一種高效低毒的複方雷公藤凝膠膏及其製備方法

2023-11-07 06:50:27

一種高效低毒的複方雷公藤凝膠膏及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了複方雷公藤凝膠膏及其製備方法。本發明複方雷公藤凝膠膏由如下重量份原料輔以基質配製而成：雷公藤提取物0.175～0.7份，雷公藤提取物份數以去甲澤拉木醛的含量計；馬錢子提取物1.75～7份，馬錢子提取物份數以馬錢子鹼的含量計；白芍60～70份；土茯苓60～70份；忍冬藤60～70份；甘草20～30份；如下兩種原料選其中之一：不大於50份的沒藥、不大於50份的乳香；如下四種原料選其中一種或多種：不大於60份的桑枝、不大於50份的丹皮、不大於50份的薑黃、不大於50份的豨薟草。本發明提供了一種組方合理、高效低毒的治療風溼痺證的複方中藥凝膠膏，為廣大風溼痺證患者提供新的用藥選擇。
【專利說明】一種高效低毒的複方雷公藤凝膠膏及其製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於中藥生產【技術領域】，具體涉及一種具有祛風除溼、除痺止痛、主要用於 類風溼性關節炎、由風溼熱和風寒溼引起的關節紅腫熱痛或關節腫脹疼痛、僵硬、變形、活 動受限等症的複方雷公藤凝膠膏。本發明還提供了一種該凝膠膏的製備方法。

【背景技術】
[0002] 類風溼性關節炎（rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性進行性關節滑膜病變 為特徵的全身性自身免疫性疾病，可發生於任何年齡段，發病高峰在30?50歲之間，其中， 女性患者約為男性2. 5倍。RA病程遷延，持久反覆發作，可導致關節內軟骨和骨的破壞，致 使受累關節強直、畸形和功能喪失，嚴重影響生活質量。根據2012年中國衛生統計提要顯 示我國居民的RA患病率為10. 2%。，位居中國居民前十種慢性病患病率的第四位，僅次於高 血壓、胃腸炎和糖尿病之後，由此可知防治RA的迫切性和重要性。
[0003] 早在兩千多年前的《黃帝內經》書中，已有某些與風溼病相同或相似病症的記載， 並將其歸於"痺症"範疇。肝腎虧虛，正氣不足時，外來風寒溼熱之邪，乘虛侵襲肢體關節肌 肉，使經脈閉阻不通，而發痺病。《靈樞?百病始生》指出"風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人， 卒然逢疾風暴雨而不病者，蓋元虛。故邪不能獨傷人。"
[0004] 目前，常見的雷公藤、馬錢子為主要藥材的中藥凝膠膏，藥材提取採用混合提取方 法，如中國發明專利申請號為200410022409. X，申請日為2004.4. 27,發明名稱為一種預防 和治療風溼性關節炎類風溼和坐骨神經痛的藥物及其製備方法，公開的藥物提取方法為馬 錢子等原料粗碎，乙醇滲漉或回流濃縮得到浸膏，之後與輔料製成凝膠膏。又如，中國發明 專利申請號為201310451434.9,申請日為2013.9. 29,發明名稱為青蒿雷公藤藥對組合藥 物、製備方法及應用，公開的方法也是將青蒿和雷公藤兩味藥材混合後再進行提取制的混 合提取物。這不僅不利於馬錢子毒性中藥材中有效組分的提取，而且也不能很好地控制其 毒性。


【發明內容】

[0005] 雷公藤和馬錢子臨床用於預防和治療風溼痺證具有顯著的療效，但由於配方中雷 公藤和馬錢子均為大毒中藥，且比重很高，能夠引起嚴重的毒副反應。本發明的發明人長期 致力於雷公藤、馬錢子等毒性中藥材的"增效減毒"研究，本發明所要解決的技術問題是提 供了一種組方合理、"高效低毒"的治療風溼痺證的複方中藥凝膠膏，目的在於為廣大風溼 痺證患者提供新的用藥選擇。
[0006] 本發明的另一目的是提供一種高效低毒的複方雷公藤凝膠膏的製備方法。
[0007] 本發明採取以下技術方案：
[0008] 複方雷公藤凝膠膏，其由如下重量份原料藥輔以基質配製而成：
[0009] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 175?0. 7份 [0010] 馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）1. 75?7份
[0011] 白巧60?70份
[0012] 土茯苓60?70份
[0013] 忍冬藤60?70份
[0014] 甘草20?30份
[0015] 如下原料選其中之一：不大於50份的沒藥、不大於50份的乳香
[0016] 如下原料選其中一種或多種：不大於60份的桑枝、不大於50份的丹皮、不大於50 份的薑黃、不大於50份的豨薟草。
[0017] 優選的，馬錢子提取物的製備方法是：取馬錢子粗粉170份，加pH5. 0的50%乙醇 加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次1700份，第二次1020份。合併提取液，濃縮。加 40%氫氧化鈉溶液調節pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，力口 40份的乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到馬錢子提取物。
