雙炔醯菌胺及其衍生物的合成方法

2023-11-11 02:56:02 2

專利名稱：雙炔醯菌胺及其衍生物的合成方法
雙炔醯菌胺及其衍生物的合成方法本發明涉及某些具有殺菌活性的苯基炔丙基醚衍生物及其某些中 間體的製備方法。可根據本發明製備的具有殺菌活性的苯基炔丙基醚衍生物描述在例如WO01/87822中。這些具有殺菌活性的苯基炔丙基醚衍生物對應於 式(A)包括其光學異構體以及這類異構體的混合物，其中 R'是氫、烷基、環烷基或任選被取代的芳基； r11和Rm各自獨立地是氫或烷基；R"是烷基、烯基或炔基； Rv、 RVI、 iT和Rvm各自獨立地是氫或烷基； R"是氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基或任選被取代的 炔基；Rx是任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基；以及 Z是卣素、任選被取代的芳氧基、任選被取代的烷氧基、任選被 取代的烯氧基、任選被取代的炔氧基、任選被取代的芳硫基、任選被 取代的烷硫基、任選被取代的烯硫基、任選被取代的炔硫基、任選被 取代的烷基亞磺醯基、任選被取代的烯基亞磺醯基、任選被取代的炔 基亞磺醯基、任選被取代的烷基磺醯基、任選被取代的烯基磺醯基或 任選被取代的炔基磺醯基。製備上述式(A)化合物的各種方法已描述在WO01/87822中。本發明涉及合成具有殺菌活性的式(I)的苯基炔丙基醚衍生物的另外的替代性優選路線formula see original document page 12(I)其中 R是炔基；W是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基和苯烷基， 所有前述基團可以攜帶一個或多個相同或不同的滷素原子；烷氧基； 烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；卣代烷氧基；烷硫基；面代烷硫基；烷 磺醯基；曱醯基；烷醯基；羥基；卣素；氰基；硝基；氨基；烷氨基； 二烷基氨基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；以及n是整數0-3。單獨或者作為另 一取代基一部分的術語"烷基"、"烯基"或"炔基" 適宜含有1-8個(當為烯基或炔基時，含有2-8個)碳原子，更適宜含 有1-6個(或2-6個)碳原子，優選含有1-4個(或2-4個)碳原子。R的具體實例包括乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、丁-l-炔基、 丁-2-炔基、1_曱基-2-丁炔基、己-l-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-l-炔基。最優選丙-2-炔基。R'的典型實例包括4-氯、4-溴、3,4-二氯、4-氯-3-氟、3-氯-4-氟、4-曱基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-曱基、4-氟、4-乙烯基、4-乙 炔基、4-丙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯 氧基、4-甲硫基、4-甲磺醯基、4-氰基、4-硝基、4-曱氧羰基、3-溴、3- 氯、2-氯、2，4-二氯、3，4,5-三氯、3，4-二氟、3，4-二溴、3， 4-二 曱氧基、3，4-二曱基、3-氯-4-氰基、4-氯-3-氰基、3-溴-4-曱基、4-曱氧基-3-甲基、3-氟-4-曱氧基、4-氯-3-甲基、4-氯-3-三氟甲基、4- 溴-3-氯、4-三氟甲基、4-三氟曱氧基、4-曱氧基。R'適宜是3-滷 代、4-g代或3，4-二閨代；優選4-氯。當n是2或3時，！^基團可以相同或不同。n適宜是1或2;優選1。因此，本發明第 一方面涉及定義同上的式(I)化合物的製備方法，所述方法包4舌(i)將式(III)化合物(m)其中R、 ^和n定義同上； m和m'獨立地是0或1;當m和m，均是O時，A是烷基、烯基或炔基(適宜具有至多8個 碳原子)，任選被一個或多個獨立地選自卣素、羥基、烷氧基、二Ch 烷基氨基或氰基中的基團取代；當m和m，之一是0且另一個是1時，A是含有至少2個碳原子(適 宜具有至多8個碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任選被一個或多 個獨立地選自卣素、羥基、烷氧基、二 Cw烷基氨基或氰基中的基團 取代；當m和m，均是1時，A是含有至少3個碳原子(適宜具有至多8 個碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任選被一個或多個獨立地選自 卣素、羥基、烷氧基、二CH烷基氨基或氰基中的基團取代；以及其中如果基團A含有3個或更多個碳原子，則其中一個或多 個碳原子各自可以任選被氧原子替代，條件是分子中任意兩個氧原子 之間存在至少一個碳原子；與式(IV)化合物反應(II)其中R、 R'和n定義同上；以及(ii)將式(II)化合物與^"^反應，其中L是離去基團，得到 式(I)化合物。術語"烷二基"和"烷三基"是指分別具有2或3個自由價的烷 基(即缺少2或3個氫原子)，該自由價適宜在不同的碳原子上。術語"烯二基"和"烯三基，，是指分別2或3個自由價的烯基， 該自由價適宜在不同的碳原子上。術語"炔二基"和"炔三基"是指分別具有2或3個自由價的炔 基，該自由價適宜在不同的碳原子上。適宜的離去基團L包括囟素、烷基磺酸酯、囟代烷基磺酸酯和任 選被取代的芳基磺酸酯；優選L是氯或曱磺酸酯。式(I 11)化合物的實例包括下述化合物步驟(i)適宜在50°-150。C的溫度範圍下進行。反應可以以熔化物 形式或者在惰性溶劑例如甲苯、二曱苯、氯苯等存在下進行。反應溫 度取決於酯的反應性。對於具有低反應性的酯例如曱酯、乙酯或苄酯， 可以加入具有高反應性的醇例如二乙氨基乙醇、乙二醇、三乙醇胺或 炔丙醇，或者直接使用所述醇的酯降低反應溫度，從而避免副反應。 反應溫度通常為70。C-120。C。反應溫度越高，副產物形成越多。步驟(ii)適宜在最常見的極性和非極性溶劑(例如烴類如曱苯、二 甲苯或氯代烴類如氯苯或醚類如THF、 二嚅烷、苯甲醚或腈類如乙腈) 或者與水的混合物中，在鹼例如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽存在下進行。針對化合物(n)和鹼而言，該溶劑或溶劑混合物適宜是惰性的。所述鹼適合以較寬範圍、優選l-2摩爾/摩爾化合物 (II)的用量使用。以0. 5-10摩爾％範圍使用相轉移催化劑如叔銨鹽是 有利的。反應適宜在20-150°C、優選50-100。C的溫度範圍下進行。 式(III)化合物可由式(V)化合物(v)formula see original document page 16或由式(VII)化合物製備formula see original document page 16其中R、 R1、 m、 m， 、 n和A定義同上以及X是離去基團。適宜的 離去基團包括卣素例如氟、氯或溴、或者烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。因此，本發明第二方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包括(i) (a)將定義同上的式(V)化合物酯化；或formula see original document page 16(b) 將定義同上的式(VI)化合物與式 m m'的醇反應，其中A、 m和m，定義同上；或(c) 將定義同上的式(VII)化合物與醇R-0H反應，其中R定義同上；得到定義同上的式(ni)化合物；(ii)將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(in)將式(n)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式 (I)化合物。步驟(i) (a)適宜以熔化物形式或者在惰性溶劑例如曱苯、二甲苯、 氯苯等存在下進行。為了加快反應速度，加入催化劑例如硫酸、甲磺 酸或對甲苯磺酸是有利的。為了充分轉化，反應水優選通過蒸餾或化學破壞除去，例如通過加入如原曱酸三曱酯。反應適宜在0°C-150。C、 優選50°C-100°C範圍的溫度下進行。步驟(i) (b)適宜在溶劑例如經如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲 苯；氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二嗜烷或 四氫呋喃；或水中進行。還可以使用醇自身作為溶劑。還可以使用這 類溶劑的混合物。