自動化批量製造技術

2023-07-31 16:46:41

專利名稱：自動化批量製造技術
技術領域：
本發明涉及用於諸如藥品、化學品、食品飲料、化妝品和其他過程制 造之類的行業的自動化製造管理系統，並且涉及諸如電子器件和車輛之類
的離散製造業，具體而言涉及尤其針對藥品生產的批量製造(batch manufacturing)設計、計劃和質量控制。
背景技術：
美國和歐洲最廣泛適用的製造控制系統標準分別是ISA S88.01和IEC 61512-01 (其公開內容通過引用結合於此，作為本領域公知的技術)。這 些標準涉及諸如設備模型和配方模型之類的各種模型，以及在製造和批量 控制中涉及的各種模塊和組件。下面使用的術語和方法具體針對這種標準 中定義的那些，尤其是在ISAS88.01 (S88)中定義的那些。
在諸如化學品尤其是藥品和生物製品之類的產品的批量製造中的許多 實際過程都是利用自動化計算機驅動程序根據S88標準來運行和控制的。 但是，雖然使用了計算機系統，實際的設計、計劃和反饋質量控制卻有很 多的手工組件和手工數據輸入。
製藥公司和許多其他行業的製造工廠經常每周7天、每天24小時 (24/7)地運行，並且對於製造的適當過程設計和調度(scheduling)在經 濟上是必需的，但是使用傳統的計算機工具(例如數據表(spread sheet))的那種卻是勞力密集型的，不能很好地集成到執行系統 (execution system)中。因此，來自一個生產系統的手工輸入或計算結果 必須被仔細地轉錄並持續地檢驗，以確保數值在過程的不同階段或系統中 沒有改變。
化學品尤其是藥品生產涉及從實驗室的發現和合成擴增到大規模的商 業生產和批量過程。其他產品和商品的批量製造涉及類似的擴增和過程。
實現這種擴增的常見步驟包括設計過程模型(製造過程中涉及的步驟的序 列)的步驟、然後是設計工廠模型(工廠場所處的具有實現與之相關的制 造步驟所必需的能力的可用設備的標識)的步驟，最後是設計具有控制參 數和指令(即關於工廠模型的操作參數)的控制模型的步驟。在這一末尾 階段中，配方配置數據被生成並與電子工作指令和/或過程控制系統相關， 以便進行材料跟蹤和自動化或手工配方執行。存在這樣一種接口，該接口 用於利用均具有時間戳的事件、警報和用戶動作的原始數據生成來分析系 統性能。還收集過程分析技術(PAT)和傳統器械數據，並且生成報告和 過程注釋以及觸發對事件的調查(根據需要)。如上所述，生產要求調
度，以利用公用設備涵蓋對不同產品的易化製造(facilitated manufacture)，並且允許將原料和其他資源的可用性考慮在內。
製造工序的最後的並且非常重要的部分是生產數據分析反饋和質量控 制部分的製造。該步驟中涉及的因素包括輪班管理(與24/7生產線尤其相 關)、性能管理和優化、批次審查和跨批分析(cross batch analysis)以及 對過程能力的評估。最重要的關注因素包括庫存控制和管理、財務考慮和 計劃以及供應鏈的全景。
在美國典型的藥品生產時間線中，新產品申請(NDA)與通常在研究 實驗室中開發的、具有基本參數的生產過程一起被提交給FDA (或者其他 國家或地區的等同監管局)。該過程隨後被進一步開發，以取得產量、純 度、經濟、初級產品可用性等等方面的改進。 一旦開發了過程，就對其進 行擴增，並且定義設備需求以及所涉及的處理步驟和材料。然後相對於其 他產品生產的工廠進度(schedule)來計算計劃和調度。在活動前設置 (pre-campaign setup)中準備操作指令，並且為可能包括DCS (分布式控 制系統)或者電子工作指令(Electronic Work Instruction)或其他處理器或 這些基於計算機的執行系統的任何組合的生產執行系統制定配方。然後實 現帶溶劑運行或帶水運行或者幹運行(如果需要的話)或者其他離線生產 仿真運行，以便對系統進行微調，並且運行活動(其定義一批或多批的序 列)。發行多批產品(活性藥物產品或API)，並且帶有對偏差、變化和 審査的注釋。調査偏差的來源，並且在清除偏差之後，利用API的藥物產
品製造開始。隨後在藥物產品製造中執行類似的設計、計劃和執行過程。 為了維持質量、效率和安全標準並且實現改進，對於所有製造信息進行持 續地監視和分析。
雖然上述步驟中的許多目前都是利用諸如數據表之類的計算機化工具 以及專用製造軟體控制產品來進行的，但仍留有可能導致代價高昂的轉錄 差錯的許多手工數據輸入點和操縱。為了避免發生這樣的事情，針對手工 輸入的質量控制必須是一個持續不斷的過程。雖然這值得稱讚，但卻增大 了總體成本，並且導致製造時間的損失。此外，質量控制是在批次已被生 產出來且問題已被發現和調査之後被滯後地應用的。對於藥品這可能最多 達到若干星期，在其他行業中，作為一種一般的生產事件，存在至少若干 天的質量控制延遲，而且經常會更長。從而，如果存在質量控制問題，則 已經生產出來的批次可能不得不被丟棄。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種整體集成的、完全計算機化的自動化過 程和系統，其涵蓋了從設計和計劃到生產和反饋改良的整個製造工序，尤 其是在作為整個多產品製造體制的一部分而分批執行生產時。
