一種依託泊苷自微乳製劑及其製備方法和用途
2023-11-07 06:02:57 1
一種依託泊苷自微乳製劑及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及依託泊苷的自微乳製劑及其製備方法和用途，屬於醫藥【技術領域】。以依託泊苷為藥用活性成份，與適宜的乳化劑、助乳化劑和穩定劑製成依託泊苷自微乳。
【專利說明】一種依託泊苷自微乳製劑及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑【技術領域】，具體涉及一種依託泊苷自微乳製劑及其製備方法和用途。
【背景技術】[0002]依託泊苷(Etoposide)，為鬼白毒素的糖代謝產物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用於DNA拓撲異構酶II，形成藥物-酶-DNA穩定的可逆性複合物，阻礙DNA修復，發揮抗腫瘤效果。不同的濃度下，依託泊苷對細胞分裂的作用不同，高濃度≥10 μ g/mL)依託泊苷使進入有絲分裂期的細胞溶解，而低濃度(0.3~10 μ g/mL)時則抑制細胞進入有絲分裂的前期。依託泊苷主要用於治療肺癌、淋巴癌、急性白血病、睪丸癌，尤其是對早期擴散、預後惡劣的小細胞肺癌效果良好，是治療小細胞肺癌和睪丸癌的最強活性單體。由於依託泊苷為細胞毒性藥物，這使得該藥物的毒副作用也很大，其主要毒性為骨髓抑制，使嗜中性白細胞嚴重減少，血中濃度較高時還可能產生神經毒性。該藥物的療效及毒性與藥物濃度及作用時間有較強的相關性。
[0003]依託泊苷於1971年開始臨床試用，1983年獲美國FDA批准。由於具有明確的藥效和較低的副作用，WHO推薦將其作為一個常用的抗腫瘤藥物。目前，臨床上使用的有兩種劑型:注射液和口服軟膠囊。由於依託泊苷在水中溶解度極小，溶解速度慢，酸性條件下不穩定，通常採用乙醇、聚乙二醇400等助溶劑製成注射劑，血管刺激性較大，且聚乙二醇易透過人紅細胞膜使紅細胞變性和溶血，易引起血壓下降或支氣管痙攣，甚至可致死亡；該注射液靜脈給藥時，只能用生理鹽水稀釋後儘可能及時使用，用藥前、用藥中應觀察藥物是否透明，如果混濁沉澱，則不能使用。靜注時藥液不能外漏，以免引起局部壞死。同時由於本品易引起低血壓，注射速度儘可能要慢，至少30分鐘。
[0004]依託泊苷軟膠囊口服給藥在一定程度上可提高療效，但生物利用度只有50%，且個體差異較大。微乳作為口服藥物載體，可以增加疏水性藥物的溶解度，提高生物利用度；經淋巴吸收，避免了首過效應；減少藥物在體內的酶解，促進大分子藥物在胃腸道的吸收等。自微乳給藥系統(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。通過將藥物包裹在油滴中，口服後遇體液在胃腸蠕動下自發分散形成0/W型微乳。該系統可通過提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對腸道上皮細胞的穿透性等優勢顯著提高藥物生物利用度。本發明提供一種依託泊苷自微乳製劑及其製備方法。
【發明內容】
[0005]本發明是提供一種以依託泊苷為活性成份的自微乳製劑及其製備方法。所製備的依託泊苷自微乳遇到水環境時，自發分散形成0/W型微乳,所形成的微乳能夠在一定時間內保持穩定，發揮藥效。[0006]在本發明的自微乳製劑中，依託泊苷的濃度為20-30mg/ml。
[0007]在本發明的依託泊苷自微乳製劑中，還包括藥學上可接受的油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩定劑。
[0008]所述的油相為Capryol 90 (單辛酸丙二醇酯)、IPM (十四酸異丙酯)、IPP (十六酸異丙酯)中的一種或幾種的混合物，優選Capryol 90。
[0009]所述的乳化劑為Cremophor RH40、Cremophor EL、Tween 80、Tween 20 中的一種或幾種的混合物，優選Cremophor RH40和Cremophor EL中的一種或兩種的混合物。
[0010]所述的助乳化劑為PEG 400、丙二醇、乙醇和Transcutol HP (二乙二醇單乙醚)中的一種或幾種的混合物，優選PEG 400和Transcutol HP中的一種或兩種的混合物。
[0011]所述穩定劑為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種的混合物，優選羥丙甲纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合物。
[0012]本發明的依託泊苷自微乳製劑中，油相的比例為10%_30% (w/w)，乳化劑的比例為20%-40% (w/w)，助乳化劑的比例為20%-60% (w/w),穩定劑的比例為0-3% (w/w)。
