材料、增塑劑和潤滑劑溶於溶劑中形成包衣液並包衣至片芯上形成；優選所述包衣材料為Eudragit RS100、Eudragit RL100、輕乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、醋酸纖維素、乙基纖維素一種或幾種；所述的溶劑為乙醇、水、丙酮中的一種或幾種；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯；所述潤滑劑為滑石粉；更優選包衣液以包衣材料EudragitRSlOO 12. 5-17. 5 份、EudragitRLlOO 12. 5-17. 5 份、檸檬酸三乙酯 2-4份、滑石粉6-9份，加溶劑乙醇至500份製備而成。
6.權利要求1所述的枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟 (I)片芯的製備稱取處方量的枸櫞酸鉍雷尼替丁、助漂劑和起泡劑分別等量遞加混合均勻，制軟材或加入粘合劑後制軟材；置烘箱40-50°C乾燥2-3小時；直接整粒或加入潤滑劑混勻後整粒；控制片劑硬度為40-50N，用10-15mm淺凹衝壓片，得片芯； (2 )稱取包衣材料溶於適量溶劑中，加入增塑劑，得溶液；另將潤滑劑溶於適量溶劑中，用高剪切勻漿機勻化3-6min，倒入上述溶液中，加溶劑至全量，75-85目過篩，即得包衣液； (3)包衣。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(I)為將枸櫞酸鉍雷尼替丁和輔料過80-120目篩備用；稱取處方量的枸櫞酸鉍雷尼替丁、助漂劑和起泡劑分別等量遞加混合均勻，制軟材或加入粘合劑後制軟材；過30目篩制粒，置烘箱40-50°C乾燥2-3小時；直接整粒或加入潤滑劑混勻後整粒，製片劑硬度為40-50N，用10-15mm淺凹衝壓片，得片芯。
8.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(2)為稱取包衣材料溶於適量乙醇中，加入增塑劑檸檬酸三乙酯，得溶液；另將潤滑劑滑石粉溶於適量乙醇中，用高剪切勻漿機勻化3-6min，倒入上述溶液中，加乙醇至全量，75-85目過篩，即得包衣液。
9.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(3)為將片芯置於包衣鍋中，傾角35° -45°，噴槍距片床距離8-12cm，噴嘴直徑O. 8-1. 2mm，呈扁平形噴霧，片床溫度30-35°C，噴氣壓，O. 12-0. 13MPa，噴液速率3-6g/min，包衣鍋轉速20-30r/min，勻速包衣至增重佔片重的1% _5%為止，包衣完成後，將片子放在淺盤中，置於36-42°C乾燥1.5-2. 5h,即得。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(3)為將片芯置於包衣鍋中，傾角40°，噴槍距片床距離10cm，噴嘴直徑1. Omm,呈扁平形噴霧，片床溫度30_35°C，噴氣壓力O. 125MPa，噴液速率5g/min，包衣鍋轉速25r/min，，勻速包衣至增重佔片重的2% -4%為止,包衣完成後,將片子放在淺盤中，置於40°C乾燥2h。
全文摘要
本發明涉及一種枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片，由含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的片芯和包裹在片芯外的包衣膜組成；按重量份計，所述片芯由至少含有枸櫞酸鉍雷尼替丁110～120份、骨架材料30～60份、起泡劑5～20份和助漂劑45～130份的原料製備而成；所述包衣膜佔總片重的1％～5％。本發明可有效地調整藥物恆速釋放的速率，獲得較為平穩且持久的有效血藥濃度，從而減少藥物的副作用和服藥次數以及藥物的體內環境的影響，提高患者的依從性。
文檔編號A61P1/04GK103054828SQ20121057453
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者呂美紅, 鞠嵐嵐, 王豔, 鄭嫣然 申請人:蚌埠豐原塗山製藥有限公司