[0018] 優選的，雷公藤提取物的製備方法是：雷公藤全根飲片100份，乙酸乙酯加熱提取 兩次，每次1小時，第一次1000份，第二次600份。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥 得到雷公藤提取物。
[0019] 優選的，複方雷公藤凝膠膏由以下重量份原料藥配製而成：雷公藤提取物（以去 甲澤拉木醛計）0. 25?0. 55份，馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）2. 5?5. 5份，白芍62? 68份，土獲考:62?68份，忍冬藤62?68份，甘草22?28份，不大於40份的乳香，桑枝 52?58份。
[0020] 更進一步地，所述複方雷公藤凝膠膏由下列重量的原料藥製成：雷公藤提取物 (以去甲澤拉木醛計）0. 35份，馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）3. 5份，白芍65份，土茯苓 65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
[0021] 本發明凝膠膏的基質由骨架材料、增粘劑、填充劑、保溼劑、透皮促滲透劑和交聯 調節劑等組成。
[0022] 骨架材料和增粘劑優選明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波姆等。
[0023] 填充劑優選高嶺土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉、微粉矽膠等。
[0024] 保溼劑優選丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等。
[0025] 透皮促滲透劑優選氮酮、丙二醇、油酸、薄荷醇等。
[0026] 本發明優選基質是有含有下述高分子聚合物按重量比混合製成的：聚丙烯酸鈉 50?60份、卡波姆3?5份、明膠30?45份、丙三醇250?400份、高嶺土 12. 5?16. 5 份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、朽1檬酸2?4份、水770份。
[0027] 本發明基質的進一步優化組合（按重量比）是：聚丙烯酸鈉57份、卡波姆3. 5、明 膠40份、丙三醇400份、高嶺土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、檸檬酸3. 5份、水770 份。
[0028] 本發明的另一個目的在於提供上述複方雷公藤凝膠膏的製備方法，其包括下列步 驟：
[0029] 1)雷公藤提取物的製備方法是：雷公藤全根飲片，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1 小時，第一次10倍量，第二次6倍量。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提 取物。備用。
[0030] 2)馬錢子提取物的製備方法是：取馬錢子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉 溶液調節pH至12.0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇復溶，過濾。濾液濃縮幹 燥得到馬錢子提取物。備用。
[0031] 3)其他味藥材浸膏的製備方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、薑黃、豨薟 草、丹皮，50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，過濾，合 並濾液，濃縮得到相對密度為1. 15?1. 25的藥材浸膏；沒藥或乳香粗粉加90 %乙醇加熱 回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，合併提取液，濃縮得到相對密度 為1. 05?1. 15的藥材浸膏。備用。
[0032] 4)將明膠加入200份水，水浴50?80°C使溶解；將卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0033] 5)將聚丙烯酸鈉、丙三醇、丙二醇、氮酮，攪拌混勻，加入高嶺土攪拌，混勻；再加 入步驟1)、2)和3)所得雷公藤、馬錢子提取物和其他味藥材浸膏，攪拌混勻。
[0034] 6)將檸檬酸溶解於170份水中，待用。
[0035] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得溶液，攪拌均 勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0036] 上述步驟中，步驟1)、2)、3)可任意調換順序，也可以同步進行。
[0037] 本發明方法將雷公藤和馬錢子兩味毒性中藥材單獨提取，不僅能夠控制藥材的有 效成分，保證其有效性，同時也解決了毒性中藥材的安全性問題；再與其他藥材浸膏和輔料 混合製備複方雷公藤凝膠膏。
