預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法
2023-12-05 15:33:56 2
專利名稱：預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法
技術領域：
本發明總地涉及預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法。
背景技術：
呼吸道為在外界空氣與肺泡(作為肺的微小氣囊)之間的空氣通道。呼吸道分為上呼吸道和下呼吸道。上呼吸道包括鼻、咽、喉、和上部氣管。下呼吸道包括支氣管、細支氣管和肺。
呼吸道感染非常常見，特別是在嬰兒中。在出生後第一年內，嬰兒容易反覆發生呼吸道感染，通常僅在當年就發生三到六次感染。
呼吸道感染及其症狀可根據病毒類型和感染部位分為輕度到重度。上呼吸道感染通常表現為普通感冒，引起鼻的裡層、喉和鼻竇的發炎和腫脹。流行性感冒，通常稱為流感，為高傳染性的上呼吸道病毒感染。流感的症狀包括發熱、寒戰、頭痛、肌肉痛、頭昏、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕、噁心和腹瀉。另一種上呼吸道感染為喉炎，其引起非常嚴重的咳嗽和不同程度的呼吸困難，主要是在吸氣時。
下呼吸道感染通常被認為比上呼吸道感染嚴重。呼吸道合胞病毒(RSV)為引起嬰兒和四歲以下兒童下呼吸道感染的最常見因素。VanWoensel，J.等人的Viral Lower Respiratory Tract Infection inInfants and Young Children，BMJ 32736-40(2003)。這種病毒如此常見，以至於幾乎所有3歲前的兒童都感染過RSV。在大多數嬰兒和兒童中，RSV為不可區別於普通感冒的輕度呼吸道感染。其通常引起鼻塞和流涕、咳嗽，有時還有急性中耳炎、或中耳感染。在感染RSV的非常小的嬰兒中可能出現危及生命的呼吸暫停。
支氣管炎為影響支氣管的下呼吸道感染，由於病毒性炎症引起狹窄和腫脹。細支氣管炎類似於支氣管炎，但主要在嬰兒中發生。其為支氣管分支網絡的更細氣管的感染。該感染引起呼吸困難、頻繁和劇烈的咳嗽和喘息，並可能需要住院。
最令父母焦慮的下呼吸道感染是嬰兒的肺炎。其由肺泡感染引起，使肺泡充滿液體，該液體經常是稠膿性的，影響二氧化碳的正常交換。肺炎的嚴重程度隨著所涉及的肺組織的量的不同而不同。
大多數上呼吸道和下呼吸道感染是由目前沒有特別預防或治療措施的病毒引起。某些呼吸道感染，包括流行性感冒，可通過接種疫苗預防。然而，即使開發了用於特定呼吸道感染的疫苗，這些疫苗通常價格昂貴並且不能被普遍獲得。類似地，治療這些感染的藥物的獲得也受到限制，並且價格昂貴。因此，提供非藥物方法用於治療或預防嬰兒呼吸道感染應該很有用。
發明內容
簡而言之，本發明涉及預防或治療嬰兒呼吸道感染的新方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
在通過本發明發現的若干優點中，其中一個優點是提供了預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法，該方法無需給藥不易獲得或價格昂貴的藥物或疫苗。
為了更全面地理解本發明，結合附圖進行以下說明。
圖1說明DHA和ARA補充對1到12個月大的嬰兒的支氣管炎和細支氣管炎的發病率的影響。
以下將詳細述及本發明的實施方案，描述了一個或多個實施例。各個實施例是以說明本發明、而不限制本發明的方式提供。實際上，對於本領域技術人員來說，可對本發明進行多種修改和改變而不脫離本發明的範圍或精神實質。例如，作為一個實施方案的一部分說明或描述的特徵可用於另一個實施方案，以得到又一個實施方案。
因此，本發明意圖覆蓋附加的權利要求及其等價物範圍內的這些變體和改變。本發明的其它目的、特徵和方面在隨後的詳細說明中公開，並顯而易見。本領域技術人員理解下面的討論只是對示例性實施方案的描述，其不用於限制本發明的廣泛的範圍。
定義如本文中使用的，術語「治療」是指緩解、改善或治癒疾病、病症、或疾病或病症的症狀。
術語「預防」是指通過某種行為中止或阻礙疾病、病症、或疾病或病症的症狀。
術語「治療有效量」是指對疾病、病症、或疾病或病症的症狀改善或治癒的量。
術語「嬰兒」是指不到約1歲的人。
術語「呼吸道感染」或「呼吸道疾病」是指影響負責從空氣攜帶氧氣到血流並排出二氧化碳的器官群的疾病或感染。
如本文中使用的，術語「嬰兒配方食品(infant formula)」是指作為母乳替代品滿足嬰兒營養需要的組合物。在美國，嬰兒配方食品的內容由21 C.F.R.Section 100、106和107提出的聯邦法規規定。這些法規限定了常量營養素、維生素、礦物質和其它成分水平，試圖模擬人母乳的營養和其它性質。