反應在酸存在下進行，例如有機或無機酸如卣化氫 如氯化氬、溴化氫或者如硫酸或磷酸。反應適宜在-80。C至反應混合 物沸點、優選0°C-100°C的溫度下進行。步驟(i) (c)適宜在鹼例如三烷基胺存在下、在不存在水的情況下 進行。反應適宜在溶劑例如烴如曱苯、二甲苯或氯代烴如氯苯或醚如 THF、 二喁烷、苯甲醚或醯胺如DMF中，在鹼例如碳酸鉀或醇例如炔丙 醇存在下進4亍。反應溫度適宜為0。C-100°C。步驟(i i)和(i n)如前面所述進行。 式(y)化合物可以由式(vi n)化合物其中R1、 n和X定義同上以及每個Y可以相同或不同，且為烷氧 基或卣素；適宜為Cw烷氧基或囟素，優選甲氧基或氯。因此，本發明第三方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包4舌(i) (a)將定義同上的式(VIII)化合物與醇R-OH反應；或(b) 將定義同上的式(IX)化合物與醇R-OH在鹼存在下反應；或(c) 將定義同上的式(X)化合物與醇R-OH和三滷代甲烷或三滷 代乙酸在鹼存在下反應；得到定義同上的式(V)化合物；(ii) 將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(iv) 將式(II)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式 (I)化合物。步驟(i) (a)適宜在鹼例如鹼金屬氫氧化物或叔胺存在下進行。鹼 適宜以2-10摩爾/摩爾化合物(VIII)、優選2. 5-3. 5摩爾的比例使用。 使用1摩爾鹼中和化合物(VIII)的碳酸。反應適宜在-50。C至120°C、 優選-10。C至50。C的溫度下進行。可以使用醇R-OH作為溶劑，或者 也可以使用添加溶劑例如脂肪或芳香烴、卣代芳香烴、酮、醚、N-甲 基吡咯烷酮(NMP)或二曱亞碸(DMSO)。反應適宜在不存在水的情況下進行。步驟(i) (b)在鹼存在下進行，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物如 氫氧化鈉、或氫氧化鉀、醇鈉或鉀如曱醇鈉或者氮基的鹼如1，8-二氮 雜二環-[5. 4. Q]-十一碳-7-烯(DBU) 、 1， 4-二氮雜二環-[2. 2. 2]-辛烷 (DABCO)(也稱作三亞乙基二胺)。還可以使用這類鹼的混合物。反應 適宜在-80。C至150。C、優選30-100°C的溫度下進行。反應適宜在溶 劑例如有機溶劑、極性或非極性溶劑中進行，例如烴類、醚類、醯胺 類如DME、 二甘醇二曱醚(Diglyme) 、 二-惡烷、THF、苯甲醚、NMP、 DMSO 或醇；還可以使用醇ROH作為溶劑。步驟(i) (c)適宜在-80。C至150。C、優選0°C-70。C的溫度下進行。 三囟代曱烷是指其中三個氫原子被相同或不同的滷素如氟、氯或溴取 代的甲烷。這類三卣代甲烷的實例是氯仿、溴仿、氯-二溴曱烷或溴-二氯曱烷。適宜的氫氧化物鹼是鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鍾。反應適宜在溶劑例如烴如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、 二哺烷或四氫呋喃或水中進行。還可以使用這類溶劑的混合物。也可 以使用所述醇和/或三卣代甲烷作為溶劑；在一實施方案中，使用所述 醇R-OH作為溶劑；在其它實施方案中，使用所述三卣代甲烷作為溶劑。步驟(ii)-(iv)如前面所述進行。定義同上的式(VI)化合物可以由式(XI)化合物製備其中R、 W和n定義同上，可以直接製備或者通過式(XII)化合物製備其中R、 R'和n定義同上。因此，本發明第四方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包糹舌(i) (a)將定義同上的式(XI)化合物與氰化試劑反應；或(b) (i)將定義同上的式(XI)化合物與氯化試劑反應，得到 定義同上的式(XII)化合物，(n)隨後將式(XII)化合物與氰化試劑反應； 得到定義同上的式(VI)化合物。和A定義同上，得到定義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(iv) 將式(II)化合物與^~=反應，其中L定義同上，得到式(ii)將式(VI)化合物與式的醇反應，其中m、 m，(I)化合物。步驟(i) (a)適宜在布郎斯臺德酸存在下進行，例如強無機酸如氯 化氫、渙化氫或硫酸或者劉易斯酸如(III)族化合物如三氟化硼、金屬鹽如鋅鹽如氯化鋅(n)、溴化鋅(n)、鐵鹽如氯化鐵(in)、鈷鹽如氯 化鈷(n)、銻鹽如氯化銻(v)、鈧鹽如三氟甲磺酸鈧(ni)、釔鹽例如 三氟曱磺酸釔(in)、銦鹽例如氯化銦(in)、鑭鹽例如三氟曱磺酸鑭 (in)或鉍鹽例如氯化鉍(in)、溴化鉍(in)。所述酸優選以亞化學計 量使用。適宜的氰化試劑包括氰化氫、氰基甲矽烷如三烷基甲矽烷基 氰化物如三甲基甲矽烷基氰化物或者如氰腈。反應適宜在溶劑中進行， 例如烴如己烷、環己烷、曱基環己烷或甲苯；氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二p惡烷或四氫呋喃；醯胺如N，N-二甲 基醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或N-曱基吡咯烷酮。還可以使用溶劑的混 合物。反應適宜在-80°C至150°C、優選0°C-70°C的溫度下進行。步驟(i) (b) (i)適宜在-80。C至100°C、優選0°-25°C的溫度下進 行。適宜的氯化試劑是有機氯化物如低級烷醯氯如乙醯氯或者無機酸 醯氯如亞硫醯氯、磺醯氯或磷醯氯。還可以使用氯化試劑的混合物。 反應在適宜溶劑中進行，例如烴如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯； 氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基曱基醚、二嘈、烷或四氫 呋喃。還可以使用溶劑的混合物。步驟(i) (b) (ii)在適宜溶劑中進行，例如烴如己垸、環己烷、曱 基環己烷或甲苯；氯代烴如二氯曱烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基 醚、二p惡烷或四氫呋喃；醯胺如N，N-二甲基醯胺、N，N-二曱基乙醯胺 或N-曱基吡咯烷酮；或水。還可以使用這類溶劑的混合物。適宜的氰 化試劑包括金屬氰化物例如鹼金屬或鹼土金屬氰化物如氫化鈉或氰化 鉀。反應適宜在-50。C至100°C、優選0°C-40。C的溫度下進行。步驟(i i) - (iv)如前面所述進行。 formula see original document page 20其中R1、 n和X定義同上以及W是卣素，優選氯。 因此，本發明第五方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包4舌(i) 將定義同上的式(XIII)化合物與式formula see original document page 21m m'的醇反應其中A、 m和m，定義同上，得到定義同上的式(VII)化合物。(ii) 將式(VII)化合物與醇R-OH反應，其中R定義同上，得到定 義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(iv) 將式(II)化合物與"^~^反應，其中L定義同上，得到式 (I)化合物。步驟(i)適宜在鹼例如三烷基胺存在下、在使用醇轉化醯氯的常規 條件下進行。例如，溶劑可以是醇如炔丙醇，反應溫度為-2(TC至150 。C，優選0°C-60°C。步驟(i i) - (iv)如前面所述進行。定義同上的式(VIII)化合物可以由式(XIV)化合物製備n (XIV)其中R)和n定義同上。因此，本發明第六方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包括(i) 將定義同上的式(XIV)化合物滷化，得到定義同上的式(VIII)化合物；(ii) 將式(nil)化合物與醇R-OH反應，其中R定義同上，得到 定義同上的式(V)化合物；(iii) 將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定義同上的式(II)化合物；以及(v)將式(II)化合物與v"^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。步驟(i)可以以熔化物形式或者在惰性溶劑例如乙酸或大多數卣 代芳香族和脂肪族溶劑中進行。