[0038] 本發明源於浙江省名中醫的臨床經驗方（口服湯劑），多年的臨床應用表明其在 治療風溼痺證方面具有顯著功效。處方包括雷公藤、馬錢子，還包括白芍、土茯苓、忍冬藤、 桑枝、甘草、乳香、沒藥、丹皮、豨薟草、薑黃中的一種或幾種。其中，雷公藤屬衛矛科植物， 味苦、辛，性涼，有大毒，歸肝、腎經。具有祛風除溼、通絡止痛、消腫止痛、解毒殺蟲等功效。 雷公藤的主要化學成分包括二萜類、三萜類、倍半萜類、生物鹼類、鞣質、有機酸及多糖等錯 誤！未找到引用源。。二萜類化合物雷公藤甲素小鼠腹腔給藥LD 5tl為0.725mg/kg，經口給 藥的LD5tl為0. 788mg/kg ;而三廠類化合物去甲澤拉木醒口服LD5tl為1295mg/kg，毒性顯著低 於甲素。雷公藤具有強大的免疫抑制與抗炎作用，被認為是目前治療RA的最佳單味中藥， 但由於該藥對生殖、消化、血液等系統均有不同程度的損害，不能長期服用。馬錢子屬馬錢 科植物，始載於《本草綱目》，味苦，寒，大毒。歸肝、脾二經。具有通絡止痛、消散趨於功能， 用於治療風溼痺症，麻木癱瘓，跌打扭傷等。近十年的中醫學研究表明，馬錢子總生物鹼中 至少含有16種生物鹼成分，其中主要成分為番木鰵鹼（士的寧，strychnine)和馬錢子鹼 (布魯生，brucine)，約佔總生物鹼總量的70?80 %。馬錢子鹼作為藥效成分，具有很強 的鎮痛抗炎等藥理活性，士的寧有強烈的中樞神經毒性。馬錢子鹼的小鼠腹腔給藥LD5tl為 69mg/kg，經口給藥的LD 5tl為233mg/kg ;而士的寧口服腹腔給藥LD5tl為1. 53,經口給藥LD5tl 為3. 27mg/kg。馬錢子對RA的炎症疼痛有較好的抑制作用，但因其含有大量的馬錢子鹼、 士的寧等生物鹼而毒性很強，中毒劑量與有效劑量接近，臨床內服應用受到很大限制。白芍 性涼，味苦酸，微寒，入肝、脾經，具有補血柔肝、平肝止痛，斂陰收汗等功效。《別錄》：〃通順 血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸，消癰腫，（治）時行寒熱，中惡腹痛，腰 痛。〃土茯苓味甘、淡、平，歸肝、脾、胃經，具有祛溼、解毒、利關節，療筋骨疼痛之功效。忍 冬藤味甘、寒，歸肺、胃經，清熱解毒，疏風通絡，用於治療溫病發熱，熱毒血痢，癰腫瘡瘍，風 溼熱痺，關節紅腫熱痛等。桑枝味清苦，微寒，無毒，入肝經，具有祛風溼、通經絡、行水氣等 功效，用於治療風溼痺痛、中風半身不遂等。甘草味甘甜，性平和，入心、脾、肺胃四經。生用 偏涼，可瀉火解毒、緩急止痛；炙用偏溫，能散表寒、補中益氣。用於溫病發熱，熱毒血痢，癰 腫瘡瘍，風溼熱痺，關節紅腫熱痛。薑黃味苦辛溫，歸脾、肝經。具有破血行氣，通經止痛等 功效，用於胸脅剌痛、閉經、症瘕、風溼肩臂疼痛、跌扑腫痛。豨薟草有祛風溼，利關節，解毒 等功效，用於治療風溼痺痛、筋骨無力、腰膝酸軟、四肢麻痺、半身不遂、風疹溼瘡等。丹皮味 苦、辛，微寒。歸心、肝、腎經，可用於癰腫瘡毒、跌扑傷痛、風溼熱痺等治療。乳香味辛苦、溫， 入心、肝、脾經。有調氣活血，定痛，追毒等功效。用於治療氣血凝滯、心腹疼痛，癰瘡腫毒， 跌打損傷，痛經，產後瘀血刺痛等。沒藥味苦、辛、平，入脾、腎二經。用於治療跌打損傷、金 瘡、筋骨、心腹諸痛、經閉、癰疽腫痛、目障等。
[0039] 原臨床經驗方，療效肯定，但同時仍有一定的毒性。因此，為了更好的發揮其治療 風溼痺證的療效，同時降低毒性，本發明選用新的經皮給藥製劑--凝膠膏，與原口服製劑 比較，避免可能發生的肝臟首過效應，降低對肝、腎等毒副反應，具有載藥量大，保溼性強， 與皮膚的相容性好；給藥劑量可控、可反覆揭貼，延長藥物的作用時間，並可以隨時中斷給 藥，生產中無有機溶媒汙染等優點。
[0040] 本發明具有如下優點：本發明提供了一種複方雷公藤凝膠膏的製備方法，工藝簡 單、安全可控，具有規模工業化生產的應用前景。由於雷公藤、馬錢子均為毒性藥材，常見 的應用方法為毒性藥材與其他藥材一起提取、濃縮，本發明通過雷公藤、馬錢子毒性藥材的 單獨提取，大大增加了藥材的利用率，且能夠準確地控制其含量，降低它們的毒性；並且根 據中醫配伍理論，本發明將毒性中藥材（馬錢子、雷公藤）與其他具有祛風除溼的中藥材 混合使用，進一步提高了其療效的同時降低了其毒性；同時本發明通過採用透皮給藥製劑 (凝膠膏）的方式更進一步降低了毒性中藥材的毒性，有效保證治療風溼痺證的功效。利用 本發明方法製得的複方雷公藤凝膠膏，與原口服湯劑比較，提高了用藥的安全性，降低了藥 物的毒副作用；動物皮膚毒性實驗和藥效試驗表明了其安全性和治療風溼痺症效果的顯著 性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0041] 圖1是複方雷公藤凝膠膏中馬錢子鹼累積透過量-時間曲線圖。

【具體實施方式】
[0042] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步說明，但本發明的保護範圍不囿於如下 實施例公開的範圍。
[0043] 實施例1 :
[0044] 處方組成
[0045] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0.175g 馬錢子提取物（以馬錢子鹼 計）I. 75g
[0046] 白巧65g 土獲考:60g忍冬藤70g桑枝58g甘草20g丹皮50g沒藥50g
[0047] 製備方法：
[0048] 1)雷公藤全根飲片55g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次550mL， 第二次330mL。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物2. 75g(含去甲澤 拉木醛6.83% )。
