作為ikk抑制劑的被取代的3－氨基－噻吩並[2,3－b]吡啶－2－羧酸醯胺化合物的製作方法

2023-08-04 08:36:26 5

專利名稱：作為ikk抑制劑的被取代的3－氨基－噻吩並[2,3－b]吡啶－2－羧酸醯胺化合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於可用作IκB激酶(IKK)的激酶活性抑制劑的被取代的3-氨基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺化合物。所以這些化合物可用於治療IKK介導的疾病，包括自身免病疾病、炎性疾病及癌症。本發明也關於製備這些化合物及包含這些化合物的藥物組合物的方法。
背景技術：
NF-κB或稱核因子κB是轉錄因子，其誘導多種促炎及抗凋亡(基因的表達。這些包括細胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-α及IL-6，趨化因子，包括IL-8及RANTES，以及其他促炎分子，包括COX-2及細胞粘著分子如ICAM-1、VCAM-1及E-選擇蛋白。NF-κB族包括由Rel系的員構成的同-及異-二聚體轉錄因子(見例如P.A.Baeurle和D.Baltimore，Cell，1996，87，13)。在靜息條件下，NF-κB是以與IκB形成的複合物形式存在於細胞溶膠內。蛋白的IκB族有NF-κB抑制劑的作用，幹擾其核定位信號(nuclearlocalization signal)功能(見，例如，U.Siebenlist等，Ann.Rev.Cell Bio.，1994，10，405)。在細胞活化後IκB-NF-κB複合物破壞時，NF-κB移位至核並活化基因轉錄。IκB-NF-κB複合物的破壞及之後的NF-κB的活化是由IκB的降解開始。
在細胞由各種促炎刺激包括IL-1、TNF-α及LPS(細菌脂多糖)活化時，有二種特異IκB絲氨酸殘基被磷酸化。磷酸化時，IκB進行多泛素化(polyubiquination)，繼之被26S蛋白酶體降解(見，例如，V.J.Palombella等，Cell，1994，78，773)，釋出NF-κB移位至核。IκB的磷酸化是被IκB激酶進行的(見例如，M.Karin和M.Delhase，Seminars in Immunology，2000，12，85的綜述)。傳統的IKK複合物包括至少三種亞單位，IKKα(也稱作IKK-1)，IKKβ(或IKK-2)及IKKγ(或NEMO)，雖然涉及IKKα及IKKβ的其他有關複合物也可以存在。雖然一般認為IKKγ是調節亞單位，IKKα及IKKβ都是催化亞單位。IKKα及IKKβ都可使IκB磷酸化。就本發明目的而言，術語IKK或IKK複合物是指有由IKKα及/或IKKβ亞單位衍生的激酶活性的任何複合物。
在體內，IKK的活化出現於其催化亞單位的磷酸化時。IKKα及IKKβ都可在絲氨酸殘基進行磷酸化，對於IKKβ的情形是出現於活化環(activation loop)的S177及S181，而對於IKKα的情形是出現於活化環的S176及S180。在177及181處以丙氨酸代替絲氨酸的IKKβ突變體防止IKKβ磷酸化及之後的以TNFα，IL-1及其它上遊活化劑所致的IKK複合物的活化。這些結果支持在促炎刺激後IκB磷酸化中IKKβ所扮演的關鍵角色。
在細胞及動物中NF-κB途徑受抑制而作的研究支持這樣的觀念，即抑制IκB磷酸化是治療炎性、自身免疫病及其它疾病的可實行的途徑。在這些研究中，通過不降解的IκB蛋白的表達防止NF-κB活化。抑制劑在來自類風溼關節炎病人的滑膜細胞的表達降低TNF-α、IL-6、IL-1β及IL-8的表達，而不影響抗炎分子IL-10、IL-lra及IL-11。基質金屬蛋白酶(MMP1及MMP3)也調降(down-regulated))(J.Bonderson等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1999，96，5668)。T細胞內IκB抑制劑的轉基因表達導致小鼠膠原蛋白誘發的關節炎嚴重性及發生率的降低(R.Seetharaman等，J.Immunol.1999，163，1577)。這些實驗顯示，生病的關節內的NF-κB受抑制可降低RA的嚴重性及進展。在初級腸上皮細胞內，NF-κB抑制劑阻斷IL-1、IL-8、iNOS及COX-2、在炎性腸疾病過程中上調(C.Jubin等，J.Immunol.，1998，160，410)介質的表達。在某些腫瘤細胞內該抑制劑的表達提高了由化學治療劑所致的殺死這些細胞(A.A.Beg和D.Baltimore，science，1996，274，782)。
以患慢性阻塞性肺病(COPD)病人的肺所作的活組織檢查分析發現與疾病嚴重性有關的NF-κB的表達增加(A.Di Stefano等，Eur.Resp.J.，2002，1，437)。以IKK-β抑制劑抑制NF-κB活化是被報告為潛在用於治療COPD的抗炎途徑之一(P.J.Barnes，Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，437)。同樣，抑制NF-κB活性也被提出是治療氣喘的途徑(A.Pahl和I.Szelenyi，Infl.Res.，2002，51，273)。
最近的綜述描述炎性介質在心血管疾病發展中的主要角色。據報告，炎性介質及其募集(recruite)的細胞在導致動脈硬化的脂條及噬斑的發展上扮演關鍵性角色。此外，據報告其在之後噬斑上形成的纖維帽(fibrous cap)的降解中也扮演關鍵性角色，導致破裂及血塊形成。如果血塊長到足夠大，會導致心肌梗塞或中風。所以，能抑制這些介質的產生和之後這些細胞的募集和活化的抗炎藥物在治療這些疾病上當是有益的(P.Libby，ScientificAmerican，2002，46)。