本發明發現了預防或治療嬰兒呼吸道感染的新方法。該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
DHA和ARA為已經表明有助於嬰兒健康和成長的長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)。具體地，DHA和ARA已經被證明支持嬰兒的腦、眼和神經的生長和維持。Birch，E.等人，A Randomized Controlled Trialof Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation ofFormula in Term Infants after Weaning at 6 Weeks of Age，Am.J.Clin.Nutr.，75570-580(2002)。Clandinin，M.等人，Formulaswith Docosahexaenoic Acid(DHA) and Arachidonic Acid(ARA)Promote Better Growth and Development Scores in Very-Low-Birth-Weight Infants(VLBW)，Pediatr.Res.51187A-188A(2002)。母乳餵養的嬰兒的DHA和ARA典型地得自母乳。然而，在使用配方食品餵養的嬰兒中，必須在食物中補充DHA和ARA。
雖然已經表明DHA和ARA有利於嬰兒的腦、眼和神經的發育，但是以前沒有發現其對呼吸道感染的任何作用。本發明中發現的DHA和ARA對呼吸道感染的積極作用是令人驚訝的和意想不到的，因為包含DHA和ARA的母乳也沒有對預防或治療呼吸道感染有結論性的益處。在對母乳餵養對呼吸道感染的影響的研究中，有人發現了母乳餵養的保護性作用，有些人則沒有發現。Sinha，A.等人Reduced Risk ofNeonatal Respiratory Infections Among Breastfed Girls but NotBoys，Pediatr.，112303-307(2003)。
一個研究發現包含DHA和二十烷五烯酸(EPA)的魚油能夠降低當前哮喘的危險，所述當前哮喘定義為喘息加上運動誘導的呼吸道高反應性(AHR)。Hodge，L.等人，Consumption of Oily Fish andChildhood Asthma Risk，Med.J.Austral.，164137-140(1996)。另一個研究的結論是飲食補充富含EPA和DHA的魚油10個月降低患有支氣管哮喘的兒童的哮喘評分並增加乙醯膽鹼閾值。Nagakura，T.等人，Dietary Supplementation with Fish Oil Rich in ω-3Polyunsaturated Fatty Acids in Children with BronchialAsthma，Eur.Respir.J.，16861-865(2000)。然而，這些研究沒有公開或暗示DHA和ARA對嬰兒呼吸道感染具有令人驚訝的治療和預防作用。
在本發明中，只要能對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA，那麼DHA和ARA的給藥形式不是至關重要的。最方便地，可以將DHA和ARA補充到可以隨後餵給嬰兒的嬰兒配方食品中。
在一個實施方案中，用於本發明的嬰兒配方食品營養全面，並且包含適當類型和量的脂質、碳水化合物、蛋白質、維生素和礦物質。脂質或脂肪的含量可以典型地為約3到約7克/100千卡。蛋白質的含量典型地為約1到約5克/100千卡。碳水化合物的含量典型地為約8到約12克/100千卡。蛋白質源可為本領域中使用的任何類型，如脫脂奶、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、部分水解蛋白、胺基酸等。碳水化合物源可為本領域中使用的任何類型，如乳糖、葡萄糖、玉米糖漿固體、麥芽糊精、蔗糖、澱粉、稻米糖漿固體等。脂質源可為本領域中使用的任何類型，如植物油如棕櫚油、大豆油、棕櫚脂(palmolein)、椰油、中鏈甘油三酯油、高油酸葵花子油、高油酸紅花油等。
方便地，可使用市售的嬰兒配方食品。例如，可為Enfalac、Enfamil、EnfamilPremature Formula、Enfamilwith Iron、Lactofree、Nutramigen、Pregestimil、和ProSobee(得自MeadJohnson Company，Evansville，IN，U.S.A)補充適當水平的DHA和ARA並用於本發明方法的實踐中。另外，包含有效水平的DHA和ARA的Enfamil、LIPIL為市售的，可用於本發明中。