本發明的另一個目的是對於從設計到製造的整個製造過程，向整個系 統提供任何給定數據的單一輸入，以避免轉錄差錯。
本發明的另一個目的是向系統提供以下能力將過程設計數據與物理 設備和材料屬性以及詳細的設備操作步驟關聯起來，以智能地創建詳細的 設計數據、進度和操作文檔。
本發明的另 一個目的是提供計劃的製造模型與實際製造之間的比較， 以觀察和評價其間的偏差，並且可選地控制模型的變化。
本發明的另一個目的是向自動化系統提供充分的控制，以維護批次一 致性並提高產高，以及改進質量控制和過程效率。
在另一個目的中，隨時可獲得對製造過程的實時分析，並且帶有豐富 的圖形信息生成顯示。
另一個目的是提供這樣一種自動化系統，其實時評估實際生產狀態，並將其與計劃生產相對照地呈現，然後重新規劃未來操作步驟的估計時 間，從而向工廠操作人員提供豐富、準確的近期計劃信息。
本發明的另一個目的是向系統提供關於在某個場所或其他連結場所制 造的所有產品的所有產品合成要求、可用設備能力和生產信息的完整輸入 知識，藉此具有設備和機器能力、可用性和維護、庫存和要求等的產品生 產調度可用並被持續更新，以獲得最大限度的效率和產品質量，以及被嚴 格維護的參數。
另一個目的是維護高水平要求(例如FDA強制要求)控制，而不在 設計、生產和反饋的任何階段發生偏差。
本發明的另一個目的是這樣一種系統，其利用反饋提供生產期間的實 時質量控制，以允許立即採取自動或手工校正措施。
一般地，本發明包括一種用於產品的批量製造的集成自動化管理系 統。該系統包括分布式資料庫，該資料庫存儲了被處理的材料和組件以 及用於產品的製造的設備的參數和細節，其中設備中的至少一些在多個產 品的生產中是公用的。該資料庫包含過程模型、生產進度以及設備和共享 設備各自的使用。該資料庫還包括用於存儲實際生產和與財務、質量和性 能標準的關聯的細節的裝置。該系統還包括
i. 用於批量製造過程的設計的設計模塊，該設計模塊適合於將操作過 程的輸入過程序列細節與從分布式資料庫提取的適當的存儲參數和細節關 聯起來，以在可應用的情況下構建具有操作步驟以及分配和共享的設備的 過程控制操作數據表，
ii. 計劃模塊，該計劃模塊與設計模塊和資料庫交互，以創建考慮了設 備重疊使用以及成本因素的生產進度，然後更新設計模塊以基於設備建立 時間和材料的最終規劃，以及
iii. 探測模塊，該探測模塊在閉合質量控制環中與資料庫以及與設計和 計劃模塊相接口，該系統包括保持對材料、生產要求、設備共享和維護以 及操作步驟和生產數據的實時跟蹤的裝置，並且具有自動化裝置，用於根 據影響操作、設備和成本因素的實時事件來修改為未來製造步驟和設備使 用而規劃的時間。
從以下的論述和附圖中將更清楚看到本發明的上述和其他目的、特徵 和優點。


圖1是本發明的系統的模塊的組件以及它們與彼此和生產系統的交互 的接口圖示；
圖1A- 1G是為了清晰起見示出的上述圖1的一些部分的放大視圖2是指示與本發明的控制和設計系統相接口的一般生產系統的常見 過程開發和生產要素的過程流程圖3總結了本發明的系統的設計、計劃和探測模塊的總體高級特徵；
圖4是來自設計模塊的過程的屏幕截圖，其中為所選的過程步驟打開 了詳細的設備和過程工序窗口；
圖5是圖4的屏幕截圖，其中浮動覆蓋著過程的通用標準，例如FDA 要求的最低限度標準；
圖6是工序的時間擴展的屏幕截圖，其中調出了關鍵路徑步驟；
圖7是過程的運行時快照，其中有關於哪些步驟已經完成、哪些步驟 尚待進行、哪些步驟目前正在進行的指示；
圖8是批次審査屏幕截圖，其示出了哪些步驟曾被執行和哪些未被執 行，以及具有測量值的控制系統窗格；
圖9是材料系譜的屏幕截圖，其示出了可疑材料如何被利用，並且示 出了跟蹤細節；
圖10是設計模塊組件的框圖，其具有過程模型、工廠模型、操作或
控制模型和主資料庫之間的接口 ；
圖11是示出整個製造系統中單次輸入的限制參數的應用的框圖12是示出具有反饋造成的變動的各種相關過程模型的框圖13是示出設計過程模型中的超馳(overriding)限制定義的系統監
視屏幕截圖14是示出在操作模型的設計階段中如何強制實施這些限制的系統 監視屏幕截圖；圖15是示出在批次審査中如何對照實際生產運行來檢驗這些限制的 系統監視屏幕截圖；以及
圖16是圖示階段參數的系統監視屏幕截圖，這些階段參數示出了從 模型構建的數據表數據。
具體實施例方式
本發明包括具有超馳計算機控制的集成自動化製造系統，其具體應用 到化學品和食物產品、尤其是藥品和生物製品的批量製造過程。實現了從 初始設計到將(計劃的)設計與實際生產事件相比較的反饋評估的閉合信 息環，所述實際生產事件帶有與所做的自動修改計劃的選擇的實時比較。
批次系統一般涉及在一條線上或者在一個生產場所生產至少兩種產 品，它要求資源和生產時間的共享。本發明的製造系統包括利用以下各項 的設計建模器組件對製造過程進行設計(設計模塊)
i. 過程(整體生產過程，例如化學品和藥品生產中的合成歩驟)模
型，
ii. 工廠(對諸如設備之類的工廠資源的考慮)模型，以及
iii. 控制(對設備和例如溫度參數和闊門開閉之類的過程的操作控