為了加快反應速度，推薦加入 0.01-1.0 mol/mo1化合物(XIV)的催化劑例如紅磷、三氯或溴化磷、 五氯或溴化磷、亞硫醯氯或亞硫醯溴、光氣，優選為0.1-0.5 mol。 (XIV)的卣化可以使用溴、氯或者相應的琥珀醯亞胺在50。C-200。C、 優選的80°C-150°C的溫度下進行。步驟(ii)-(v)可以如前面所述進行。其中R'和n定義同上。因此，本發明第七方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包括(i) (a)將三閨代甲烷-陰離子加合至定義同上的式(X)化合物中；或(b)將三卣代乙醛加合至定義同上的式(XV)化合物中； 得到定義同上的式(IX)化合物；(U)將式(IX)化合物與醇R-OH和三面代曱烷在鹼存在下反應， 得到定義同上的式(V)化合物；(iii) 將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(v)將式(II)化合物與反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。步驟(i) (a)適宜在溶劑中進行，例如烴如己烷、環己烷、甲基環式(XV)化合物製備己烷或曱苯；氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基曱基醚、 二p惡烷或四氫呋喃；醯胺如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或 N-曱基吡咯烷酮；或水。還可以使用溶劑混合物。三囟代甲烷是指其 中三個氫被相同或不同的滷素如氟、氯或溴取代的曱烷衍生物。這類 三卣代曱烷的實例是氯仿、溴仿、氯二溴曱烷或溴二氯甲烷。還可以 在相應的三卣代甲烷羧酸例如三氯乙酸鈉鹽或三氯乙酸鉀鹽和三氯乙 酸存在下使用鹼或鹼土金屬鹽或三卣代甲烷羧酸。反應適宜在-80。C 至150。C、優選0-70。C的溫度下進行。步驟(i) (b)在適宜溶劑中進行，例如二硫化碳；氯代烴如二氯甲 烷或氯仿；芳香化合物如氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯；醚如乙醚、 叔丁基甲基醚、二喁烷或四氫呋喃。還可以使用溶劑混合物。三滷代 乙醛是指其中三個氫原子被相同或不同滷素原子例如氟、氯或溴取代 的乙醛的衍生物。這類三卣代乙醛的實例是三氯代乙醛、三溴代乙醛、 氯二溴代乙醛或溴二氯代乙醛。反應適宜在-80。C至150°C、優選-10。C 至70°C的溫度下進行。步驟(ii)-(v)按照上述進行。定義同上的式(XI)化合物由定義同上的式(X)化合物製備。 因此，本發明笫八方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包括(i) 將定義同上的式(X)化合物與醇R-OH在酸存在下反應，得到 定義同上的式(XI)化合物；(ii) (a)將式(XI)化合物與氰化試劑反應；或(b) (i)將式(XI)化合物與氯化試劑反應，得到定義同上的 式(XII)化合物，隨後(ii)將式(XII)化合物與氰化試劑反應； 得到定義同上的式(VI)化合物。(iii) 將式(VI)化合物與下式的醇反應formula see original document page 23其中A、 m和m，定義同上，得到定義同上的式(III)化合物;(iv) 將式(ni)化合物與定義同上的式(iv)化合物反應，得到定義同上的式(II)化合物；以及(v) 將式(II)化合物與^"^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。步驟(i)在適宜溶劑存在下進行，例如烴如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯代烴如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基曱基醚、 二喁烷或四氫呋喃。在優選實施方案中，使用醇R-OH作為溶劑。還可 以使用溶劑混合物。反應在酸存在下進行，例如布郎斯臺德酸如強無 機酸如氯化氫、溴化氫或硫酸；劉易斯酸如(III)族化合物如三氟化硼；金屬鹽如鋅鹽如氯化鋅(n)、溴化鋅(n)、鐵鹽如氯化鐵(in)、鈷鹽 如氯化鈷(n)、銻鹽如氯化銻(v)、鈧鹽如三氟曱磺酸鈧(ni)、釔鹽 如三氟曱磺酸釔(in)、銦鹽如氯化銦(in)、鑭鹽如三氟甲磺酸鑭(ni) 或鉍鹽如氯化鉍(in)、溴化鉍(ni)。該酸優選以亞化學計量使用。 反應還可以在原酯存在下進行，例如低級烷基羧酸和低級烷基醇的原 酯如原甲酸三曱酯、原乙酸三曱酯、原曱酸三乙酯或原乙酸三乙酯。 優選在使用原酯時，反應產物(酯和醇)可由反應混合物通過蒸餾除去。反應適宜在-80。C至反應混合物的沸點、優選0°C-100°C的溫度下進行。步驟(i i) - (V)如前面所述進行。定義同上的式(xni)化合物可以由式(xvi)化合物製備其中R1、 W和n定義同上。因此，本發明第九方面提供了製備定義同上的式(I)化合物的方 法，所述方法包4舌(i) 將定義同上的式(XVI)化合物g化，得到定義同上的式(XIII) 化合物；(ii) 將式(XIII)化合物與下式的醇反應OH其中A、 m和m，定義同上，得到定義同上的式(VII)化合物。(iii) 將式(VII)化合物與醇R-0H反應，其中R定義同上，得到 定義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(ni)化合物與定義同上的式(iv)化合物反應，得到定 義同上的式(n)化合物；以及(v) 將式(II)化合物與^""^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。步驟(i)如加拿大專利967978所述，以熔化物形式或者在惰性溶 劑例如氯代烴或氯代芳香族化合物中、在50°C-150°C的溫度下進行。 步驟(i i) - (v)如前面所述進行。式(IV)、 (X)、 (XIV)、 (XV)和(XVI)化合物是已知的,其製備方法 可由本領域技術人員方便獲得。或者，式(IV)化合物可以通過根據下述反應流程圖的新方法製備:(IVA") (IV)製備式(IVA)化合物的現有技術方法得到相當量的含水廢液和/或 使用昂貴的催化劑；得到的含水廢液需要進行處理(使用漂白劑或過氧 化氫破壞氰化物)，這樣成本昂貴並且生成其中仍然含有毒性組分的廢 水。在前面的流程圖中，化合物(IVB)通過下述方法之一轉化為化合物 (IVA):(i) 將化合物(IVB)與氰化物例如氰化鈉或氰化鉀(優選略微過量) 在5-9、優選6-7的pH下反應，隨後將pH降至3以下，或者(ii) 將化合物(IVB)與HCN在有機或水溶劑中反應；或(iii) 將化合物(IVB)與丙酮氰腈在催化用量的氰化物或常用鹼 存在下反應。化合物(IVA)隨後使用H2/Pd-C和H2S04/MeOH還原。在第 一方法中， 將H2/Pd-C和H2S04/MeOH —起加入，該方法經由中間體(IVA")進行； 在第二方法中，首先加入H2S04/MeOH得到中間體(IVA，)，然後使用 H2/Pd-C還原。因此，本發明另一實施方案提供了製備化合物(IV)的方法，所述 方法包括(i) 將化合物(IVB)(a) 與氰化物例如氫化鈉或鉀(優選略微過量)在5-9、優選6-7 的pH下反應，隨後將pH降至3以下；或者(b) 與HCN再有機或水溶劑中反應；或(c) 與丙酮氰腈在催化用量的氰化物或常用鹼存在下反應； 得到化合物(IVA),以及(ii) 將化合物(IVA)使用H2/Pd-C和H2S04/MeOH經由中間體(IVA，) 或(IVA，，)及其互變異構體還原，得到化合物(IV)。中間體(IVA，)以及(IVA，，)及其"羥基烯胺，，互變異構體同樣具 有新穎性，因而構成本發明另一方面。式(II)化合物由式(III)化合物的製備同樣具有新穎性，從而提供 了本發明的另一方面。式(n)、 (ni)、 (v)、 (vi)、 (vn)、 (xi)或(xn)中間體中的大部分，特別是其中^是卣素如4-氯的中間體同樣具有新穎性，從而各 自提供了本發明的另一方面。示出上述各反應的反應流程圖如