作為嬰兒配方食品的替代方案，DHA和ARA可作為未與配方食品成一體的補充劑給予。例如，可將DHA和ARA作為油滴或香囊(sachet)給予或與其它營養素補充劑如維生素等組合給予。
本發明的方法需要組合給予DHA和ARA。在這個實施方案中，ARA∶DHA的重量比典型地為約1∶3到約9∶1。在本發明的一個實施方案中，該比為約1∶2到約4∶1。在另一個實施方案中，該比為約2∶3到約2∶1。在一個具體的實施方案中，該比為約2∶1。
本發明的實施方案中的DHA的有效量典型地為每天每公斤體重約3毫克到每天每公斤體重約150毫克。在本發明的一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約6毫克到每天每公斤體重約100毫克。在另一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約10毫克到每天每公斤體重約60毫克。在另一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約15毫克到每天每公斤體重約30毫克。
本發明的實施方案中的ARA的有效量典型地為每天每公斤體重約5毫克到每天每公斤體重約150毫克。在本發明的一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約10毫克到每天每公斤體重約120毫克。在另一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約15毫克到每天每公斤體重約90毫克。在另一個實施方案中，該量為每天每公斤體重約20毫克到每天每公斤體重約60毫克。
用於本發明的嬰兒配方食品中DHA的量典型地為約2毫克/100千卡(kcal)到約50毫克/100千卡。在另一個實施方案中，DHA的量為約5毫克/100千卡到約33毫克/100千卡。在另一個實施方案中，DHA的量為約10毫克/100千卡到約25毫克/100千卡。在具體的實施方案中，DHA的量為約15毫克/100千卡到約20毫克/100千卡。
用於本發明的嬰兒配方食品中ARA的量典型地為約4毫克/100千卡(kcal)到約100毫克/100千卡。在另一個實施方案中，ARA的量為約10毫克/100千卡到約67毫克/100千卡。在另一個實施方案中，ARA的量為約20毫克/100千卡到約50毫克/100千卡。在具體的實施方案中，ARA的量為約30毫克/100千卡到約40毫克/100千卡。
可使用本領域的標準技術製備本發明使用的補充有含DHA和ARA的油類的嬰兒配方食品。例如，代替通常存在的等量的油，如高油酸葵花子油。
ARA和DHA源可為本領域中已知的任何來源，如魚油、單細胞油、蛋黃脂質、腦脂質等。DHA和ARA可為天然形式，條件是LCPUFA源的其餘成分不會對嬰兒造成任何顯著的不利作用。或者，DHA和ARA可以以精製後的形式使用。優選本發明使用的LCPUFA包含少量的EPA或不含EPA。例如，優選本文中使用的嬰兒配方食品包含少於約20毫克/100千卡的EPA；優選少於約10毫克/100千卡的EPA；更優選少於約5mg/100千卡的EPA，最優選基本上不含EPA。
作為單細胞油的DHA和ARA源在美國專利5,374,657、5,550,156、和5,397,591中有教導，其公開被全文併入本文作為參考。
在本發明的一個實施方案中，在初生到約一歲的時間裡將DHA和ARA補充到嬰兒的飲食中。在另一個實施方案中，在出生前將DHA和ARA補充給母親和/或在出生後在飲食中補充給嬰兒直到嬰兒達到約一歲。
在單獨的實施方案中，提供了預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA。在另一個實施方案中，提供了預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的ARA。據認為DHA或ARA的單獨給藥可以預防或治療嬰兒的呼吸道感染。
在一個實施方案中，補充DHA和補充ARA預防或治療上呼吸道感染、流行性感冒、喉炎、呼吸道合胞病毒、支氣管炎、細支氣管炎和/或肺炎的發生。如在實施例中可以看出，DHA和ARA已經表現出特別地減少支氣管炎/細支氣管炎、上呼吸道感染和總呼吸道感染的發生。
以下實施例描述本發明的多個實施方式。在參考本發明的說明書或實踐之後，權利要求範圍內的其它實施方案對於本領域技術人員來說是顯而易見的。本說明書以及實施例只是示例性的，本發明的範圍和精神實質在權利要求中描述。在實施例中，除非另外說明，所有的百分數為重量百分數。
具體實施例方式