[0049] 2)馬錢子粗粉250g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 2500mL，第二次1500mL。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加60mL乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物3. 33g (含馬錢子鹼60. 0% )。
[0050] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加熱回流提取 兩次，每次3小時，第一次3230mL，第二次1938mL，過濾，合併濾液，濃縮得到相對密度為 1. 15的藥材浸膏；沒藥粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次500mL，第 二次300mL，合併提取液，濃縮得到相對密度為1. 15的藥材浸膏。
[0051] 4)將明膠30g加入200mL水，水浴50°C使溶解；將卡波姆4g加入400mL水中，水 浴60°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0052] 5)將聚丙烯酸鈉50g、丙三醇370g、丙二醇15. 5g、氮酮48g，攪拌混勻，加入高嶺土 15. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0053] 6)將檸檬酸4g溶解於170mL 7jC，待用。
[0054] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0055] 實施例2 :
[0056] 處方組成
[0057] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0· 25g馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）5. 5g
[0058] 白巧67g 土獲考:63g忍冬藤65g薑黃50g甘草27g豨薟草50g乳香50g
[0059] 製備方法：
[0060] 1)雷公藤全根飲片80g，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小時，第一次800mL，第二 次480mL。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物4. 02g(含去甲澤拉木 醛 6. 73% )。
[0061] 2)馬錢子粗粉700g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 7000mL，第二次4200mL。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加165mL乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物8. 89g (含馬錢子鹼63. 2 % )。
[0062] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、薑黃、甘草、豨薟草，加50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次3220mL，第二次1932mL，過濾，合併濾液，濃縮得到相對密度為 1. 21的藥材浸膏。乳香粗粉加90%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次500mL，第 二次300mL，合併提取液，濃縮得到相對密度為1. 05的藥材浸膏。
[0063] 4)將明膠40g加入200mL 7K，水浴70°C使溶解；將卡波姆3. 5g加入400mL水中， 水浴65°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0064] 5)將聚丙烯酸鈉57g、丙三醇400g、丙二醇13. 5g、氮酮40g，攪拌混勻，加入高嶺土 13. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0065] 6)將檸檬酸3. 5g溶解於270mL 7jC，待用。
[0066] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0067] 實施例3 :
[0068] 處方組成
[0069] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 35g馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）3. 5g
[0070] 白巧70g 土獲考:65g忍冬藤60g桑枝50g甘草23g乳香40g丹皮40g
[0071] 製備方法：