[0013]本發明提供的依託泊苷自微乳製劑按以下製備工藝製備:
[0014](I)將處方量的依託泊苷溶解於處方量的助乳化劑中；
[0015](2)在(I)中加入處方量的乳化劑和油相，混合均勻；
[0016](3)處方中含有穩定劑時，將處方量的穩定劑加入(2)中，溶解混合均勻，即得。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0017]圖1 Capryol 90-Cremophor RH40_Transcutol HP 自微乳給藥系統的三相圖
[0018]A—空白自微乳的有效區域出一依託泊苷自微乳的有效區域
【具體實施方式】
[0019]下面的實施例可以幫助本領域的技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
[0020]實施例1
[0021]以Capryol 90 為油相，以 RH40 (Cremophor RH40)為乳化劑，以 HP (TranscutolHP)為助乳化劑。將乳化劑與助乳化劑按重量比2:1、1:1、1:2混合均勻，再與油相按重量比 1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1 混勻，在 50r ?mirT1 攪拌下滴入預熱至 37。。的水中，觀察成微乳狀況。記錄不同比例混合系統的變化情況和狀態，並限定乳化劑的比例≤40%，助乳化劑的比例在40%以上，油相的比例在10%-30%之間，將這些配比數據繪製三元相圖，選出空白自微乳有效區域和依託泊苷自微乳化的有效區域，見圖1中陰影部分。
[0022]從圖1中B圖可知，選擇陰影部分區域內的組分比例即可獲得依託泊苷濃度在20mg/ml的依託泊苷自微乳處方比例範圍。
[0023]實施例2
[0024]依託泊苷濃度為20mg/ml的依託泊苷自微乳處方(100ml)
[0025]
【權利要求】
1.一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，包含依託泊苷、藥學上可接受的油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩定劑。
2.根據權利要求1所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於依託泊苷的濃度為20_30mg/ml。
3.根據權利要求1所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，所述的乳化劑為Cremophor RH40、Cremophor EL、Tween 80、Tween 20 中的一種或幾種的混合物，優選Cremophor RH40和Cremophor EL中的一種或兩種的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，所述的助乳化劑為PEG 400、丙二醇、乙醇和Transcutol HP (二乙二醇單乙醚)中的一種或幾種的混合物，優選PEG 400和Transcutol HP中的一種或兩種的混合物。
5.根據權利要求1所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，所述的油相為Capryol 90 (單辛酸丙二醇酯)、IPM (十四酸異丙酯)、IPP (十六酸異丙酯)中的一種或幾種的混合物，優選Capryol 90。
6.根據權利要求1所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，所述的穩定劑為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種的混合物，優選羥丙甲纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合物。
7.根據權利要求1一 6任一項所述的一種依託泊苷自微乳製劑，其特徵在於，油相的比例為10%-30% (w/w)，乳化劑的比例為20%-40% (w/w)，助乳化劑的比例為20%-60% (w/w),穩定劑的比例為0-3% (w/w)。
8.根據權利要求1一 7任一項所述的一種依託泊苷自微乳製劑的製備方法，其特徵在於，該方法按以下步驟進行: (1)將處方量的依託泊苷溶解於處方量的助乳化劑中； (2)在(I)中加入處方量的乳化劑和油相，混合均勻； (3)處方中含有穩定劑時，將處方量的穩定劑加入(2)中，溶解混合均勻，即得。
【文檔編號】A61K9/107GK103520100SQ201210228288
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月4日 優先權日:2012年7月4日
【發明者】尹東東, 王杏林, 張俊偉, 楊志強, 宋麗明 申請人:天津藥物研究院