實施例實施例1本實施例描述了表現出補充有DHA和補充有ARA的嬰兒配方食品的給予對嬰兒呼吸道感染的影響所必需的材料和方法。進行了研究以評價和比較在接受含有或不含DHA和ARA的人工餵養的兩組患者的長期跟蹤期間併發症(intercurrent illness)的出現頻率。作為次要指標，測量了體重、身高、和頭圍。另外，評價了人工餵養的可接受性和耐受性。
該研究為在西班牙進行的為期12個月的長期跟蹤的多中心、前瞻性觀察研究。該研究包括總計1,345兒童，由357名兒科醫師徵募，這些醫師的地理分布確保代表了整個國家。兒童的選擇未遵循任何隨機標準。對他們分配兒科醫師認為適合該兒童的人工哺乳配方食品。
嬰兒被分配餵養補充有DHA(17毫克/100千卡)和補充有ARA(34毫克/100千卡)的配方食品(DHA/ARA)(Enfalac Premium，MeadJohnson Company)或沒有補充的配方食品(對照)一年。總計1,094名嬰兒吃下補充有DHA/ARA的配方食品，284名嬰兒吃下對照配方食品。三名嬰兒沒有餵養配方食品。補充到配方食品中的DHA/ARA的量類似於在母乳中發現的量。嬰兒在第1、3、5、7、9、12月大時回來進行跟蹤人體檢查。在每次檢查時，回顧醫師記錄以診斷疾病。
實施例2本實施例說明研究參與者的家族病史數據。簡而言之，研究參與者具有以下病症作為其家族病史的一部分哮喘(10.9％)、過敏性鼻炎(1.6％)、特應性皮炎(5.9％)、對牛奶蛋白過敏(0.5％)、其它過敏(6.7％)、和代謝疾病(2.2％)。在DHA/ARA和對照組之間的家族病先例發病頻率沒有區別，為同質人群。
配方食品開始餵養的平均年齡為1.16個月(置信限度(CI)95％1.1到1.2)，年齡範圍為0到4個月。研究參與者包括466名新生兒、474名一個月大的嬰兒、199名2個月大的嬰兒、138名三個月大的嬰兒、和68名4個月大的嬰兒。兩個研究組之間的基線年齡差異為0.2個月，補充DHA/ARA的組稍大。該差異對研究結果沒有臨床相關性。
研究中的男孩的百分數為54.1％(719)，女孩的百分數為45.4％(611)。在15個案例中，沒有說明嬰兒的性別。在DHA/ARA組和對照組中男孩和女孩的比相似。
所研究嬰兒的平均妊娠期為39.1周(CI 95％39.1到39.2)，範圍為28周到50周，由很小的平均置信區間表明它們是端值例外。在DHA/ARA組和對照組中妊娠時間相似。
出生時的平均活動性、脈搏、扮怪相(grimace)、外觀和呼吸(APGAR)測試值為8.95點(CI 95％8.91到8.99)，範圍為2到10點，只有四名嬰兒得分低於5。在DHA/ARA組和對照組中APGAR得分相似。
出生時男孩的平均體重為3,277.4克(CI 95％ 3,244.6到3,310.5)，範圍為1,440到4,690克。出生時女孩的平均體重為3,188.8克(CI 95％ 3,155.1到3,222.5)，範圍為1,250到4,250克。在DHA/ARA組和對照組中體重相似。
出生時男孩的平均身高為499.4mm(CI 95％497.7到501)，範圍為380到570mm。出生時女孩的平均身高為493.4mm(CI 95％491.9到494.95)，範圍為420到550mm。在DHA/ARA組和對照組中出生時身高相似。
出生時男孩的平均頭蓋周長為346.8mm(CI 95％345.5到348.1)，範圍為300到470mm。出生時女孩的平均頭蓋周長為342.9mm(CI 95％341.6到344.3)，範圍為290到470mm。在DHA/ARA組和對照組中出生時頭蓋周長相似。
最常見的異常為皮膚病學異常(7.1％，96名嬰兒)，隨後是肌肉骨骼異常(5.7％，76名嬰兒)、和泌尿生殖器異常(3.9％，53名嬰兒)。在DHA/ARA組和對照組中基礎檢查時所有的異常頻率相似。
實施例3本實施例說明在一歲以內時DHA/ARA補充對各種感染和感染症狀的作用。表1顯示在跟蹤檢查過程中補充DHA/ARA的嬰兒與對照組嬰兒中出現感染或感染症狀的百分數。
表1.DHA/ARA與對照-感染症狀
F＝Fisher Exact檢驗結果。如果P＜0.05則結果具有統計學顯著性。
在所有的情況中，對照組中患有感染或感染症狀的嬰兒的百分數高於DHA/ARA組。唯一的例外是在第5個月的嘔吐。
表2表示根據其中發生症狀的身體系統進行分組的研究結果。只表示了具有統計學顯著性的結果。
表2.DHA/ARA與對照-根據系統分組
總之，在對照組中出現支氣管炎/細支氣管炎症狀的嬰兒百分數(37.3％)高於DHA/ARA組中出現類似症狀的嬰兒的百分數(27.4％)。表1和圖1表明，在第5、7、和9個月大時，對照組中支氣管炎/細支氣管炎的發病率顯著更高。另外，在第12個月大時發生上呼吸道感染的嬰兒的百分數在對照組中高於DHA/ARA組。醫師記錄的總的呼吸疾病的發病率在DHA/ARA組中更低。