圖1所示。下面參照實施例對本發明作進 一 步示例性說明實施例1: 1-(雙-丙-2-炔氧基-曱基)-4-氯-苯(4-氯-苯曱醛-二-炔丙基縮醛)(式XI化合物)將4-氯-苯甲醛(14. 3 g)加入至炔丙醇(56. 6 g)和濃鹽酸(O. 1 ml) 中。反應混合物攪拌並加熱至80°C。然後在1小時內繼續加入原曱酸 三甲酯(11.9g)。反應混合物在85。C下攪拌5小時，蒸餾除去部分產 物。反應混合物冷卻至室溫。加入叔丁基甲基醚(200 ml)。有機相用 40%亞硫酸氫鈉溶液洗滌(2 x 200 ml)，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。得到 l-(雙-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(18, 8 g)，為無色油狀物。'H-NMR (CDCh) S (ppm): 2.45 (t, 2H); 4.15 (dd， 2H); 4.3 (dd， 2H); 5.85 (s， 1H); 7.35 (d， 2H); 7.45 (d， 2H)。實施例2: l-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-曱基)-苯(式XII化合物)在1小時內，將1-(雙-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(11.7 g)加 入至乙醯氯(19. 9 g)和亞硫醯氯(O. 2 ml)中。通過偶爾冷卻使溫度保 持在20'C。反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物在20-30 。C下真空蒸發。得到1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)-苯(13. 4 g)， 為油狀物。^-NMR (CDCh) S (ppm): 2.6 (t， 1H); 4.6 (d， 2H); 6.75 (s， 1H); 7. 35 (d， 2H); 7.45 (d， 2H)。實施例3: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(式VI化合物)formula see original document page 28在2小時內、室溫下將1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)-苯(13. 0 g)加入至氰化鈉(3.1 g)的N，N-二甲基曱醯胺(4Q ml)溶液中。反應混 合物在室溫下攪拌3小時，然後傾入水(200 ml)，其中含有氫氧化鈉 (4 g)。水相用叔丁基甲基醚萃取(2 x 200 ml)。有機相用水洗滌(2 x 50ml)，合併，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基 -乙腈(9. 2g),通過矽膠快速柱色鐠法純化，使用乙酸乙酯/己烷作為 洗脫劑。H-隨(CDCU S (ppm): 2.6 (t， 1H); 4.4 (d， 2H); 5.5 (s， 1H); 7. 4-7. 5 (m， 4H)。實施例4: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(式VI化合物)在氮氣氛和室溫下，將三甲基甲矽烷基氰化物(3. 1 g)加入至溴化 鉍(III) (0.22 g)和1-(雙-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(6. 7 g)的二 氯甲烷(50 ml)體系中。反應混合物在室溫下攪拌48小時，然後傾入 0.5 M鹽酸(50 ml)。有機相分離，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。得到粗(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(3. 7 g)，為油狀物。力-聽(CDCU S (ppm): 2.6 (t, 1H); 4.4 (d, 2H); 5.5 (s， 1H); 7.4-7.5 (m， 4H)。實施例5: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸曱酯(式III化合物)將(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(6. 4 g)和37%鹽酸(12. 6 g)在 甲醇(40ml)中的混合物加熱至回流16小時。反應混合物冷卻至室溫， 加入水(25 ml)。水相用乙酸乙酯萃取(2 x 25 ml)。有機相合併後， 用水洗滌(l x 25 ml)，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。得到粗(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸甲酯，為油狀物。力-NMR (CDC13) S (ppm): 2.5 (t， 1H); 3.7 (s， 3H); 4.15 (dd， 1H); 4.3 (dd， 1H); 5.2 (s， 1H); 7.3-7.5 (m， 4H)。實施例6: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)a) 在50'C下、5小時內，將氫氧化鉀(23.4g，測定90°/。)在炔丙 醇(70 ml)中的混合物加入至4-氯-苯甲醛(7.2 g)和氯仿(13.4 g)的 炔丙醇(IO ml)體系中。反應混合物在50。C下繼續攪拌3小時。冷卻 至室溫後，加入水(150ml)。所得到的混合物用叔丁基曱基醚萃取 (150ml)。有機相再次用4M氫氧化鉀(50ml)萃取。鹼性水萃取液合併 後，通過加入濃鹽酸使呈酸性(pH〈 3)。水相用叔丁基甲基醚萃取(2 x 150 ml)。有機相合併後，用水萃取(l x 100 ml)，乾燥(硫酸鎂)並蒸 發。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(7. 7g),為油狀物，靜置固 化。b) 將4-氯-苯甲醛(7. 2 g)的炔丙醇(15 ml)溶液加入至50'C。 在1小時內、50。C下同時加入氫氧化鉀(31.2 g，測定90%)的炔丙醇 (150 ml)溶液和溴仿(13 g)在炔丙醇(15 ml)中的混合物。反應混合物 在50。C下繼續攪拌5小時。冷卻至室溫後，加入水(150ml)。所得到 的混合物用叔丁基曱基醚萃取(150ml)。有機相再次用4M氫氧化鍾(50 ml)萃取。鹼性水萃取液合併後，通過加入濃鹽酸使呈酸性(pH < 3)。 水相用叔丁基甲基醚萃取(2 x 150ral)。有機相合併後，用水萃取(lx 100 ml)，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(10.4 g)，為油狀物，靜置固化。
^-NMR (CDCU 5 (ppm): 2.5 (t， 1H); 4.15 (dd， 1H); 4.3 (dd 1H); 5.2 (s， 1H); 7.3—7.5 (ra， 4H); 7.2-9,5 (s，寬峰，1H)。
實施例7: 2，2，2-三氯-l-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
將4-氯-苯曱醛(35. 5 g)和三氯乙酸(61.5 g)在N，N-二曱基曱醯 胺(200 ml)中的混合物在30-35。C下攪拌。在20分鐘內分批加入三氯 乙酸鈉鹽(71.5g)。需要偶爾冷卻。反應混合物在30。C下攪拌2小時。 快結束時變粘，加入另外的N，N-二甲基曱醯胺(150ml)。反應混合物 傾入水(700 ml)。水相用乙酸乙酯萃取(600 ml)。有機相分離後，用 水洗滌(3QQ ml)，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。得到2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇，為油狀物。
'H-NMR (CDC1》5 (ppm): 4.1 (s，寬峰，1H); 5.2 (s， 1H); 7.3 (d， 2H); 7.55 (d, 2H)。
實施例8: 2,2，2-三氯-l-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
將氯苯(1400 g)和三氯乙醛(384 g)的混合物在0-2'C下攪拌。在 IIO分鐘內、相同溫度下分批加入氯化鋁(274 g)。需要偶爾冷卻。反 應混合物在0-5。C下攪拌5小時。反應混合物傾入冰/水(3000 g)。有 機相分離後，用水洗滌3次(每次500 g)，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。得 到2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇，為油狀物。
'H-腿(CDCU 5 (ppm): 4.1 (s，寬峰，1H); 5.2 (s， 1H); 7.3 (d， 2H); 7.55 (d， 2H)。實施例9: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)
