新型¹⁸F標記胺基酸類衍生物及其製備方法和腫瘤顯像應用的製作方法

2023-12-05 18:40:41 4

專利名稱：新型18F標記胺基酸類衍生物及其製備方法和腫瘤顯像應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新型18F標記胺基酸類衍生物及其製備方法和作為腫瘤(特別是 腦腫瘤)的正電子發射斷層顯像(PET)分子探針的應用。
背景技術：
正電子發射斷層(Positron emission tomography) PET顯像是目前唯一用解剖形 態方式進行功能、代謝和受體顯像的技術，具有很高的靈敏度和特異性，可以從體外無損傷 地定量地動態地從分子水平觀察藥物或代謝物在人體內的生理生化變化，已成為診斷和指 導治療腫瘤心血管病和神經精神疾病的最優手段. 18F半衰期較長(t1/2 = 109. 8min)，通過P +和EC衰變，P +能量649kev，對組織有 較低的輻射劑量和較短射程，是最為常用的正電子核素，適合於較複雜的有機合成正電子 發射藥物和PET臨床應用. 近年來由於18F核素的獲取相對較為容易以及標記方法的不斷成熟並且有可能實 現自動化生產，目前已經有大量的化合物被合成出並研究他們作為"F標記的示蹤劑的顯 像效果，使得各種，放射性標記物的研究成為PET藥物研究的一個熱點.
天然的胺基酸Tyrosine經過放射性標記後，輸送至腦參與腦內蛋白質的合成因 而可作為顯象劑，如18F-Tyr0Sine。但是人們同時發現，某些標記的胺基酸衍生物雖然並 不參與腦內蛋白質的合成，但是只要能被腫瘤組織的輸運體系所輸運，能穿過腦屏障，也 可作為顯像劑，因此經放射性核素標記的某些胺基酸衍生物也可用作腦腫瘤顯像劑.近 來Tomio等通過親電取代法，以[18F]AcOF為親電試劑合成了 FMT，並研究了 FMT的體內 分布及一系列實驗，得到的結論是FMT是一種類似於MT(3-[123I]-Iodo-a -Methyltyros ine)的有應用前景的腦腫瘤顯像劑。Wester等探索了一種簡便的親核取代法，成功地合 成了另一種，標記的酪氨酸衍生物——0-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)，得到了較 高的產率及較滿意的體內分布結果。HideoTsukada等(Hideo Tsukada， Kengo Sato， Dai Fuk翻to， Takeharu Kakiuchi， Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2006， 33， 1017-1024)對 D-或者L-構型的0」8F-fluoromethyl tyrosine (FMT) ， 0_18F-f luoroethyltyrosine (FET)， 0_18F_fluoropropyl tyrosine (FPT)進行了生物評價。By皿g Seok Moon等(By皿g SeokMoon， Tae S卯 Lee， Kyo Chul Lee， et al， Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2007， 17， 200-204)在FET的苯環上引入甲氧基或者氫和18F丙基或者18F乙基，改 變FET的脂溶性，得到的胺基酸的衍生物取得了一定的藥效。 我國的正電子發射斷層(PET)顯像研究相對較晚，國內上海應用物理一直從事 PET研究(王明偉，尹端址，鄭明強等，核化學與放射化學，2005，27，248-252)，用不同的方 法合成[18F]FET。各大醫院對臨床的PET顯像研究居多，如南方醫科大學唐剛華等(唐剛 華，伍光遠等，同位素2007,20， 114-119)對腫瘤等各類臨床研究較多。
作為非放射性參比化合物的式(A)化合物，以及作為標記前體的式(B)化合物的製備提純比較複雜。F18標記的4-0-(氟烷基)苯甲醯胺基酸類化合物至今未見報導。
基於以上考慮，發明人通過合成標記F代苯甲醯基胺基酸類化合物，初步研究表 明，該類化合物標記簡單、操作方法簡便，標記率高、成本低，並且標記物的胺基酸類化合物 具有良好的生物性能，有望成為臨床潛在的正電子發射斷層PET顯像劑。

發明內容
第一、本發明的首要目的在於提供一類可用作新型正電子發射斷層(PET)顯像 劑的，標記胺基酸衍生物。 本發明的[18F]氟標記胺基酸衍生物，其結構式如下式(A)所示。
Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。
其特徵在於一端具有烷氧基苯甲醯基結構；另一端具有a -胺基酸結構，有取代