制，)模型；
還包括了對系統的計劃(計劃模塊)，其包括材料(可用性)和調
度，並與供應鏈、庫存管理、採購和其他財務因素相接口；以及對系統的 探測(探測模塊)，以用於質量控制(qc)模式下的實時反饋控制、用於 輪班管理控制、性能管理和優化、批次和跨批分析和審查以及為過程限制 和可能的改良提供過程能力的展示。
根據本發明，該系統包括單個分布式資料庫，該資料庫連結到設計、 生產和反饋/qc功能中的每一個，以確保不變的數據和指令。最初利用針 對單個或多個製造場所處的所有被生產的產品和可用設備的寬範圍分布式 資料庫來"培訓"系統。分布式資料庫是系統的單一信息來源，藉此輸入 的信息在所有階段都被維護，從而消除了對可能造成差錯的數據重輸入的 需要。
如果必要和需要，根據S88中提出的定義，對於單個或多個過程，數 據庫包含以下各項之中的任何一個或所有 操作定義
操作步驟定義(等同於通用階段) 階段定義(特定於場所的階段)
產品步驟路徑(對於藥物和化學品，定義合成步驟) 階段圖(將操作步驟轉換成階段) 操作步驟圖(將操作轉換成操作步驟) 這些進而又連結到 反應定義 材料定義
設備細節(大小、構造材料等等) 資源(共享的設備) 組件(設備能力)
具有反應和材料定義的上述項目尤其與化學品和藥品製造相關。產品 組件的類似定義在其他非化學產品製造中相關。 施加於上述資料庫項的是
尺度參數(壓力、溫度，等等)
工程單位(°C、 °F，等等)
參數定義(目標溫度、電荷量，等等) 上述數據是由構建器模塊在資料庫中定義的。 利用源自過程歷史更新服務的數據，資料庫維護
具有跟蹤、細分(倉庫準備)和拆包(散裝)的材料歷史；
具有警報事件、批次事件和操作者動作的過程控制歷史； 具有樣本結果和樣本警報的LIMS (實驗室信息管理系統)；
連續評論歷史。
這些數據是從諸如MTS (材料跟蹤系統)、PCS (過程控制系統)和 LIMS (實驗室信息管理系統)之類的系統收集的。這些系統是通過活動定 義組件來預配置和認可的，該活動定義組件在適當時還定義從庫存到特定
批次的輸入份額分配。
資料庫的另一層由工廠模型、操作模型、過程模型、設備候選和進度 組成。
此資料庫層連結到系統的設計和計劃模塊，作為集成的智能設計和計 劃功能的基礎。設計和計劃模塊被配置為在操作數據表的構造中設置從數 據庫得出的適當參數。
計劃模塊由三個組件組成，這三個組件都具有確保正確的過程序列和 對限制的遵守的共同功能(例如對於FDA要求的藥物)。第一組件是過 程建模器，其定義必要的過程操作序列關鍵反應、關鍵操作和調控範圍/ 限制。第二組件是工廠建模器，其提供操作到操作步驟的映射，識別可行 的設備選項，識別輔助設備選項，提供批次大小縮放，並且提供設備選擇 對批次數據的影響。第三組件是操作模型，其提供
i. 設備分配，
ii. 操作步驟到DCS (分布控制系統)階段的映射，
iii. 具有審查和檢驗的階段參數，
iv. 批次指令生成和控制配方生成
設計模塊中的仿真對象模型提供圖管理，並且基於詳細的操作步驟， 計算物料平衡、熱力學過程、反應、時間周期(包括關鍵路徑分析)、環 境排放和資源競爭。利用資料庫的"指令性"信息，設計模塊可以制定和 構造操作數據表。
計劃模塊包含對與工廠進度相聯繫的生產目標的具有編輯活動處理順 序的定義/編輯控制(進行編輯以確保更高優先級的項目在活動中獲得優先 權)，以及生成/編輯優先步驟活動(如果對於過程和計劃來說必要，則實 施多步默認)。這些經由編輯活動屬性連結到針對每個活動(按處理順 序)的進度生成器優化器組件，所述編輯活動屬性包括替代工廠模型(包 括不同製造場所處的替代工廠模型)、設置/清除時間和優先步驟安全緩衝 器。該組件計算有可能的最早活動開始時間，並且找出可行的設備訓練可 用的最早時間空檔。該組件還通過考慮設備成本、對時間周期的影響、設 備利用率、設備空閒時間和組件數目，來打破為所需過程選擇的設備的設備候選關係。
設計和計劃模塊之間的接口組件向計劃模塊提供了詳細的設計數據， 該設計數據包括工廠選擇、組件評分、候選設備和優選設備。 一般的系統 使用接口外殼提供應用工具框架、導航樹、變化分布管理器、菜單管理 器、命令路由器和工具條管理器。公共服務框架包括用戶評論管理器、用 戶偏好管理器和輸入電子籤名的能力。該框架還包括訪問安全性、認證和 角色管理的細節。公共服務框架還為應用的所有模塊和資料庫提供版本控 制、審計追蹤、異常管理器(具有差錯處理和跟蹤)、數據訪問和緩存以
及用戶幫助。現行輪班伺服器(active shift server)連結到現行輪班數據 庫，並且現行進度伺服器連結到現行進度資料庫，從而提供對生產歷史、 當前生產狀態和未來規劃事件的實時更新。
系統的反饋/質量控制模塊也被稱為探測模塊，它在批次釋放時監督生 產系統，並提供跨批視圖、模型視圖、進度視圖、材料系譜視圖、指令視 圖和輪班視圖。這使得可以進行輪班管理、批次審查、跨批分析(帶有偏 差、變化和一般審査)、過程能力評估以及性能管理和優化。