formula see original document page 31
在3小時內、70-75。C下，向炔丙醇(300 g)和2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(501 g)的混合物中加入氫氧化鈉和炔丙醇的15%溶液 (1820 g)。需要偶爾冷卻。反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。蒸 餾除去大部分溶劑後，殘餘物冷卻至室溫，加入水/乙酸乙酯。有機相 再次用2M氫氧化鈉萃取(50 ml)。合併的鹼性水萃取液通過加入濃鹽 酸酸化(pH < 3)。水相用乙酸乙酯萃取2次。有機相合併後，用水萃 取，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(IO. 4 g)，為油狀物。
^-NMR (CDC1》5 (ppm): 2.5 (t， 1H); 4.15 (dd， 1H); 4.3 (dd， 1H); 5.2 (s， 1H); 7.3-7.5 (m， 4H); 7.2-9.5 (s，寬峰，1H)。
實施例10: 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-曱氧基-4-丙-2-炔氧基-苯 基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺(式I化合物)
向1 mol 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺在500 ml曱苯中的溶液中加入207 g碳酸 鉀(l. 5 mole)和10 g溴化^k丁基銨。混合物加熱至9(TC，在30分鐘 內加入1. 4 moie炔丙基氯，後者為35%的甲苯溶液。3小時後，2-(4-氯-苯基)-N- [2_ (4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯 胺的轉化結束。為了溶解鹽，加入500 ml水，由甲苯產物相分離。曱 苯在80°C / 20 mbar下完全蒸發除去，用甲醇替代。產物2-(4-氯-苯基)-N- [2- (3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺通過冷卻至0°C,由溶液結晶析出，過濾後用200 ml甲醇(O'C) 洗滌。產物在50。C下真空乾燥。得到315 g 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-曱氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺，LC純度 為98%。熔點=94-96°C。
實施例11: 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺(式II化合物)
向l mol (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧基]-乙酯("二醇酯，，)的500 g氯苯溶液(由lmol (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸得到)中加入1.05 mol 4-(2-氨乙 基)-2-甲氧基-苯酚("AE-酚")和O. 3 raol二乙氨基乙醇。反應混合 物加熱至90-IO(TC,蒸餾除去氯苯。在90-IO(TC下攪拌3-4小時後， 二醇酯的轉化結束。加入500 g曱苯和250 ml水。在50-70。C下攪拌 5分鐘後，分離水相。向曱苯相中加入250 ml水，使用鹽酸水溶液32% 調節pH至0. 5-1. 0，除去過量的AE-酚和二甲基氨乙醇。水相分離後， 向2- (4-氯-苯基)-N- [2- (4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔 氧基-乙醯胺的曱苯相中任選加入20 g Prolith rapid (漂白劑)，在 50-60'C下攪拌30分鐘，然後過濾。含有92。/。收率(LC分析)產物的 2- (4-氯-苯基)-N- [2- (4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧 基-乙醯胺的曱苯濾液直接用於接下來的步驟中。2-(4-氯-苯 基)-N- [2- (4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺可 以通過結晶/過濾由甲苯溶液在-10r下分離，收率為224 g (基於二 醇酯計算，為理論值的60%)。熔點=93-95°C。
實施例lla: 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺(式II化合物)formula see original document page 33向l mol (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧基]-乙酯("二醇酯")的500 g氯苯溶液(由1 mol (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸得到)中加入1.05 mol 4-(2-氨乙 基)-2-甲氧基-苯酚("AE-酚")和O. 3 mol二乙氨基乙醇。反應混合 物加熱至90。-IOO'C，真空蒸餾除去氯苯。在90。-100。C下攪拌3-4小 時後，二醇酯的轉化結束。加入500 g甲苯和250 ml水。在50°-70 。C下攪拌5分鐘後，分離水相。向甲苯相中加入250 ml水，使用鹽酸 水溶液(32%)調節pH至0. 5-1. 0，除去過量的AE-酚和二甲基氨乙醇。 水相分離後，向2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺的甲苯相中任選加入20 g ProlUh rapid (漂白劑)，在50。-60。C下攪拌30分鐘，然後過濾。向曱苯濾液中加 入12% Na2C03溶液或50% 1(2(:03溶液，調節pH至8. 5-10. 5，除去具有 酸部分的副產物。含有92 n/。收率(LC分析)產物2-(4-氯-苯 基)-N- [2- (4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺的 有機層直接用於接下來的步驟中。2- (4-氯-苯基)-N- [2- (4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙醯胺可以通過結晶/過濾由曱 苯溶液在-10。C下部分分離，收率為224 g (基於二醇酯計算，為理論 值的60%)。熔點=93°-95*C。
實施例12: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-羥乙基或(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧 基]-乙基酯(式III化合物)formula see original document page 34
向(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(1 mol)的600 g氯苯溶液中加 入0. 75 mol乙二醇和4 g對甲苯磺酸，在90。-IOO"C下真空加熱至回 流。從縮合物中分離除去反應水，氯苯回收至反應器中。1小時後， 酯化結束。結束後蒸餾除去100g氯苯。反應混合物含有乙二醇的單-和二-酯的混合物，後者在接下來的步驟中不再分離，直接轉化為 2- (4-氯-苯基)-N- [2- (4-羥基-3-曱氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧 基-乙醯胺(實施例11)。
實施例13: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸甲酯(式(III)化合
物)
formula see original document page 34
向(4-氟苯基)-丙-2-炔氧基乙酸(1 mol)的500 g氯苯溶液中加入 2 mole曱醇、1 mol原甲酸三甲酯和4 g對甲苯磺酸。混合物加熱至 50-60°C，保持2-3小時直到(4-氯苯基)-丙-2-炔氧基乙酸的酯化結 束。在50-6(TC下真空蒸餾除去低沸點組分例如甲醇和甲酸甲酯。該 "甲酯，，的氯苯溶液在接下來的步驟中可以不分離而直接轉化為II。 當真空蒸餾除去溶劑後，得到245 g油狀物，其中含有236 g (4-氯 苯基)-丙-2-炔氧基乙酸甲酯(由LC分析測定)。