許多研究顯示，NF-κB的活化在癌的致病及發展上也扮演關鍵角色(見，例如，B.Haefner，Drug Disc.Today，2002，7，653及M.Karin等，Nat.Rev.Cancer，2002，2，301)。研究顯示，NF-κB具組成性化活性的細胞對凋亡有抗性。通過預防已有染色體改變或損傷的細胞的死亡，這在致癌上會是有貢獻的。此外，具組成性活化NF-κB的腫瘤細胞對包括化學治療及放射治療的抗癌治療是有抗性的。進一步的研究已將活化的NF-κB與各種衍生自淋巴-、骨髓-、及上皮的惡性腫瘤相連，包括白血病、淋巴瘤、及乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌及胰腺癌。所以，有人建議NF-κB抑制劑，包括IKKα及IKKβ抑制劑，可單獨或與其他抗癌治療聯用以治療癌症。
總而言之，上述研究提出這樣的支持論點，通過抑制IKK而抑制NF-κB功能，是治療自身免疫及炎性疾病，心血管疾病及癌症的有用的治療。
也在定向破壞的IKKβ基因的小鼠中作了研究。IKKβ基因的敲除導致因肝細胞凋亡而發生的胚胎致死。但IKKβ基因敲除而致的成纖維細胞在以IL-1或TNFα刺激時不進行IKK及NF-κB活化(Q.Li等，Science，1999，284，321)，這支持在炎性刺激後IKKβ在NF-κB活化上的關鍵角色。
通過表達肝特異性誘發的顯性失活IκBα轉基因產生有條件的基因敲除(I.Lavon等，Nature Medicine，2000，6，573)。這些小鼠可存活，無肝功能不良現象，甚至一年後仍如此，但確有免疫功能損壞。此研究支持抑制IKKβ會導致免疫受壓抑而無肝損傷的觀念。
IKKα基因敲除的小鼠出生不久即死亡，並有不同的骨缺陷及皮膚不正常。這些小鼠的成纖維細胞及胸腺細胞顯示，在對TNFα、IL-1或LPS的反應上有正常IKK活化及IκB降解(Y.Hu等，Science，1999，284，316；K.Takeda等，Science，1999，284，313)。最近以基因敲除及基因敲入小鼠所作的研究顯示IKKα在細胞發展及信號上有不同的功能。與以IKKα基因敲除小鼠所作的研究相反，有激酶不活化的IKKα基因敲入的小鼠是存活的及能育的，這顯示見於IKKα基因敲除的小鼠的圍生期致死性及異常並非由缺少激酶活性所致。但這些小鼠在B細胞成熟及次級淋巴器官的發育方面的確有缺陷(U.Senftleben等，Science，2001，293，1495)。此種表型似是由於在NF-κB2/p100蛋白變成p52的加工中的缺陷所致，p52是轉錄因子Rel系的該成員的DNA結合形式。依次，這又導致B細胞內的NF-κB靶基因亞群活化缺陷。此外，以相同小鼠所作的研究顯示，在懷孕中哺乳動物上皮的NF-κB活化需IKKα激酶的活化(Cao，Y.，等，Cell，2001，107，763)。此途徑是經由TNF受體系成員RANK特異性活化，需要規範的IKK底物IκBα的磷酸化，並達到細胞周期調節基因細胞周期蛋白D1的誘導頂點。
這些研究顯示，IKKα激酶活性抑制劑可用於治療伴有不適宜的B細胞活化的疾病，如狼瘡(O.T.Chan等，Immunological Rev.，1999，169，107)及類風溼性關節炎(A.Gause和C.Borek，Biodrugs，2001，15，73)。此外，IKKα抑制劑可用於治療乳腺癌，因為NF-κB對數種乳腺癌是具組成性的活性的，且多種這些腫瘤在增殖上是依賴細胞周期蛋白D1的。
據報告已有一些IKKβ抑制劑。例如WO 01/58890及WO 03/037886說明雜芳香族羧醯胺衍生物為IKKβ抑制劑。WO 01/68648說明被取代的β-咔啉有IKKβ抑制活性。WO 01/30774報告了有IKKβ抑制活性的被取代的吲哚。WO 01/00610說明了有NF-κB抑制活性的被取代的苯並咪唑。阿司匹林及水楊酸鹽被報告結合於IKKβ並抑制IKKβ(M.Yin等，Nature，1998，396，77)。
US 2001/0020030 A1及A.O.Stewart等，J.Med.Chem.，2001，44，988報告被取代的噻吩並吡啶有細胞粘著抑制活性。US 6,313,301中報告了噻吩並吡啶表現促性腺素釋放荷爾蒙拮抗活性。US 5,656,638揭示作為端粒酶抑制劑的被取代的噻吩並吡啶。
化學文獻說明了數種4，6-二取代的噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺。實例包括3-氨基-4，6-二甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸二醯胺，3-氨基-4-甲基--6-苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺，3-氨基-6-甲基-4-苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-(4-溴-苯基)-4-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-溴-苯基)-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-醯胺4-丁基醯胺，3-氨基-6-呋喃-2-基-4-苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-呋喃-2-基-4-吡啶-3-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-氟-苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