探測功能與批次分析一起允許了具有比在遵守級別上運行的批次更大 的產量和更高的純度的更嚴格參數。這提供了更經濟的產品產量，同時也 提高了所生產的產品的質量。探測功能認為對調度控制必要的變化(例如 具有關鍵路徑要素)被貫徹到數據表中，並且生產過程和調度被自動地修 改，這全都是實時進行的。因為探測功能與設計模塊一起處於閉合的信息 環中，所以它實現了計劃的操作與實際事件之間的全面比較，並且帶有反 饋以便進行校正，並且提供了自動化實時調度變化。由於持續的反饋和控 制，例如FDA (或其他監管局)所要求的調控限制被持續地遵從並被實時 地監視，從而得到批次鑑定的最少化或消除。
整體系統和分布式資料庫
根據本發明，提供了一種整體自動化生產系統，其集成了涵蓋具有制 造計劃的詳細過程設計的第一控制或設計模塊，並且配置了工廠底層執行 系統(例如過程控制系統、材料管理和跟蹤系統、電子工作指令系統)的
第二計劃模塊，以及通過自動地將工廠底層信息(例如模擬器械操作、警 報、事件)與相關設計和計劃數據相關聯來組織/分析該信息的反饋/質量 控制模塊，從而實現該過程在設計限制之內按時執行的自動檢驗，同時突 出任何偏差。圖l和展開圖1A-1G給出了用於藥品製造的設計模塊1、計 劃模塊2和探測或反饋模塊3的功能參數和組件以及它們與彼此和分布式
資料庫30的相對交互，其具有適合於構造生成圖4-8所示的數據表操作模 板的一般和特定信息。
圖2詳細地示出在藥物的批量製造中施加了本系統的要素的核心過程 開發IO和生產過程11中的步驟。圖3示出了設計模塊1、計劃模塊2和 探測模塊3之間的高級交互，以及系統與包括供應、庫存和財務在內的外 部參數以及外部支持系統的交互。
對於藥物的批量製造，如圖2按順序所示，過程開始於向FDA (食品 及藥物管理局)提交NDA (新藥物申請)，並且使工廠為生產作好準 備。過程從過程、研究和開發12通過製造過程開發13、擴增和設備候選 定義14順序進行到計劃和調度15。下一個步驟16是活動前設置，以準備 操作指令，然後是DCS配方的準備步驟17。然後是帶溶劑或帶水運行18 (如果要求)，然後是運行活動步驟19。接下來是批次釋放步驟20和偏 差調查21。在過程22的最後一步中，藥物產品製造22開始於對API製造 信息的分析23。為了實現整個系統中的信息分布，SQL伺服器資料庫30 在一些步驟期間接收信息從步驟12-14接收過程模型，從步驟14接收工 廠模型，從步驟15接收進度，從步驟16和17接收控制模型。來自資料庫 的信息隨後被分發到步驟18和19，以分別進行帶溶劑運行和運行活動的 運行。
如圖2所示，各個步驟點可以直接或間接地對其他步驟施加操作影 響。從而，步驟13中的製造過程開發數據可被用作改進步驟16的活動前 設置和操作指令準備的機會。類似地，步驟16的活動前設置和操作指令 準備的數據進而又可針對步驟19中的實際活動運行提供成本改進機會。 步驟17的DCS配方準備提供數據，以在運行活動時為歩驟19調節配方， 以及在帶溶劑運行和運行活動的步驟18和19中調節和微調參數。
本發明的計算機控制的集成系統執行了多種功能。在步驟100，設計 模塊1與探測/反饋模塊3交互，對環境/安全進行設計考慮，即為排放計
算、廢物生成和危險操作(hazop)的設計信息提供數據。在步驟101，計 劃模塊2 (步驟14-15)與探測/反饋模塊3交互，以提供與支持預算準備 和成本控制、計劃材料/資源使用、設備利用率和實際生產數據相關的財務 信息數據。在步驟101，探測/反饋模塊3還接收來自步驟18和19的帶溶 劑運行和活動運行的數據，以支持財務信息。在相關功能中，在步驟 102，計劃模塊2以及步驟18和19提供了用於採購要求的數據，所述採購 要求包括材料要求和實際使用以及近期規劃。步驟101和102在步驟102a 為材料核算系統(圖)和會計系統(計算)饋送和準備信息。對於管理監 督和控制，步驟18和19在步驟103向監督管理器提供進度遵守和性能度 量數據。在步驟104，還為維護提供來自步驟18和19的數據，該數據與 設備可用性、預防性維護要求、校準、電機運行時間和閥門循環數據有 關。來自步驟18和19的數據在步驟105被發送到IPC實驗室以進行樣本 遞送調度，並且被發送到具有工廠配方控制的分布式控制系統106。然後 過程歷史從該處被發送到數據歷史資料庫107，然後發送到SQL伺服器數 據庫30。數據還在108被從LIMS發送到資料庫30，並且從材料跟蹤系統 109發送到資料庫30。材料跟蹤系統109還將數據發送到倉庫管理110， 該數據進而又在Ul被發送到材料核算系統(圖)。具有配置認可和份額 分配的活動定義115向MTS 109、運行生產的PCS (過程控制系統)106 和LIMS 108饋送數據。資料庫30為步驟18和19提供數據。200、 201和 202處的三個質量保證步驟要求認可過程模型、製造指令和分別具有調查 支持和批次釋放的批次審查。
資料庫30 (從圖l更清楚可見)利用關於30e處的設計模塊的各種模 型(工廠控制、過程模型和進度)的接口和信息來維護製造工廠30f的現 行輪班和進度。資料庫還包含製造過程的完整歷史和跟蹤，包括材料過程 控制和30d處的LIMS歷史。在30c處維護尺度參數、工程單位和參數定 義。構建器31將30c的操作項定義到30b處的資料庫和連接的資料庫要素 30a中。在30b中包含反應定義、材料定義、設備細節、資源和組件。在 30a處包含操作定義、操作步驟定義、階段定義、產品步驟路徑、階段圖