基R1位於羧基a位上，R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙
酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸
甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。兩端結構通過醯胺鍵直接相連。 其製備主要分為標記前體化合物的合成及前體化合物的18F標記和後處理兩個部分。 具體步驟如下 —、標記前體化合物(式B的合成)
5formula see original document page 6
(B) Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。 合成路線如下式所示
formula see original document page 6
Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。 1)羥基烷氧基苯甲醯基胺基酸衍生物的合成 胺基酸甲酯鹽酸鹽1. 5mmol，溶於20mL無水二氯甲烷中，加入三乙胺3mmol，羥基 烷氧基苯甲酸lmmol， HOBT lmmol， DCC 1. 5mmo1，冰浴條件下反應半小時後，室溫攪拌反應 12小時。反應結束後，柱層析分離提純。得到白色固體，產量為40%-60%。
Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。 2)對4-[烷氧基(對甲苯磺醯基)]苯甲醯基胺基酸的合成。羥基烷氧基苯甲醯基胺基酸lmmol，對甲苯磺醯氯1. 5mmo1，三乙胺1. 5mmo1， 二甲
基吡啶胺O. 2mmo1溶於無水二氯甲烷中，冰浴反應半小時後，室溫攪拌反應兩小時。旋幹溶
劑後，柱層析分離提純得到白色固體。反應產率為70-90%。
o o
C B Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。 二、前體化合物的標記及後處理。80°C —14(TC時，由2-5mg前體在K222的催化條件下18F標記反應20min後，反應液
經過Silica S印-Pak(Plus)柱，C18S印-Pak(Plus) ，A1203 S印-Pak(Plus)或者HPLC純化，
得到18F標記產物酯。18F標記產物酯在鹼性條件下，水解得到18F標記產物酸。經製備的溶
液無菌過濾後，製得目標苯甲醯基胺基酸類標記產物。
Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 為氫，n為1-5。 第二、本發明上述的^F標記胺基酸衍生物作為正電子發射斷層(PET)顯像劑的應 用。 1)本發明中用於進行^F標記的前體化合物標記簡單、操作方法簡便，標記率高、 成本低。 2)本發明"F標記的化合物具有良好的生物活性。特別是在腦腫瘤方面有巨大的 開發潛力。 本發明所提供的製備18F標記胺基酸衍生物製備簡單，更加適合放射藥物臨床應 用。製備得到的18F標記化合物，放射化學純度大於99% 。
Rl、 R2均為氫時的標記化合物實驗結果 表1 :18F標記胺基酸衍生物的S180荷瘤鼠模型的生物分布數據(％ ID/g±SD， n
=5)
5min 15min 30min 60min 120min
2.24±0.40
2. 75±1.16
3. 37±0.46 17.9±2. 09 0. 34±0.09
0. 75 ±0.07 1.08±0.12 1.11±0.17 5.15±0. 66 0. 23 ±0.01
0. 28±0.11 0. 38 ±0.15 0. 37 ±0.12 1.17±0.37 0.12 ±0. 02
0.22±0. 03 0. 25 ±0. 07 0.18 ±0.01 0. 32 ±0.09 0. 06±0.01
0. 25 ±0.02 0. 37 ±0.03 0.20±0. 01 0. 46 ±0.03 0,13±0. 01
心肝肺腎腦
837 ±0. 201.OO士O.Ol1.13±0. 341.24±0.012. 56 ±0.19
35 ±0. 080.82 ±0.060. 47 ±0.230.25 ±0. 070. 40 ±0. 03
84 ±0. 430.48 ±0. 300.46 ±0.181.17±0.620. 53 ±0.04
86±3.101.50±0.120.53 ±0. 280. 47 ±0.021.51±0.11
91 ±0. 360.75±0.114.02 ±5.790. 28±0.030.81±0.06