-氯-苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-溴-苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4，6-雙(4-氯-苯基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-萘-2-基-4-吡啶-3-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-醯胺4-(2-羥基乙基)醯胺，3-氨基-6-甲基-4-哌啶-1-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺及3-氨基-4-甲基-6-羥基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺，報告作為中間體用於合成三環雜環和評估抗過敏活性(G.Wagner等，Pharmazie，1990，45，102)。
其他實例包括3-氨基-4，6-二苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(A.M.Shestopalov等，J.Org.Chem.USSR，(英文譯本)1984，20，1382)，3-氨基-6-甲基-4-吡啶-4-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺及3-氨基-6-甲基-4-吡啶-3-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(G.Wagner等，Pharmazie，1993，48，514)，3-氨基-4-甲氧基甲基-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(E.I.Kaigorodova等，Chem.Heterocycl.Compd.(英文譯本)，1996，32，1234)，3-氨基-6-甲基-4-噻吩-2-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-呋喃-2-基-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，3-氨基-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺及3-氨基-4-呋喃-2-基-6-苯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(F.A.Attaby，Phosphorus，Sulfur，Silicon Relat.Elem.，1998，139，1)，3-氨基-6-(4-氯-苯基)-6-噻吩-2-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(Y.Sharanin等，J.Org.Chem.USSR，(英文譯本)1996，32，1207)，3-氨基-6-苯基-4-吡啶-3-基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(A.Krauze，Eur，J.Med.Chem.Chim.Ther.，1999，34，301)及3-氨基-6-噻吩-2-基-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(M.I.Abdel-Monem等，Pharmazie，2001，56，41)。
沒有將這些化合物描述為具有抑制IKKα或IKKβ的能力的情形。
發明概述所以本發明目的在提供根據式(I)的新穎化合物
其中各變量R1、R2、R3及Z如此處所述，這些化合物抑制IKK。本發明另一目的在提供治療由IKK加重的疾病及病症方法，如，但不限於，自身免疫疾病、炎性疾病及癌症。本發明又一目的是提供製備上述新穎化合物的新穎方法。
發明詳述本發明第一方面包括通過給藥式(I)的新穎並已知的分子來治療炎性或自身免疫疾病的方法 其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯並呋喃基的雜芳基，任選地被一至二個R4取代，(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環基，任選地被一至二個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、苄基、-OH及-C(O)雜芳基的基團取代，其中雜芳基是選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R7(CH2)mO-，(d)R7OCH2-，(e)R7(CH2)mNH-，(f)R7(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，任選地部分或(of)全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(h)C1-8烷氧基，任選地部分或全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，任選地部分或全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(j)-N(R5)(R6)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R7、吡啶基、或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH或-H；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R5)(R6)、任選地被滷素、C1-6烷基、-CN、或C1-6烷氧基取代的苯基，及選自R9的雜芳基；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；R8是選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R9是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基和甲基咪唑基、carbanomethylsulfanyl、甲氧基哌啶基、甲氧基吡啶基、溴代吡啶基和甲氧基嘧啶基；m是0或1；n是0、1或2；P是0，1，2或3；Z是鍵或-O-CH2-；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
第二方面，本發明提供上述式(I)的新穎化合物其中R1是(a)R7(CH＝CH)-；(b)C1-6烷基，(c)-C2-3烷基OH，(d)-CF3；(e)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(f)-OC2-3烷基OH，(g)-C1-6烷硫基，或(h)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及1，5-二氮雜萘基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH或-H；R4是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R5)(R6)、任選地被滷素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基，及選自R9的雜芳基；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；R9是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基和甲基咪唑基、carbanomethylsulfanyl、甲氧基哌啶基、甲氧基吡啶基、溴代吡啶基和甲氧基嘧啶基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
在另一本發明具體實施方式
中提供上述式(I)新穎化合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-；(b)C1-6烷基，(c)-CF3；(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及1，5-二氮雜萘基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
在另一本發明具體實施方式
中提供上述式(I)新穎化合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-；(b)C1-6烷基，(c)-CF3；(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基及苯基乙基；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
在又一本發明具體實施方式
中提供上述式(I)新穎化合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-；(b)C1-6烷基，(c)-CF3；(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-，3-及4-吡啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吲哚基、2-苯並噻吩基、2-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、2-，3-，4-及6-喹啉基及1-及3-異喹啉基；任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基及苯基乙基；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；
n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
在又一本發明具體實施方式
中提供上述式(I)新穎化合物，其中R1是(a)C1-3烷基，(b)-CF3，或(c)-OCH2CF3R2是雜芳基，選自3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-，3-及4-吡啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吲哚基、2-苯並噻吩基、2-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、2-，3-，4-及6-喹啉基及1-及3-異喹啉基；任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6是獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基及苯基乙基；n是0、1或2；Z是鍵；及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物。
在又一本發明具體實施方式