和操作步驟圖。資料庫30以統一不斷更新的數據與設計模塊1、計劃模塊 2和探測模塊3中的每一個相接口。這使得操作者能夠獲得如圖7禾n 8所 示的生產操作的實時快照，以及圖4和5中的計劃處理視圖(後者還具有 超馳的FDA處理參數35的視圖)。圖6的關鍵路徑步驟40 (生產定時中 涉及的步驟)被持續監視以便進行實時重調整。
公共服務框架500提供對用戶評論501、電子籤名502、審計追蹤 503、具有差錯處理和跟蹤的異常管理器504、授權、認證和角色管理 505、版本控制506、數據訪問和緩存507和用戶幫助508的管理功能。框 架內有公共的用戶接口外殼510，它具有允許用戶計算機控制的功能，具 有應用工具框架511、導航樹512、變化分布管理器513、菜單管理器 514、命令路由器515和工具條管理器516的功能。在框架內但單獨連接 到資料庫30的是現行輪班伺服器600和現行進度伺服器601 。
圖3提供了與外部過程和步驟相集成的本發明的製造系統的概覽。從 而，電子記事本50 (或Word或Excel文件)中的實驗室數據被輸入到設 計模塊1中，該設計模塊1具有以下組件過程模型lb、工廠模型lc和 控制或操作模型ld。配方配置數據le被發送到具有電子工作指令和/或過 程控制系統115的材料跟蹤109，以進行自動化/手工配方執行。在200處 連續收集具有帶時間戳的事件、警報、用戶動作的原始數據。還收集PAT 數據、器械數據、以及調査、報告、過程注釋。設計模塊1就與周期時間/ 資源相關的計劃與計劃模塊2交互，以進行與進度和材料相關的計劃。利 用從計劃模塊2被發送到探測模塊3的計劃生產目標，以及來自200的具 有設計、計劃分析、執行、測量和收集的原始數據收集，探測模塊3實現 了批次審查、跨批分析、評估過程能力、提供性能管理和優化，並且幫助 輪班管理。計劃模塊與供應鏈數據120、庫存管理和採購121和其他財務 因素122的外部支持系統相交互。原始數據收集200由LIMS 108、 CMMS (計算機化維護管理系統)112和訓練管理113的外部支持系統補充。
設計模塊
如圖1-3所示，本發明的設計控制模塊1向過程設計系統提供了與分 布式、預先填充的資料庫30的參考接口，該資料庫30具有實時更新並且
具有一般和特定過程G0d、 30e)、設備和調度信息(30b、 30e、 30f)。 設計控制模塊1接納任何批量製造步驟，並且將通用過程序列與特定於設 備的設計參數(例如構造的材料、體積、能力)以及材料屬性信息相結
合，以產生包括以下組件的詳細模型操作序列、操作指令、物料平衡、 材料概要、反應概要、設備狀態、時間周期和處理限制。另外，該系統使 用操作序列和設計信息來計算用於自動配置工廠底層執行系統的詳細操作 參數。
輸入到設計模塊中的信息在所有隨後的步驟和模塊中保留，從而通過 只輸入數據一次消除了數據轉錄差錯這一關鍵的質量控制因素。
參考附圖，在圖1和圖1A-1G中，設計模塊1最初被施加遵守限制 (對於藥物是FDA限制)作為所有組件配置的超馳要素la。設計模塊包 括過程建模器lb、工廠建模器lc和控制或操作建模器ld。利用來自數據 庫30的輸入，過程建模器lb定義關鍵反應和操作，並且定義製造過程的 調控範圍和限制。工廠建模器lc提供操作到操作映射以及批次大小縮放， 所有這些都與可用(或必要)設備相關。工廠建模器識別設備選項以及輔 助設備選項，以及確定設備選擇對批次數據的影響。控制或操作建模器ld 與過程和工廠建模器的數據和來自計劃模塊2的設備使用調度參數的數據 相交互。在2a，在計劃模塊和控制和工廠建模器之間交互式地交換工廠選 擇、組件評分(設備評估)、候選設備和優選設備的信息和計劃。控制建 模器ld建立設備分配、操作步驟到PCS階段映射、帶檢驗的階段參數審 査、批次指令生成和控制配方生成。設計模塊的組件提供了仿真對象組件 模型lf，該模型提供關於系統被設計來做什麼的信息，該信息隨後被探測 模塊3用來與系統實際做了什麼相比較。
圖4和5的製造過程圖提供了屏幕700和700a的視圖，用於為整個過 程設計導航。過程設計是3層建模環境，其中圖5所示的頂層過程模型 701是包含過程和約束信息(例如調控要求)的層級，中間工廠模型級 702添加了基於類的設備要求，較低的操作模型級703添加了具有跨模型
層次強制實施的過程限制的詳細操作參數。層級702被分解成多個操作步
驟，在摺疊的片段704中示出的整個過程按順序排列在操作所連結到的、 適當標識的設備(按類型和內部跟蹤碼)之下。選擇摺疊的片段704中的 操作步驟則會打開操作步驟參數的細節窗口 703。調控性覆蓋過程模型 701中的操作步驟是利用摺疊片段704a示出的，摺疊片段704a也類似地 展開成具有最小調控細節和參數的窗口 703a。操作模型連結到調控細節和 參數，以確保沒有超出所設置的調控要求限制的偏差，並確保該遵守能夠 很容易地觀察到。