[0072] 1)雷公藤全根飲片110g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 IlOOmL,第二次660mL。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物5. 5g(含 去甲澤拉木醛6. 66% )。
[0073] 2)馬錢子粗粉450, pH5.0的50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 4500mL，第二次2700mL。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加105mL乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物5. 54g (含馬錢子鹼65. 1 % )。
[0074] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加熱回流提取 兩次，每次3小時，第一次3080mL，第二次1848mL，過濾，合併濾液，濃縮得到相對密度為 1. 25的藥材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次400mL，第 二次240mL，合併提取液，濃縮得到相對密度為1. 15的藥材浸膏。
[0075] 4)將明膠45g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆3g加入400g水中，水浴 70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0076] 5)將聚丙烯酸鈉60g、丙三醇290g、丙二醇12. 5g、氮酮42g，攪拌混勻，加入高嶺土 12. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0077] 6)將檸檬酸2g溶解於270g水，待用。
[0078] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0079] 實施例4 :
[0080] 處方組成
[0081] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）〇· 55g馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）2. 5g
[0082] 白芍60g 土茯苓67g忍冬藤67g桑枝60g甘草25g豨薟草40g沒藥40g
[0083] 製備方法：
[0084] 1)雷公藤全根飲片180g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 1800mL，第二次1080mL。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物9. 0(含 去甲澤拉木醛6. 84% )。
[0085] 2)馬錢子粗粉350g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 3500mL，第二次2100mL。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加SOmL乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物4. 59g(含馬錢子鹼60. 9% )。
[0086] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、豨薟草，加50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次3190mL，第二次1914mL，過濾，合併濾液，濃縮得到相對密度為 1. 2的藥材浸膏；沒藥粗粉加90%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次400mL，第二 次240mL，合併提取液，濃縮得到相對密度為1. 05的藥材浸膏。
[0087] 4)將明膠35g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆5g加入400g水中，水浴 70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0088] 5)將聚丙烯酸鈉54g、丙三醇330g、丙二醇12. 5g、氮酮44g，攪拌混勻，加入高嶺土 14. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0089] 6)將檸檬酸3g溶解於270g水，待用。
[0090] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0091] 實施例5:
[0092] 處方組成
[0093] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 7g馬錢子提取物（以馬錢子鹼計）7g
[0094] 白巧63g 土獲考:70g忍冬藤63g桑枝52g甘草30g乳香30g
[0095] 製備方法：