57±1.071.45±0.190.39±0.120.18±0.050, 30 ±0.02
12 ±0. 090.48 ±0.040.22 ±0.030,21±0. 090. 21 ±0,02
72 ±0.470.89 ±0.160.47 ±0.180.29 ±0. 080. 36 ±0. 03
5.103. 873.914. 642. 89
1.271.090. 991.190. 90
0. 370. 611.201.611.20
0.510. 801.271.611.80
0. 630.821.231,160.97 從表1所列數據可知，經試驗驗證，與國內現有的方法相比，本發明具有比[18F] FET更好的細胞攝取、滯留與代謝。Rl和R2為氫時，18F標記化合物A注射到腫瘤鼠模型60 分鐘內，腫瘤/非腫瘤比值最高至5. 1。標記物在血液中的清除速率也較快，120min後標記 物血液清除率在90%以上。 與目前臨床上PET腫瘤顯像應用最廣泛的18F_FDG相比，本發明的18F標記化合物 在腫瘤與正常腦組織的區分上，有一些方面的優勢。有試驗為證 相同實施方法進行18F_FDG的荷瘤小鼠體內分布實驗，整理數據後得到的18F_FDG 的腫瘤/腦比值如表2所示 表2 ，-FDG在S180荷瘤小鼠體內的腫瘤/腦比值
時間(min) 一 _ 5 15 30 60 120
腫瘤/腦I^ ^ 對比表1可以看出，本發明的18F標記化合物比18F_FDG的腫瘤/正常腦組織區分 度好。這使得本發明的^F標記化合物進行腦腫瘤顯像時可能得到比^F-FDG更高質量的圖 像。 與目前具有很大應用潛力的PET腫瘤顯像劑18F_FET相比，本發明的18F標記化合 物在腫瘤與正常組織的區分上，也有明顯優勢。有試驗為證 按相同實施方法進行，-FET的荷瘤小鼠生物分布實驗，整理數據後得到 的18F_FDG的腫瘤/正常組織比值如表3所示 表3 18F_FET在S180荷瘤小鼠體內的腫瘤/正常組織(T/N)比值
T/N時間(邁in)
5153060120
腫瘤/腦2.102.432.542. 932. 95
腫瘤/血0.310. 761.021.101.92
腫瘤/肉0. 720. 750.621.231.40 對比表l可以看出，本發明的，標記化合物在各時間區段腫瘤/腦比值均高 於18F-FET相應值。雖然18F-FET在60-120min，腫瘤/腦比值穩定在30-60min水平甚至還
9
f / / / / /
肉 腸腸 瘤瘤瘤瘤瘤瘤
骨肌胃小大血脾腫腫腫腫腫腫有所增加，但考慮到全身分布速率、正常注射劑量的大小及放射性藥物按放射性指數衰變 規律損失的特性，最佳顯像時間應在注射後30-60min，而在此區間，本發明的^F標記化合 物T/N比值對18F-FET具有明顯優勢，這使得本發明的18F標記化合物進行腫瘤顯像特別是 腦腫瘤顯像時可能得到比18F_FET更高質量的圖像。 根據對S180荷瘤小鼠體內分布實驗的研究，我們進一步進行了神經膠質瘤荷瘤 小鼠體的內分布研究，結果與S180荷瘤小鼠生物分布趨勢相似，其結果見表4。
表4 :18F標記胺基酸衍生物的神經膠質瘤(glioma)荷瘤小鼠生物分布數據(單 位％ ID士SD， n = 5)
15min 30min 60min 對比表l可以看出，動物模型的初始放射攝取量由高到低依次遞減。而腫瘤/正常 組織器官的比值呈現出遞增的趨勢。腫瘤的攝取量由3. 3降低到2. 48，從30分鐘到60分 鍾，腫瘤/腦的比值達到5. 41和4. 51。腫瘤與其它正常組織的比值表明，在後續的PET顯 像中，腫瘤的顯像效果可能會更加清晰。血液中的標記藥物清除率在60分鐘即達到了 50% 以上。 綜上所述，本發明所提供的18F標記胺基酸衍生物與現有技術相比，既有更優的生 物分布區別度，具有作為腫瘤顯像劑特別是腦腫瘤顯像劑的潛力，又具有製備簡單、標記率 高的特點。 因此，本發明的式(A)胺基酸類化合物可作為報告診斷腫瘤的正電子斷層(PET) 顯像分子探針的應用，其靈敏度高、選擇性好。


圖1為本發明式A在荷瘤鼠模型體內的生物分布圖。 圖2為本發明式A與『F]-FET在荷瘤鼠模型中的腫瘤/腦比值比較。本發明式
肉
腸 腸
瘤 腫瘤/腦 腫瘤/肌肉 腫瘤/血 腫瘤/肺 腫瘤/肝
1.93±0. 55 4. 11 ±0. 05 1.69±0. 56 4. 07 ±1.04 1.26±0. 42 1.33±0. 07 1.25±0. 23 0. 97 ±0. 30 1.45±0. 02 1.85±0. 48 2.17±0. 03 1.19±0.16 3. 30 ±0. 06 2. 62 2. 64 1.52 1.95 0.81
0. 95 ±0.