4-NMR (CDC1》5 (ppm): 2.5 (s ， HC三)；3.7 (s， 0CH3) (4.2+4.3 (2d， CH2); 5.2 (Is ， CH); 7. 35 (4H , Ar)。
實施例14: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)在攪拌反應器中，預先進料入500 g氯苯、177-187 g氫氧化鉀 90-95% (3. 0 mole)和112 g炔丙醇(2 mole)。在15-20。C下，通過滴 液漏鬥在2小時內加入1 mol溴-(4-氯-苯基)乙酸的800 g氯苯溶液 (或者1 mol實施例15a所述的溴-(4-氯苯基)乙酸/酸醯氯的反應混合 物)，反應混合物繼續保持1-2小時，直到溴-(4-氯-苯基)乙酸轉化結 束。反應物用500 ml水稀釋，使用鹽酸在35-40匸下調節pH至0. 5。 由有機產物相分離除去水相，然後在90-100'C下真空蒸餾除去800 g 氯苯。殘餘的氯苯溶液含有218 g (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(LC 分析)(基於溴-(4-氯-苯基)乙酸計算，收率=理論值的97%)。該(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸的氯苯溶液可以直接用於接下來的步驟 中。該"丙炔酸"(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸可以通過濃縮至50% 溶液，然後在(TC下結晶/過濾而部分分離。可以分離得到結晶形式的 大約170 g (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸。熔點=69-70X:。實施例15:溴-(4-氯-苯基)-乙酸(式VIII化合物) :0在具有回流冷凝器的攪拌反應器(與苛性鹼接受器相連)中，預先 進料入171 g 4-氯苯基乙酸溶液，加入750 g氯苯和41 g三氯化磷 (0. 3Mo1)。混合物加熱至100-1 IO'C,在1小時內通過滴液漏鬥加入 280 g溴(1.75 mole)。反應混合物在110-115。C下繼續攪拌3-4小時， 直到4-氯苯基乙酸的轉化結束(通過LC控制)。反應混合物冷卻至50 。C，加入100 ml水。通過加入NaHS0;溶液破壞掉過量的溴。反應混合物使用NaOH水溶液調節至pH 1，然後由水相分離出有機產物相。 氯苯相含有237 g溴-(4-氯-苯基)乙酸(LC分析)(基於4-氯苯基乙酸 計算，收率==理論值的95%)。該"溴代酸，，渙-(4-氯-苯基)乙酸可以通過濃縮至50%溶液，然 後在(TC下結晶/過濾而部分分離。可以分離得到結晶形式的大約200 g 溴-(4-氯-苯基)乙酸。熔點=92-93。C。)H-NMR (CDCU S (ppm): 5.3 (s， 1H); 7.4 (4H， Ar); 9.7 (1H ，0H)。實施例15a:溴-(4-氯-苯基)-乙酸(式VIII化合物)OH(CI)在具有回流冷凝器的攪拌反應器(與苛性鹼接受器相連)中，預先 進料入171 g 4-氯苯基乙酸的400 g氯苯溶液，加熱至105。C。在30 分鐘內，在105-110。C下加入42 g亞硫醯氯，部分形成酸醯氯。在90 分鐘內、105-108X:下向反應混合物中加入256 g溴(1.6 mole)。反應 混合物在105-108'C下繼續攪拌2-3小時，直到4-氯苯基-乙酸的轉化 結束(通過HPLC控制)。在90。C下蒸餾除去為溴/氯苯混合物形式的過 量的溴，直到達到250 mbar真空，反應混合物的顏色由褐色變為黃色。 溴餾出物在接下來的批次製備中可以重複使用。將含有溴- (4-氯-苯基) 乙酸和酸醯氯的混合物的反應混合物用氯苯稀釋至重量為800 g，然 後按照實施例14可以直接轉化為(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸。實施例16:溴-(4-氯-苯基)-乙醯氯(式XIII化合物)Br在具有回流冷凝器的攪拌反應器(與苛性鹼接受器相連)中，預先200680029785.9說明書第27/30頁將171 g 4-氯苯基乙酸(1 mol)加入到600 g甲苯和7 g 二曱基甲醯 胺中。混合物加熱至50°C,在2-3小時內向表面以下引入g光氣。 真空完全蒸餾除去曱苯，向4-氯苯基乙醯氯的殘餘物中在90'C下、l-2 小時內加入226 g溴。為了轉化完全，將反應混合物繼續攪拌1小時， 然後真空除去過量的溴。290 g橙色殘餘物含有大約260 g 4-氯苯基-溴乙醯氯(基於4-氯苯基乙酸計算，為理論值的97%),通過GC分析以 甲酯衍生物形式測定。formula see original document page 37實施例17: (4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸丙-2-炔基酯(式III 化合物)formula see original document page 37在15分鐘內、0-5。C下，向70 ml炔丙醇和35 ml N-乙基二異丙 基胺14 g的混合物中加入溴-(4-氯苯基)乙醯氯，形成式VII化合物。 反應混合物隨後加熱至6Q。C，在該溫度下攪拌8小時，得到上述式(III) 化合物。反應混合物排入400 ml冰/水中。使用鹽酸調節pH至3，產 物用100 ml乙醚萃取3次。合併的萃取物用MgS04乾燥，在50t:下真 空蒸發。殘餘物為12 g褐色油狀物。formula see original document page 37實施例18: 4-(1-幾乙腈)-2-曱氧基-苯酚(式IVA化合物) Al.在l升圓底燒瓶中，在5。C下將80g (0.52 eq) 4-羥基-3-曱氧基苯曱醛(化合物(IVB)，香草醛)懸浮於135 g水中。在2小時內， 平行進料入90 g (0.64 eq.)氰化鈉35°/。溶液和78 g (0.68 eq.)鹽酸32%，控制pH為6. 5，溫度為5。C。進料結束時，懸浮液在pH 6. 5和 5。C下攪拌6-8小時，結束轉化反應。隨後，使用HC1 32。/。調節pH至 1-2，接著加入160 g曱基叔丁基醚(MTBE)，將羥腈萃取入有機溶劑中。 兩層混合物在環境溫度下攪拌長達1小時。攪拌器停止後，使其分層， 分離下部水層，向MTBE層中加入O. 8 g (0.01 eq.)氯代乙酸，而從 在溶劑交換之前穩定羥腈。MTBE溶液在40-60。C下減壓蒸餾(100-500 mbar)，得到93 g (分離後的化學收率94%)化合物(IVA)，為黃色油狀 物或結晶殘餘物。A2.在1升圓底燒瓶中，在環境溫度下將100 g (0.64 eq) 4-幾基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)懸浮於165 g水中。隨 後所得到的懸浮液在良好攪拌下冷卻至15°C，繼續攪拌30min。然後 在4-6 h內平行進料入130 g (0.8 eq.)氰化鈉30%溶液和130 g (0. 4eq.)硫酸30%,控制pH為6. 0-6. 5,溫度為15°C。在共同加料結 束時，攪拌反應物，直到產物結晶析出，此時將懸浮液在pH 6. 5和 15°C下攪拌2小時，完成轉化反應。隨後通過加入大約2 g硫酸30% 調節pH至《1.5，然後加入170 g曱基ik丁基醚(MTBE)。產物萃取入 有機層中，同時在25-30。C下攪拌1小時。攪拌器停止後，讓其分層， 分離除去下部水層，向MTBE層1 g (0.01 eq.)中加入氯代乙酸以在 溶劑交換之前穩定羥腈。MTBE溶液隨後在40-60°C下減壓蒸餾 (100-500 mbar)，得到112 g (分離後的化學收率為96%)化合物(IVA)， 為黃色油狀物或結晶殘餘物。A3在1升圓底燒瓶中，在環境溫度下將160 (1.03 eq) 4-羥基 -3-甲氧基苯曱醛(化合物(IVB)，香草醛)懸浮於160 g水中。隨後加 入4 g曱基叔丁基醚(MTBE),所得到的懸浮液在良好攪拌下冷卻至 15。C。然後通過加入大約4g NaOH 10%調節pH至7. 0-7. 5。隨後在30-60 min內向攪拌的香草醛/水漿狀物中進料入85 g (1.26 eq) HCN 40% 水溶液。HCN-加料結束時，(如果需要的話)使用硫酸20%或NaOH 10%調節pH至6. 5。反應物迅速澄清，然後在15。C和pH 6. 0-6. 5下攪拌 3小時。在攪拌期間，產物通常開始由澄清溶液結晶析出-一旦出現結 晶，將懸浮液攪拌l-2h以完成轉化反應。隨後通過加入大約3 g疏酸20%調節pH至《1. 5，然後加入170 g 曱基叔丁基醚(MTBE)。