[0096] 1)雷公藤全根飲片250g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 2500mL，第二次1500mL。合併提取液。回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物12. 5g (含 去甲澤拉木醛7.07% )。
[0097] 2)馬錢子粗粉900g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 9000mL，第二次5400mL。合併提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加200mL乙醇復溶，過濾。濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物10. 9g (含馬錢子鹼66. 1 % )。
[0098] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草，加50%乙醇加熱回流提取兩次， 每次3小時，第一次2780mL，第二次1668mL，過濾，合併濾液，濃縮得到相對密度為1. 21 的藥材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次300mL，第二次 180mL，合併提取液，濃縮得到相對密度為I. 1的藥材浸膏。。
[0099] 4)將明膠38g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆4. 5g加入400g水中，水 浴70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0100] 5)將聚丙烯酸鈉52g、丙三醇250g、丙二醇16. 5g、氮酮46g，攪拌混勻，加入高嶺土 16. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0101] 6)將檸檬酸2. 5g溶解於270g水，待用。
[0102] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，塗布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
[0103] 實施例6:
[0104] 取實施例3所得複方雷公藤凝膠膏進行體外透皮試驗。
[0105] 離體皮膚的製備：本試驗採用健康雄性小鼠（20±2) g，用7%硫化鈉溶液（含5% 甘油）脫去背部鼠毛並用生理鹽水清洗皮膚。飼養12h後，處死取背部皮膚，去除皮下脂肪 和粘連物，生理鹽水洗淨，使用前接收液浸泡30min。
[0106] 體外透皮試驗：採用改良的Franz擴散池，接收室的容積為6. 5mL。（37. 0±1. 0) °C 恆溫水浴加熱，並以600rpm磁力恆速攪拌。試驗時，按擴散池大小剪取適當面積的鼠皮， 固定在兩室之間，皮膚角質層朝向供藥室。將複方雷公藤凝膠膏貼於皮膚。接收池中加入 37°C預熱的透皮接受液，皮膚與接受液間緊密貼合，排盡氣泡。給藥後2. 0、4. 0、6. 0、8. 0、 10、12、24h取樣5mL，並補加5mL 37°C預熱的透皮接受液。樣品溶液用0. 45 μ m濾膜過濾。 取續濾液，用HPLC測定透皮接受液中馬錢子鹼的含量，計算單位面積累積透過量。結果見 表1、表2、圖1。
[0107] 表1複方雷公藤凝膠膏中馬錢子鹼累積透過量
[0108]

【權利要求】
1. 複方雷公藤凝膠膏，其特徵是由如下重量份原料輔以基質配製而成： 雷公藤提取物0. 175?0. 7份，所述的雷公藤提取物份數以去甲澤拉木醛的含量計； 馬錢子提取物1. 75?7份，所述的馬錢子提取物份數以馬錢子鹼的含量計； 白芍60?70份； 土茯苓60?70份； 忍冬藤60?70份； 甘草20?30份； 如下兩種原料選其中之一：不大於50份的沒藥、不大於50份的乳香； 如下四種原料選其中一種或多種：不大於60份的桑枝、不大於50份的丹皮、不大於50 份的薑黃、不大於50份的豨薟草。
2. 如權利要求1所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：雷公藤提取物0. 25?0. 55份、 馬錢子提取物2. 5?5. 5份、白芍62?68份、土茯苓62?68份、忍冬藤62?68份、甘草 22?28份、不大於40份的乳香、桑枝52?58份。
3. 如權利要求2所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：雷公藤提取物0. 35份，馬錢子 提取物3. 5份，白芍65份，土茯苓65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
4. 如權利要求1-3任一項所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：所述馬錢子提取物的 製備方法是：取馬錢子粗粉170份，加 pH5. 0的50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時， 第一次1700份，第二次1020份；合併提取液，濃縮；加40%氫氧化鈉溶液調節pH至12. 0， 用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，加40份的乙醇復溶，過濾；濾液濃縮幹 燥得到馬錢子提取物。