因此，該研究的結果表明，與餵養不含DHA/ARA的配方食品的嬰兒相比，餵養補充了DHA/ARA的配方食品的嬰兒在第一年期間發生支氣管炎/細支氣管炎、上呼吸道感染和總呼吸道感染的發病率降低。
本說明書中引用的參考文獻，包括但不限於所有的論文、公開出版物、專利、專利申請、介紹、課本、報告、手稿、手冊、書籍、網絡公開、期刊文章、雜誌等，都被全文併入本文作為參考。本文中對參考文獻的討論只是總結它們的作者的結論，而不是對任何參考文獻構成現有技術的認可。申請人保留置疑所述參考文獻的準確性和相關性的權利。
可由本領域普通技術人員實踐本發明的這些和其它變體和變化，而不脫離本發明的精神實質和範圍，本發明的精神實質和範圍在隨後的權利要求中更具體地描述。另外，應該理解，不同實施方案的多個方面可以整個或部分互換。此外，本領域技術人員應該理解前述說明只是示例性的，其不用於限制本發明附加的權利要求所述的範圍。因此附加的權利要求的精神實質和範圍不限於本文中包含的對優選形式的描述。
權利要求
1.預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
2.權利要求1的方法，其中呼吸道感染選自上呼吸道感染、流行性感冒、喉炎、呼吸道合胞病毒、支氣管炎、細支氣管炎和肺炎。
3.權利要求1的方法，其中從出生開始給予DHA和ARA直到約1歲。
4.權利要求1的方法，其中DHA的治療有效量約為每天每公斤體重3毫克到每天每公斤體重150毫克。
5.權利要求1的方法，其中DHA的治療有效量約為每天每公斤體重10毫克到每天每公斤體重60毫克。
6.權利要求1的方法，其中DHA的治療有效量約為每天每公斤體重15毫克到每天每公斤體重30毫克。
7.權利要求1的方法，其中ARA的治療有效量約為每天每公斤體重5毫克到每天每公斤體重150毫克。
8.權利要求1的方法，其中ARA的治療有效量約為每天每公斤體重15毫克到每天每公斤體重90毫克。
9.權利要求1的方法，其中ARA的治療有效量約為每天每公斤體重20毫克到每天每公斤體重60毫克。
10.權利要求1的方法，其中ARA∶DHA的比為約1∶3到約9∶1。
11.權利要求1的方法，其中ARA∶DHA的比為約1∶2到約4∶1。
12.權利要求1的方法，其中ARA∶DHA的比為約2∶3到約2∶1。
13.權利要求1的方法，其中ARA∶DHA的比為約2∶1。
14.權利要求1的方法，其中將DHA和ARA加入到嬰兒配方食品中並由嬰兒吃下。
15.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約2mg到約50mg的量的DHA。
16.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約5mg到約33mg的量的DHA。
17.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約15mg到約20mg的量的DHA。
18.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約4mg到約100mg的量的ARA。
19.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約10mg到約67mg的量的ARA。
20.權利要求14的方法，其中嬰兒配方食品包括相對於每100千卡嬰兒配方食品為約30mg到約40mg的量的ARA。
21.權利要求1的方法，其另外包括出生前給予DHA和ARA。
22.預防或治療嬰兒支氣管炎的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
23.預防或治療嬰兒細支氣管炎的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
24.預防或治療嬰兒上呼吸道感染的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
25.預防或治療嬰兒呼吸道感染的方法，該方法包括對嬰兒給予治療有效量的ARA。
全文摘要
本發明涉及預防或治療嬰兒呼吸道感染的新方法。該方法包括對嬰兒給予治療有效量的DHA和ARA。
文檔編號A61P11/00GK1843344SQ20051010710
公開日2006年10月11日 申請日期2005年9月30日 優先權日2005年4月7日
發明者C·H·利夫希茨, N·帕斯託爾 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司