3. 08 ±0.
1.32±0.
1.77±0.
0.51±0.
3. 53 ±0.
0. 94士0.
0. 78±0.
1.05±0.
1.06±0.
1.28±0.
0. 79 ±0. 02
2.71±0.15 5.41 2. 88 2.11 2. 05 0.87
29
06
07
,24 .25 19 14 ,28 ,55 24 21
0. 2. 0. 0.0.
1. 0. 0.0.1.
0. 0.2.
91 ±0. 27
63 ±0. 23 87±0.21 97 ±0. 14 55±0. 14 07 ±0. 29 53±0.16 97±0.31
92 ±0. 62 69 ±0. 56 98±0. 27
64 ±0. 22 48 ±0. 44
4.51 4. 67 2. 53 2. 53 0. 94
心肝肺腎腦骨肌胃小大血脾腫
10
以下通過具體的製備例和實施例可使本發明得到更清楚地說明
實施例1式C化合物4_(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺乙酸甲酯
O 胺基酸甲酯鹽酸鹽(3mmo1)溶解到20mL 二氯甲烷中後， 一次性加入重蒸三乙胺 (3mmo1)後攪拌反應5min，加入4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸(2mmo1)和HOBt(l-羥基苯並 三氮唑)(2. 2mmo1)，反應混合物冷卻到0。C後滴加DCC(2. 2mmo1)的二氯甲烷溶液5mL，滴加 完畢後繼續低溫反應0. 5h後升溫至室溫反應過夜，TLC顯示反應結束後，抽濾除去生成的 大量白色沉澱DCU，有機相以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌後無水硫酸
鈉乾燥，旋去溶劑後得到油狀物.柱層析，洗脫劑(乙酸乙酯甲醇io : i)後得到淺黃色
油狀物，加入少量乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑並充分研磨後得到白色固體，抽濾後的固 體用乙酸乙酯、石油醚和無水甲醇的混合溶劑重結晶後得到白色固體. 實施例2式B化合物4-(2-對甲苯磺酸酯基乙氧基)苯甲醯胺基胺基酸甲酯的合
成。
取上述製備的化合物C(lmmol)溶解到20mL重蒸二氯甲烷中，加入TEA(三乙胺) (1. 5mmo1)，冰浴冷卻到0°C以下後，加入DMAP (4_N，N_ 二甲基妣啶)(0. 2mmo1)和重新純化 處理的對甲苯磺醯氯(1. 5mmo1)，繼續低溫反應30min後升至室溫反應過夜後，TLC顯示反 應完全.加入飽和碳酸氫鈉水溶液充分攪拌後，有機層以飽和食鹽水充分洗滌後無水硫酸 鈉乾燥，柱層析分離提純。 實施例3式A化合物4-(2-氟乙氧基)苯甲醯胺基胺基酸甲酯的合成。
2mmo1四丁基氟化銨三水合物0. 63克溶解到lmL的重蒸乾燥乙腈中後，氮氣氣氛 中加熱，不斷通入氮氣使乙腈蒸乾，再加入2mL乙腈重複上述操作兩次，加入lmmol化合物 B的10mL重蒸乙腈溶液，反應混合物在氮氣氣氛下回流反應6h後，TLC顯示反應完全後，旋 去乙腈，柱層析分離提純可得"F代產物，產率60%左右. 實施例4式A化合物4-(2_氟乙氧基)苯甲醯胺基胺基酸甲酯的放射性合成。
O、 o、
■OTs
18t
K222/K F
H
O 取100 ii L[18F]F—的溶液加入到包含有K222 (10-15mg)和碳酸鉀(3mg)的反應瓶中， 將該反應瓶浸入9(TC 一15(TC的油浴中，加入乙腈500iiL在氮氣條件下共沸除水。加入溶 於O. 5mLDMF的前體溶液，密閉反應20min。反應結束後冷卻至室溫。放化產率20% —40% ， 放化純> 99%。 本製備方法中的原料乙腈，N，N- 二甲基醯胺，Kriyptofix222購於f luka化學試 劑公司。三乙胺購於北京化工廠。『F]F-由合作醫院單位提供。
本發明最終產物及主要中間體的理化性質及光譜數據如下 4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺基乙酸甲酯m.p :85-90°C (dec) ;IR(KBr， cm—1): v 3444,3400,2918，1722，1634，1634，1608，1545，1497，1272，1227 ,HNMR(CDCl3， 500MHz): S 7. 80(d，2H， J = 8. 6Hz， Ar—H) ，6. 96(d，2H， J = 8. 6Hz， Ar—H) ，6. 65(s， 1H， NH) ，4. 26(d， 2H， J = 4. 9Hz， NHCH2COOCH3) ， 4. 15(t，2H， J = 4. 1Hz， CH2CH2OH) ， 4. 01 (t， 2H， J = 4. 5Hz， CH2CH2OH) ，3. 82(s，3H， COOCH3) ;13CNMR(CDC13， 125MHz) : S 170. 75， 167. 04， 161. 55， 129. 02， 126. 26， 114. 35,69. 39,61. 20,52. 45,41. 17.