5. 如權利要求1-3任一項所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：所述雷公藤提取物的 製備方法是：雷公藤全根飲片100份，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小時，第一次1000份， 第二次600份；合併提取液；回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取物。
6. 如權利要求1所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：所述的基質包括骨架材料、增粘 齊U、填充劑、保溼劑、透皮促滲透劑和交聯調節劑。
7. 如權利要求6所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：所述的骨架材料選之明膠、甲基 纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的增粘劑選之明膠、甲 基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的填充劑選之高嶺 土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉或微粉矽膠；所述的保溼劑選之丙三醇、丙二醇或聚乙 二醇；所述的透皮促滲透劑氮酮、丙二醇、油酸或薄荷醇。
8. 如權利要求7所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：所述的基質由下述高分子聚合 物按重量比混合配製而成：聚丙烯酸鈉50?60份、卡波姆3?5份、明膠30?45份、丙三 醇250?400份、高嶺土 12. 5?16. 5份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、檸檬酸 2?4份、水770份。
9. 如權利要求8所述的複方雷公藤凝膠膏，其特徵是：聚丙烯酸鈉57份、卡波姆3. 5、 明膠40份、丙三醇400份、高嶺土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、檸檬酸3. 5份、水 770 份。
10. -種如權利要求1-3、6-9所述複方雷公藤凝膠膏的製備方法，其按如下步驟進行： 1)雷公藤提取物的製備方法是：雷公藤全根飲片，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小 時，第一次10倍量，第二次6倍量；合併提取液；回收乙酸乙酯，減壓乾燥得到雷公藤提取 物；備用； 2) 馬錢子提取物的製備方法是：取馬錢子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩 次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量；合併提取液，濃縮；加40%氫氧化鈉溶液調 節pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇復溶，過濾；濾液濃縮乾燥得到 馬錢子提取物；備用； 3) 其他味藥材浸膏的製備方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、薑黃、豨薟草、丹 皮，50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，過濾，合併濾 液，濃縮得到相對密度為1. 15?1. 25的藥材浸膏；沒藥或乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流 提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，合併提取液，濃縮得到相對密度為 1. 05?1. 15的藥材浸膏；備用； 4) 將明膠加入200份水，水浴50?80°C使溶解；將卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫； 5) 將聚丙烯酸鈉、丙三醇、丙二醇、氮酮，攪拌混勻，加入高嶺土攪拌，混勻；再加入步 驟1)所得雷公藤提取物、步驟2)所得馬錢子提取物和步驟3)所得其他味藥材浸膏，攪拌 混勻； 6) 將朽1檬酸溶解於170份水中，待用； 7) 將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得溶液，攪拌均勻，塗 布，裁切，包裝，即得複方雷公藤凝膠膏。
【文檔編號】A61K36/90GK104225386SQ201410436168
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月29日 優先權日:2014年8月29日
【發明者】方劍喬, 馬鳳森, 陳海波, 方多鳳, 方芳, 梁宜, 劉丹 申請人:浙江中醫藥大學附屬第三醫院, 杭州海杭生物醫藥科技有限公司, 浙江工業大學