產物萃取入有機層中，同時在25-30°C下攪拌 1小時。此後停止攪拌器以分層，下部水層分離後，向MTBE層1 g (0. 01 eq.)加入氯代乙酸以在溶劑交換之前穩定羥腈。MTBE溶液隨後在 40-60。C下減壓蒸餾(100-500 mbar)，得到180 g (分離後的化學收率 為96。/。)化合物(IVA)，為黃色油狀物或結晶殘餘物。B. 將50ml圓底燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、冷凝器、排氣 接受器(l:l 1NaOCl:NaOH)，置於惰性氣氛下。在本實驗之前，通過已 知的文獻方法製備得到HCN的四氫呋喃(THF)溶液(17。/。 w/w)。向反應 器中進料入氫氧化鉀(O. 026 g， 0. 02eq.)和氰化氫的THF (5.02 ml， 1.5 eq.)溶液，然後繼續進料入THF (5ml)。將香草醛(3.07 g)溶解 於THF (5ml)中，在數分鐘內進料入攪拌的反應器中。反應在環境溫 度下攪拌3. 5小時(淺黃色液體中出現少量白色固體)，然後通過定量 HPLC分析測定收率。轉化率90%;收率83%。C. 在1小時內向含有8.5 g丙酮羥腈(l eq)的燒瓶中分批加入 15. 2 g香草醛(1 eq)。攪拌1 h後，加入0. 8 ml 35%氰化鈉水溶液(0. 05 eq)。所得到的混合物在室溫下攪拌5天，然後通過加入75 g曱基叔 丁基醚(MTBE)和9 g水猝滅。有機層通過HPLC分析，表明形成了 36% 收率的香草醛羥腈，同時含有唯一的其它可見組分即未反應的香草醛。實施例19: 4-氨乙基-2-甲氧基苯酚(式IV化合物，經由中間體 IVA，，)向300 ml壓力反應器中加入30 ml甲醇和31. 1 g 98%疏酸(1. 41 eq)。加入3. 8 g 5%鈀-碳催化劑(0. 004 eq)在10 ml甲醇中的漿狀物，然後加入IO ml曱醇洗液。反應器置於5 bar氫氣壓下，同時保持溫 度為20-25°C，在4小時內進料入100 g 40%香草醛羥腈的曱醇溶液(1 eq香草醛羥腈)，然後加入15 ml曱醇洗液。攪拌20分鐘後，減壓後 加入75ml水。上述混合物在45。C下攪拌以溶解產物，然後過濾除去 催化劑。催化劑餅用3 x 25ml水洗滌，上述洗液與母液合併，得到 315 g產物溶液，經HPLC顯示其中含有10. 0% AE-酚(86。/。收率)。
權利要求
1.製備式(I)化合物的方法其中R是炔基；R1是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基和苯烷基，所有前述基團可以攜帶一個或多個相同或不同的滷素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；滷代烷氧基；烷硫基；滷代烷硫基；烷磺醯基；甲醯基；烷醯基；羥基；滷素；氰基；硝基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；以及n是整數0-3；所述方法包括(i)將式(III)化合物其中R、R1和n定義同上；m和m』獨立地是0或1；當m和m』均是0時，A是烷基、烯基或炔基(適宜具有至多8個碳原子)，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；當m和m』之一是0且另一個是1時，A是含有至少2個碳原子(適宜具有至多8個碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；當m和m』均是1時，A是含有至少3個碳原子(適宜具有至多8個碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；以及其中如果基團A含有3個或更多個碳原子，則其中一個或多個碳原子各自可以任選被氧原子替代，條件是分子中任意兩個氧原子之間存在至少一個碳原子；與式(IV)化合物反應得到式(II)化合物其中R、R1和n定義同上；以及(ii)將式(II)化合物與反應，其中L是離去基團，得到定義同上的式(I)化合物。
2.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (i) (a)將式(V)化合物酯化formula see original document page 3其中R、 R'和n定義同上；或 (b)將式(VI)化合物formula see original document page 3formula see original document page 4其中R、 R'和n定義同上 和ra，定義同上；或(c)將式(VII)化合物與式 formula see original document page 4的醇反應，其中A、 m(formula see original document page 4(vn)其中R1、 X、 m、 m， 、 n和A定義同上以及X是離去基團，與醇 R-0H反應，其中R定義同上；得到定義同上的式(III)化合物；(ii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定義 同上的式(II)化合物；以及(iii) 將式(II)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式 (I)化合物。
3.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (0 (a)將式(VIII)化合物formula see original document page 4其中R1、 n和X定義同上，與醇R-0H反應，其中R定義同上；或formula see original document page 4(R1)n(b)將式(IX)化合物formula see original document page 4(IX)其中W和n定義同上以及每個Y可以相同或不同且為烷氧基或閨素，與醇R-OH在鹼存在下反應，其中R定義同上；或 (c)將式(X)化合物formula see original document page 5(x)其中Ri和n定義同上，與醇R-0H和三卣代曱烷在鹼存在下反應， 其中R定義同上；得到定義同上的式(V)化合物；(ii) 將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(iv) 將式(II)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
4.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (i) (a)將式(XI)化合物formula see original document page 5(XI)其中R、 R'和n定義同上，與氰化試劑反應；或 (b) (i)將定義同上的式(XI)化合物與氯化試劑反應，得到式 (XII)化合物formula see original document page 5(XII)其中R、 R'和n定義同上，(ii)然後將式(XII)化合物與氰化試劑反應; 得到定義同上的式(VI)化合物；(ii) 將式(VI)化合物與式 m "'的醇反應，其中m、 m，和 A定義同上，得到定義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及L(iv) 將式(II)化合物與^"^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
5. 製備定義同上的式(I)化合物的方法，所迷方法包括(i) 將式(XIII)化合物OH其中R1、 n和X定義同上以及W是滷素，與式 m m'的醇反 應，其中m、 ra，和A定義同上，得到定義同上的式(VII)化合物；(ii) 將式(VII)化合物與醇R-0H反應，其中R定義同上，得到定 義同上的式(III)化合物；(iii) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定 義同上的式(II)化合物；以及(iv) 將式(II)化合物與^"^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
6. 製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (i)將式(XIV)化合物面化(R"n. " h (xiv)其中R'和n定義同上，得到定義同上的式(VIII)化合物； (U)將式(VIII)化合物與醇R-0H反應，其中R定義同上，得到定 義同上的式(V)化合物；(iii)將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定義同上的式(n)化合物；以及(v) 將式(n)化合物與^~=反應，其中L定義同上，得到式(i)