4-(2-對甲苯磺酸酯基乙氧基)苯甲醯胺基乙酸甲酯 IR(DCM，cm—0 :v 3401 1750，1637，1602，1542，1501，14564，1352，1243，1157，902 ; 工HNMR(CDCl3， 500MHz) : S 7. 82 (d， 2H， J = 8. 2Hz， Ar-H) ， 7. 76 (d， 2H， J = 8.7Hz，Ar-H)， 7. 36(d，2H，J = 8. lHz， Ar-H)，6.81(d，2H， J = 8. 7Hz， Ar—H) ， 6. 75 (s， 1H， NH) ， 4. 39 (t， 2H， J = 4. 4Hz， CH2CH2OTs) ，4. 24(d，2H， J = 5. OHz， NHCH2COOCH3) ， 4. 20(t，2H， J = 4. 7Hz，
12CH2CH2OTs) ，3. 80(s，3H， C00CH3) ， 3. 04 (s， 3H， Ts_CH3) ;13CNMR(CDC13， 125MHz) S :170.67， 166. 61， 160. 77， 145. 12， 132. 80， 129. 92， 128. 97， 127. 99， 125. 68， 114. 31，67. 87，65. 51， 52. 44， 41. 17， 33. 88. 4-(2-氟乙氧基)苯甲醯胺基乙酸甲酯 m.p:95-97 °C ;IR(KBr， cm—0 :v 3313， 2956， 1749， 1638， 1601 ， 1546， 1504， 1261， 1209， 1172， 1046 "H匪R(CDCl3， 500MHz) : S 7. 81 (d， 2H， J = 8. 7Hz， Ar_H)， 6. 98(d，2H， J = 8. 7Hz， Ar_H) ，6. 65 (s， 1H， NH) ，4. 85-4. 75 (d X t ， 2H， 2 JHF = 47. 3Hz， -CH2CH2F) ，4. 31—4. 26(dXt，2H，3JHF = 27. 7Hz， _CH2CH2F) ， 4. 00 (d， 2H， J = 4.8Hz， NHCH2C00CH3) ，3. 82(s，3H， C00CH3) ; 19FNMR (CDC13， 400MHz) :-224. 168 (JCH2CH2F =27.3Hz)， -224. 296(JCH2CH2F = 47. 8Hz) ;13CNMR (CDC13， 125MHz) S : 170. 69， 166. 84， 161. 24， 129. 01， 126. 59， 114. 42， 82. 37， 81. 01， 52. 45， 41. 72 ;MS—EI :m/z = 255. 09 (found : 254. 98) ;Anal. calcd forC12H14FN04 :C 56. 46， H 5. 59， N 5. 43 ;found :C56. 47， H5. 49， N5. 53. 4-(2-氟乙氧基)苯甲醯胺基乙酸 IR(KBr， cm—0 :v 3313，2956，1749，1638，1601，1546，1504，1261，1209，1172， 1046 一H畫R(CDCl3， 500MHz) : S 12. 55 (s， 1H， S7.85(d，2H， J = 8. 7Hz， Ar_H) ， 7. 05 (d， 2H， J = 8.6Hz， Ar-H)，6.65(s，lH， NH)，4.82-4.71(dXt，2H，2JHF = 47. 8Hz， _CH2CH2F)， 4. 34-4. 27(dXt，2H，3JHF = 27. 7Hz， _CH2CH2F) ， 3. 90 (d， 2H， J = 4. 8Hz， NHCH2C00H); 13CNMR(CDC13， 125MHz) S :171. 94， 166. 36， 161. 05， 129. 61， 126. 89， 114. 54，83. 18，81. 85， 67. 75， 67. 60 ;MS-EI :m/z = 241. 08 (found :241. 13);
試驗實施例1本發明式A化合物的生物分布試驗 腫瘤鼠模型的建立方法處於對數生產期的S180細胞經生理鹽水洗滌，消化，加 入培養基溶液裡，制的其懸浮液。在KM鼠左上肢的皮下注射。7天形成實體瘤後以供(A) 化合物生物學評價以及micro-PET顯像試驗使用。 對種植了 S180腫瘤模型KM鼠25隻，分別尾靜脈注射10 y Ci的式(A)化合物制 劑，5min，15min，30min，60min，120min處死，解剖，採集感興趣的臟器組織心、肝、脾、肺、 腎、胃、小腸、大腸、骨、肌肉、腦、腫瘤、血等。分別稱重、計數，進行衰變校正之後，將各個組 織樣品的計數均與標準計數比較。結果表示為％ ID/g士SD(每克組織的放射性佔注射量的 百分含量)，即為各個臟器對式(A)化合物的相對吸收值。各個臟器對式(A)化合物的相對 吸收值如圖l所示。圖中可見式(A)化合物在肝、腎、血液中起始吸收比較高。清除率也很 快。腫瘤與非腫瘤比值在60min最高可達5. 1。