圖4和5示出了用戶界面，該用戶界面示出了設計層次中的相關模型 之間的連通性。物料平衡包括反應處理和時間周期分析，這將圖6所示的 關鍵路徑(影響過程的定時的步驟)突出為步驟要素710。非關鍵歩驟 711不影響過程的定時。
利用在適當時整合要求並將要求與合適的工廠設備相匹配的算法，基 於處理序列來評價設備要求。設計模塊提供了從一般過程序列到特定於設 備類的操作步驟的轉換。系統包括基於通用類別的智能默認參數，這使得 所要求的用戶數據輸入顯著減少。系統優選地利用用戶可配置的過程序列 構建塊，並且使用用戶優選的工程單位來進行顯示。系統提供基於操作步 驟的操作者指令生成，其中具有用戶定義的操作參數和過程限制。
工廠底層執行系統的配置是利用表格式概要來進行的，該表格式概要 相對於對批次大小和時間周期的影響示出設備選項，這可用作計劃系統的 輸入。最好存在模型的跨系統共享。頂層和中間層模型被構造成包含通用 要求，並且可以"適應"於另一類似配置的系統中的任何本地設備數據 庫。
計劃模塊
圖1-3所示的計劃模塊2包括製造計劃系統，它通過利用儘早達到調 度目標的算法使過程設計要求與可用工廠設備相匹配來調度工廠，並且具 有使用設計數據來修改批次大小以匹配可用設備容量的能力。
每個調度目標的設備要求是在跨整個生產進度計算整體材料和資源要求的情況下從過程模型獲得的。調度算法本身是計劃模塊的一部分。 探測模塊
圖1-3所示的探測模塊3包括這樣一個系統，該系統被配置為實時地 將設計、計劃和執行數據關聯起來，以提供實時的生產性能管理、實時質 量分析和未來事件的開始時間的實時更新。進度可以經由與執行環境的接 口利用當前狀態來更新其自身(稱為"現行進度")。當現行進度中的任 務相對於當前"基本進度"滑開某個用戶可限定的量時，生成警報。這使 得能夠在沒有用戶交互的情況下進行實時進度遵守報告。
探測模塊被配置為基於當前狀態加上設計數據或者歷史執行時間的滑 動平均來提供對某個班次上的即將到來的任務的實時計算。
在(在探測器功能中)的一個視圖中顯示過去、當前和未來的活動狀
態用戶界面在圖7中示出，它是正在進行的圖4-6的設計過程的實時視 圖。步驟800是在拍攝快照之前已經發生的步驟。步驟801在拍攝快照時 實時發生，步驟802仍未發生。
在一個視圖中集成了設計、計劃和執行的批次審査用戶界面在圖8中 示出。實際已經發生的步驟被標註為803，未發生的步驟被標註為804。 趨勢探測可從批次視圖和跨批視圖驅動，並且被映射在生成的圖上。圖8 中的圖表805提供了實際值806與預期或建模值807的進一步比較。
在設計期間定義的過程約束(限制)被實時地與實際執行值相比較， 以實現實時批次釋放。交叉系統體系結構使得能夠實現跨系統的製造信息 比較。
材料系譜用戶界面900使得能夠在一個視圖中很容易地顯現材料份額 相依性，如圖9所示。可疑材料901在製造過程中被跟蹤，並且在步驟 902被識別為存在，並且在每個識別出的步驟中還示出相對量。
圖10以框圖形式示出了設計模塊1的具有基本步驟的組件，即過程 建模器lb、工廠建模器lc和操作或控制建模器ld之間的連接，以及它們 與資料庫30的主數據和仿真引擎le的交互。
圖11以框圖形式示出了跨所有系統模塊(其中計劃由調度代表)施
加限制(基本FDA要求)。由於限制是跨整個系統(產品生命周期)而 強制實施的，並且被實時地處理，因此能夠實現實時的批次釋放。
圖12示出了多種版本1; 1.1、 1.2、…2; 2.1; 2.2...以及它們在現行進 度計劃中與實際批次和關聯的集成。
圖13-16是示出本製造管理系統的以下能力的屏幕截圖最少化或者 消除手工輸入和控制文檔生成以及隨之而來的可能的不準確性和不一致
性，而不損失功能，並且增強了監督控制。從而，在圖13中，具有FDA 要求的參數301的設計過程模型300被示於查看屏幕截圖上。窗口 302a在 步驟302被打開，以提供過程模型必須遵從的該步驟的調控強制溫度範圍 限制303。常見呈現工序是創建具有此信息的紙制文檔並用它來進行手工 檢查。
在圖14中，窗口 310示出了在系統操作模型中的所選操作步驟中將 調控乾燥溫度限制應用到質量控制限制。通常這種檢驗是通過利用生成的 文檔進行手工比較來實現的。
圖15是窗口 320，該窗口 320示出了利用跨批參數330和生產運行期 間的實際值來對照實際生產運行檢驗限制。同樣，現有技術和當前的方法 都是對照文檔來進行檢驗。
圖16在值(R-VAL-CHECK)和水計量(R-ROWATER)的窗口 340
中示出了階段參數，其中示出了從模型構建的數據表數據。灰色的行通過 用戶輸入從較高層模型獲得。材料信息從資料庫獲得。設備信息也從數據 庫獲得。這種信息的收集和輸入以及操作數據表的準備是通過從各種來源 查找信息並進行手工檢驗從而利用手工輸入進行的。
應當注意，以上描述和附圖只是例示了具體應用到藥品製造的本發 明。過程、參數、設備組件、定時、財務考慮、調控要求(如果有的話) 等等的變化將會根據應用、行業、工廠要求和製造的產品以及其他因素而 改變，並且落在所附權利要求限定的本發明的範圍之內。
權利要求