7.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (i) (a)將三囟代曱烷-陰離子加合至定義同上的式(X)化合物；或 (b)將三卣代乙醛加合至式(XV)化合物其中R和n定義同上； 得到定義同上的式(IX)化合物；(ii) 將式(IX)化合物與醇R-OH和三卣代曱烷在鹼存在下反應，得 到定義同上的式(V)化合物；(iii) 將式(V)化合物酯化，得到定義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定義 同上的式(II)化合物；以及(v) 將式(II)化合物與"^"^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
8.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括(i)將定義同上的式(X)化合物與醇R-OH在酸存在下反應，得到定 義同上的式(XI)化合物；(n) (a)將式(XI)化合物與氰化試劑反應；或(b) (i)將式(XI)化合物與氯化試劑反應，得到定義同上的式 (XII)化合物，然後(ii)將式(XII)化合物與氰化試劑反應；得到定義同上的式(VI)化合物；A定義同上，得到定義同上的式(III)化合物；(iv)將式(III)化合物與定義同上的式(IV)化合物反應，得到定義化合物。(m)將式(VI)化合物與式的醇反應，其中m、 m，和同上的式(II)化合物；以及(v)將式(II)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
9.製備定義同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括 (i)將式(XVI)化合物卣化其中R1、 W和n定義同上，得到定義同上的式(XIII)化合物;和A定義同上，得到定義同上的式(VII)化合物；(iii) 將式(VII)化合物與醇R-0H反應，其中R定義同上，得到定 義同上的式(III)化合物；(iv) 將式(in)化合物與定義同上的式(iv)化合物反應，得到定義同上的式(II)化合物；以及(v) 將式(II)化合物與^^反應，其中L定義同上，得到式(I) 化合物。
10. 根據前述權利要求中任意一項的方法，其中R是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、丁-l-炔基、丁-2-炔基、l-曱基-2-丁炔基、己-l-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基。
11. 根據權利要求10的方法，其中R是丙-2-炔基。
12. 根據前述權利要求中任意一項的方法，其中Ri是4-氯、4-溴、 3，4-二氯、4-氯-3-氟、3-氯-4-氟、4-甲基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-甲基、4-氟、4-乙烯基、4-乙炔基、4-丙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯氧基、4-甲硫基、4-甲磺醯基、4-氰基、4-硝基、4-曱氧羰基、3-溴、3-氯、2-氯、2，4-二氯、3，4，5-三氯、3， 4-二氟、3，4-二溴、3，4-二甲氧基、3，4-二曱基、3-氯-4-氰基、4-氯-3-氰基、3-溴-4-甲基、4-曱氧基-3-甲基、3-氟-4-曱氧基、4-氯-3-曱基、 4-氯-3-三氟甲基、4-溴-3-氯、4-三氟曱基、4-三氟甲氧基、4-甲氧基。(ii)將式(XIII)化合物與式的醇反應，其中m、 m'
13. 根據權利要求12的方法，其中R'是4-氯。
14. 根據前述權利要求中任意一項的方法，其中n是l
15. 製備式(IV)化合物的方法，formula see original document page 9所述方法包括(i)將式(IVB)formula see original document page 9(IVB)(a) 與氰化物在pH為5-9下反應，然後將pH降至3以下；或(b) 與HCN在有機或水溶劑中反應；或(c) 與丙酮羥腈在催化用量的氰化物或常用鹼存在下反應； 得到化合物(IVA)formula see original document page 9 ,以及(ii)將化合物(IVA)使用H2/Pd-C和H2S04/MeOH經由中間體(IVA，) 或(IVA")及其互變異構體還原formula see original document page 9得到化合物(iv)。
16. 式(IVA，)的新中間體。
17. 式(IVA")的新中間體及其"羥基烯胺"互變異構體。
18. 製備定義同上的式(II)化合物的方法，所述方法包括將式 (III)化合物formula see original document page 10其中R、 r和n定義同上； m和m，獨立地是0或1;當m和m，均是0時，A是烷基、烯基或炔基(適宜具有至多8個碳 原子)，任選被一個或多個獨立地選自囟素、羥基、烷氧基、二CH烷基 氨基或氰基中的基團取代；當m和m，之一是0且另一個是1時，A是含有至少2個碳原子(適 宜具有至多8個碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任選被一個或多 個獨立地選自閨素、羥基、烷氧基、二 CH烷基氨基或氰基中的基團取 代；當m和m，均是l時，A是含有至少3個碳原子(適宜具有至多8個 碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任選被一個或多個獨立地選自滷 素、羥基、烷氧基、二CH烷基氨基或氰基中的基團取代；以及其中如果基團A含有3個或更多個碳原子，則其中一個或多個 碳原子各自可以任選被氧原子替代，條件是分子中任意兩個氧原子之間 存在至少一個碳原子；與式(IV)化合物反應formula see original document page 10(IV)
19. 定義同上的式(II)、 (III)、 (V) 的新中間體。
20. 根據權利要求16的新中間體，其中Ri是囟素
21. 根據權利要求17的新中間體，其中R'是4-氯。(VI) 、 (VII) 、 (XI)或(XII)
全文摘要
本發明公開了製備式(I)化合物的方法，其中R是炔基；R1是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基和苯烷基，所有前述基團可以攜帶一個或多個相同或不同的滷素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；滷代烷氧基；烷硫基；滷代烷硫基；烷磺醯基；甲醯基；烷醯基；羥基；滷素；氰基；硝基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；以及n是整數0-3；所述方法包括(i)將式(III)化合物，其中R、R1和n定義同上；m和m』獨立地是0或1；當m和m』均是0時，A是烷基、烯基或炔基(適宜具有至多8個碳原子)，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；當m和m』之一是0且另一個是1時，A是含有至少2個碳原子(適宜具有至多8個碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；當m和m』均是1時，A是含有至少3個碳原子(適宜具有至多8個碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任選被一個或多個獨立地選自滷素、羥基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基團取代；以及其中如果基團A含有3個或更多個碳原子，則其中一個或多個碳原子各自可以任選被氧原子替代，條件是分子中任意兩個氧原子之間存在至少一個碳原子；與式(IV)化合物反應，得到式(II)化合物，其中R、R1和n定義同上；以及(ii)將式(II)化合物與圖中A式反應，其中L是離去基團，得到定義同上的式(I)化合物。
文檔編號C07C323/62GK101243040SQ200680029785
公開日2008年8月13日 申請日期2006年8月8日 優先權日2005年8月15日
發明者B·堯, D·法貝爾, F·D·B·焦爾達諾, G·塞弗特, H-D·施奈德, J·維斯, M·C·鮑登, M·策勒, T·A·克拉克 申請人:先正達參股股份有限公司