試驗實施例2本發明式A化合物的異常毒性檢查 按中華人民共和國藥典2005年版所述方法進行。將IO只正常昆明小鼠(18-20g) 尾靜脈注入O. 5mL(37MBq)注射液(相當於數百倍於成人用量)，觀察48小時。小鼠生長正 常，無死亡及不良反應現象發生。解剖後觀察，未見任何器官損傷。異常毒性檢查符合放射 性藥物質量要求。
權利要求
一類新型18F標記胺基酸類衍生物，用於腫瘤正電子斷層(PET)顯像研究，其特徵在於一端具有F取代烷氧基苯甲醯基結構；另一端具有α-胺基酸結構，取代基R1位於羧基α位上，R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。標記化合物改進了脂溶性，結構引入了長度不同的碳鏈以及不同的胺基酸結構，結構中F為19F和18F。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。F2008101675564C00011.tif
2.權利要求l所述的化合物的製備方法，其包括下列式(B)化合物對甲苯磺醯酯作為 標記前體，進行常規^F標記。其特徵在於一端是具有對甲苯磺醯基的烷氧基苯甲醯結構， 另一端具有a-胺基酸或者a-胺基酸甲酯結構，取代基Rl位於羧基a位上，R1為氫、甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。 Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為 1-5。formula see original document page 2Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲 氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。
3. 權利要求l所述的製備方法，其特徵在於其包括下列步驟用15mg K22jP3mg K2C03的乙腈水溶液淋洗"F—富集的9區柱，乙腈共沸除水後，用含1(20)3， K222 ， [18F]-F—的混合物與標記前體式(B)化合物在N， N-甲基醯胺溶劑中，在加熱條件下反應，反應溫度約為8(TC—14(TC，反應時間約為20分鐘。用高效液相(HPLC)分離提純。得到，標記目標產物。標記物放化純大於99%。
4. 權利要求3所述的18F標記方法，其特徵在於取用15mg K222和3mg K2C03的乙腈lmL和水0. 5mL的混合液作為洗脫液獲得放射性18F離子，並用無水乙腈共沸除水。
5. 權利要求3所述的18F標記方法，其特徵在於使用DMF或者匿SO或者乙腈為反應溶劑，1(222為相轉移催化劑。
6. 權利要求3所述的"F標記方法，其特徵在於標記反應最佳溫度80°C _1401:，最佳時間為20-30分鐘。
7. 權利要求l所述的[，]F標記胺基酸類衍生物在製備，報告腫瘤的正電子發射斷層顯像分子探針中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類新型放射性18F標記胺基酸衍生物，用於腫瘤正電子發射斷層(PET)顯像研究，其特徵在於一端具有F取代烷氧基苯甲醯基結構；另一端具有α-胺基酸結構，取代基R1位於羧基α位上，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。化合物改進了脂溶性，結構引入了不同的胺基酸結構，結構中F為19F和18F。本發明所提供的18F標記胺基酸衍生物與現有技術相比，既有更優的生物分布區別度，具有作為腫瘤顯像劑(特別是腦腫瘤顯像劑)的潛力，又具有製備簡單、標記率高的特點。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。
文檔編號C07C231/00GK101723849SQ20081016755
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月10日 優先權日2008年10月10日
發明者劉航, 張淑婷, 李桂霞, 汪銘, 王瀟, 許荊立, 賀勇, 齊傳民 申請人:北京師範大學