1.一種用於產品的批量製造的集成自動化管理系統，包括a)資料庫，所述資料庫存儲了被處理的材料和組件以及用於產品的製造的設備的參數和細節，其中所述設備中的至少一些在多個產品的生產中是公用的，所述資料庫包含過程模型、生產進度以及設備和共享設備各自的使用，所述資料庫還包括用於存儲實際生產和與預期標準的關聯以及可選的與涉及所述材料、組件、設備和生產的財務、質量和性能標準的關聯的細節的裝置，b)用於所述批量製造過程的設計的設計模塊，所述設計模塊包括以下裝置所述裝置將至少一個操作過程的輸入過程序列細節與從所述資料庫提取的適當的存儲參數和細節關聯起來，以在可應用的情況下構建具有操作步驟以及分配和共享的設備的過程控制操作數據表，c)計劃模塊，所述計劃模塊包括以下裝置所述裝置使所述計劃模塊能夠與所述設計模塊和所述資料庫交互，以創建考慮了設備重疊使用並且可選地考慮了其他成本因素的生產進度，然後基於可用設備建立時間和材料的最終規劃，並且可選地更新所述設計模塊，以及d)探測模塊，所述探測模塊具有在包含所述探測模塊的閉合環中與所述資料庫以及與所述設計和計劃模塊相接口的裝置，並且包括用於跟蹤材料、生產要求、設備共享和維護以及操作步驟和生產數據的裝置。
2. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括用於 將任何給定數據單次輸入到所述系統中以供所述系統的所有模塊使用的裝 置。
3. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述探測模塊包括 用於實現所述設計模塊的計劃製造過程模型與實際製造之間的比較藉此觀 察和評價其間的偏差的裝置，並且具有用於所述模塊中的可選受控變化的 裝置。
4. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括用於在任何時刻獲得對所述製造過程的實時分析以及圖形信息生成顯示的裝 置。
5. 如權利要求4所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括以下 裝置所述裝置實時評估實際生產狀態並將其與計劃生產相對照地呈現， 然後重新規劃未來操作步驟的估計時間，從而提供準確的近期計劃信息。
6. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述產品是藥物， 並且其中所述操作過程包括至少一種活性成分的化學合成和/或藥物的配 制。
7. 如權利要求6所述的集成自動化管理系統，其中所述資料庫包含關於在本地和/或其他連結場所製造的所有產品的所有產品合成要求和/或產 品配製、可用設備能力和生產信息的完整輸入知識，藉此具有設備和機器 能力、可用性和維護、庫存和要求的產品生產調度實時可用並被持續更 新，以獲得最大限度的效率和產品質量。
8. 如權利要求6所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包含對所製造的藥物的強制藥物調控要求，並且其中所述系統包括以下裝置所述裝置用於持續地比較實時製造參數和調控要求，以維護和記錄藥物製造和 藥物對藥物調控要求的遵守。
9. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括實時製造反饋，以及允許立即採取自動或手工校正措施的裝置。
10. 如權利要求6所述的集成自動化管理系統，其中所述設計模塊包括i.對所述藥物生產中的整體生產過程以及合成和/或配置步驟的設計；11. 工廠資源和設備的參數，以及iii. 設備和過程的操作控制的參數，iv. 關於設備的測得和離散參數和動作的規範； 其中所述計劃模塊包括i. 材料可用性和過程調度的參數，以及ii. 與供應鏈、庫存管理、採購和其他財務因素的接口，-並且其中所述探測模塊包括i.質量控制(qc)模式中的實時反饋控制，用於輪班管理控制、性能管理和優化，ii.批次和跨批分析和審査，並且為過程限制和可選的改良提供過程能 力的展示。
11. 如權利要求1所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括連結到設計、生產和反饋/qc功能的全部以確保不變的數據和指令的單個數 據庫。
12. 如權利要求11所述的集成自動化管理系統，其中，最初利用針對 單個或多個製造場所處的所有被生產的產品和可用設備的寬範圍分布式數 據庫來"培訓"所述系統；並且其中所述資料庫是所述系統的單一信息來 源，藉此輸入的信息在所述過程的所有階段都被維護。
13. 如權利要求6所述的集成自動化管理系統，其中，對於單個或多 個過程，所述資料庫包含以下數據之中的任何一個或所有操作定義，操 作步驟定義，階段定義，產品步驟路徑，階段圖，操作步驟圖，其中它們 進而又連結到反應定義，材料定義，設備細節，資源以及組件，並且其中所述反應和材料定義與化學品和藥品製造相關，並且其中尺度參數、工 程單位和參數定義被施加於所述資料庫中的相關項目上。
14. 如權利要求12所述的集成自動化管理系統，其中所述資料庫包括 以下裝置所述裝置用於維護具有跟蹤、裝料、排料、配製和包裝的材料 歷史的數據；具有警報事件、批次事件和操作者動作的過程控制歷史；樣 本結果和樣本警報；以及連續評論歷史，工廠模型細節、操作模型、過程 模型、設備候選和進度，其中所述資料庫連結到所述系統的設計和計劃模 塊，並且其中所述設計和計劃模塊被配置為在操作數據表的構造中設置從 所述資料庫得出的適當參數。
15. 如權利要求13所述的集成自動化管理系統，其中所述計劃模塊由 三個組件組成，這三個組件都具有確保正確的過程序列和對藥物監管局所 要求的藥物限制的遵守的共同功能，其中所述第一組件包括過程建模器， 其適合於定義必要的過程操作序列關鍵反應、關鍵操作和調控範圍/限 制，其中所述第二組件包括工廠建模器，其適合於提供操作到操作步驟的 映射，識別可行的設備選項，識別輔助設備選項，提供批次大小縮放，並且提供設備選擇對批次數據的影響，並且其中所述第三組件包括操作模 型，其適合於提供i. 設備分配，ii. 操作步驟到DCS (分布控制系統)階段的映射，iii. 具有審查和檢驗的階段參數，iv. 批次指令生成和控制配方生成；其中所述設計模塊還包括仿真對象模型，其適合於提供圖管理，並且 所述仿真對象模型還具有基於詳細的操作步驟計算物料平衡、熱力學過 程、反應、包括關鍵路徑分析的時間周期、環境排放和資源競爭的裝置， 並且其中利用資料庫的"指令性"信息，所述設計模塊適合於制定和構造 操作數據表。
16.如權利要求12所述的集成自動化管理系統，其中所述計劃模塊包括用於對與工廠進度相聯繫的生產目標進行具有編輯活動處理順序的定義/ 編輯控制以確保更高優先級的項目在所述活動中獲得優先權的裝置，並且 其中所述計劃模塊還包括這樣的裝置，所述裝置生成/編輯優先步驟活動以 計算有可能的最早活動開始時間，並找出可行的設備訓練可用的最早時間 空檔，其中如果對於所述過程和計劃來說必要，則實施多步默認，其中所 述具有多步默認的優先步驟活動經由包含替代工廠模型的編輯活動屬性按 處理順序連結到針對每個活動的進度生成器優化器組件，所述計劃模塊還 包括設置/清除時間和優先步驟安全緩衝器，並且其中所述計劃模塊包括用 於通過考慮設備成本、對時間周期的影響、設備利用率、設備空閒時間和組件數目來打破為所需過程選擇的設備的設備候選關係的裝置。17.如權 利要求12所述的集成自動化管理系統，其中所述系統包括所述設計和計 劃模塊之間的接口組件，其中所述接口組件向所述計劃模塊提供工廠選 擇、組件評分、候選設備和優選設備的詳細設計數據，所述系統還包括一 般系統使用接口外殼，所述一般系統使用接口外殼提供應用工具框架、導 航樹、變化分布管理器、菜單管理器、命令路由器和工具條管理器，所述 系統還包括公共服務框架，所述公共服務框架包括用戶評論管理器、用戶 偏好管理器，提供輸入電子籤名的能力，提供訪問安全性、認證和角色管 理的細節，並且其中所述公共服務框架適合於為應用的模塊和資料庫提供 版本控制、審計追蹤、具有差錯處理和跟蹤的異常管理器、數據訪問和緩 存以及用戶幫助。
17. 如權利要求12所述的集成自動化管理系統，其中所述系統在所述 設計模塊和所述計劃模塊之間包含接口組件，其中所述接口組件為所述計 劃模塊提供工廠選擇、組件評分、候選設備和優選設備的詳細設計數據， 所述系統還包括一般的系統使用接口外殼，所述一般的系統使用接口外殼 提供應用工具框架、導航樹、變化分布管理器、菜單管理器、命令路由器 和工具條管理器，所述系統還包括公共服務框架，所述公共服務框架包括 用戶評論管理器、用戶偏好管理器，提供輸入電子籤名的能力，提供訪問 安全性、認證和角色管理的細節，並且其中所述公共服務框架還適於為所 述應用的模塊和資料庫提供版本控制、審計追蹤、具有差錯處理和跟蹤的 異常管理器、數據訪問和緩存以及用戶幫助。
18. 如權利要求17所述的集成自動化管理系統，其中所述探測模塊包括以下裝置所述裝置在批次釋放時監督生產系統，並提供跨批視圖、模 型視圖、進度視圖、材料系譜視圖、指令視圖和輪班視圖，從而允許輪班 管理、批次審查、帶有偏差、變化和一般審查的跨批分析；所述探測模塊還適合於提供過程能力評估以及性能管理和優化，其中所述探測模塊與批 次分析一起允許了具有比在規章遵守級別上運行的批次更大的產量和更高 的純度的更嚴格參數。
19. 如權利要求18所述的集成自動化管理系統，其中所述探測模塊及 其功能與所述設計模塊一起處於閉合的信息環中，從而實現了計劃的操作 與實際事件之間的全面比較，並且帶有反饋以便進行校正，並且提供了自 動化實時調度變化，從而作為持續的反饋和控制的結果，監管局的限制被 持續地遵從並被實時地監視，從而得到批次審査的最少化或消除。
全文摘要
一種用於產品尤其是藥物的批量製造的集成自動化管理系統。該系統包括具有與過程有關的信息的分布式數據，提取信息以為製造構建操作模型的設計模塊；與資料庫和設計模塊相接口的計劃模塊，用於提供製造的財務和調度的方面；以及在閉合操作環中與資料庫和其他模塊相接口的探測模塊，用於比較實際製造提供對操作模型的實時分析，以提供實時質量控制。
文檔編號G06Q10/00GK101341502SQ200680037197
公開日2009年1月7日 申請日期2006年8月3日 優先權日2005年8月5日
發明者凱瑟爾·約瑟夫·斯特恩, 理察·威廉·金勃爾, 阿達姆·馬修·拉隆德, 馬濟迪·哈扎勃 申請人:輝瑞產品公司