中提供如下化合物


























及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體、及異構體混合物。
對於本申請中公開的所有化合物，在其命名與結構衝突時，應了解到這些化合物是以其結構所界定。
本發明包括式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物。「藥學上可接受的衍生物」是指本發明化合物的藥學上可接受的酸、鹽或酯，或是任何其他化合物，其在給藥病人時能提供(直接或間接地)本發明化合物，其具藥理活性的代謝物或藥理活性的殘基。
本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機及有機酸及鹼的那些。適宜的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲基磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、及苯磺酸。其他的酸，如草酸，雖然其本身並非藥學上可接受的，也可用於製備成作為中間體的鹽以製得本發明化合物及其藥學上可接受的加成鹽。由適宜的鹼衍生的鹽包括鹼金屬(如鈉)鹽，鹼土金屬(如鎂)鹽，銨及N-(C1-C4烷基)4+鹽。
此外，本發明化合物包括式(I)化合物的前藥。前藥包括這樣的化合物，其經過簡單轉變，修飾成產生本發明化合物。簡單的化學轉變包括水解、氧化及還原，這些轉變以酶、代謝或其他方式出現。具體地，在本發明前藥給藥病人時，前藥即轉變成式(I)化合物，從而發生所需的藥理效果。
含一或多個不對稱碳原子的任何本發明化合物可以外消旋物及外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體混合物及單獨非對映異構體出現。這些化合物的所有這些異構體形式確切地包括於本發明內。每一產生立體的碳可以是R或S構型，或此種構型的組合。
有些本發明化合物可以一種以上的互變異構體形式存在。本發明包括所有這些互變異構體。
本發明化合物只是那些認作是「化學上穩定的」，此為本領域技術人員所知。例如，具有「懸空價」(dangling valency)或是「負碳離子的」(carbanion)的化合物不視作是本發明化合物。
文中使用如下縮寫DMF二甲基甲醯胺；DMSO二甲基亞碸；EtOAc乙酸乙酯；
EtOH乙醇；HPLC高效液相色譜法；MeOH甲醇；THF四氫呋喃；TLC薄層色譜法。
文中沒有特別界定的術語應是本領域技術人員根據該公開及上下文所了解的意義。例如，「C1-6烷氧基」即為有終端氧的C1-6烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，戊氧基及己氧基。所有的烷基，烯基或炔基，除非另有說明，應理解為支鏈的，非支鏈的。其他具體定義如下術語「烷基」，除非另有說明，意指含一至十個碳原子的飽和的脂肪族基團或是含二至十二個碳原子的單-或多不飽和的脂肪族烴基。單-或多不飽和的脂肪族烴基分別含至少一個雙或三鍵。「烷基」是指支鏈的及非支鏈的烷基。「烷基」的實例包括直鏈的有一至八個碳原子的烷基及含三至十個碳原子的直鏈烷基。其他的實例包括低級烷基，其是含一至六個碳原子的直鏈烷基及含三至六個碳原子的支鏈烷基。應了解到，有字頭「烷」(「alk」)或「烷基」(「alkyl」)的組合術語是指如上定義的「烷基」的類似物。例如，術語「烷氧基」、「烷硫基」是指經由氧或硫原子連到第二基團的烷基。「烷醯基」是指連到羰基(C＝O)上的烷基。應理解到此處所述各烷基或烷基類似物任選地部分或全部滷化。
術語「環烷基」是指上述烷基的環形類似物。環烷基的實例是飽和的或不飽和的有三至八個碳原子的非芳香族環烷基，其他的實例包括有三至六個碳原子的環烷基。
術語「雜環烷基」是指穩定的4-8員的(但優選是5或6員的)單環或8-11員的雙環雜環基團，其可以是飽和的或不飽和的，且是非芳香族的。每一雜環含碳原子及1至4個選自氮、氧及硫的雜原子。雜環可通過環原子相連形成穩定的結構。「雜環烷基」的實例包括如吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，氮雜環丁基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，二氫-唑基，1，2-噻嗪基(thiazinanyl)-1，1-二氧化物，1，2，6-噻二嗪-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物及咪唑烷基-2，4-二酮。
術語「滷素」是指溴、氯、氟或碘。
術語「芳基」應理解成意指6-12員的芳香環，其可為單環或稠合一起或共價相連的多環。術語「芳基」包括，例如，苯基及萘基；其他含「芳基」的術語對於芳基部分有相同的意義，這些基團的實例包括芳基烷基，芳氧基或芳硫基。
術語「雜芳基」是指穩定的5-8員的(但優選是5或6員的)單環或8-11員的雙環芳香族雜環基團。每一雜環含碳原子及1-4個選自氮、氧及硫的雜原子。雜芳基可以通過環上任何原子相連，形成穩定結構。「雜芳基」的實例包括如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基。
術語「任選的」或「任選地」意指後述事情或環境可以發生或者可以不發生，該描述包括這樣的事情或環境發生的情況和不發生的情況。例如，「任選地被取代的芳基」意指芳基可以是也可以不是被取代的，該描述包括被取代的芳基及未被取代的芳基。
術語「被取代的」意指基團或基團的原子上的一或多個氫原子，不論是否指明，被選自所述取代基的基團代替，條件是不超過原子的正常價，而且取代會生成穩定的化合物。如果連到取代基上的鍵顯示跨越連接環上二個原子的鍵，則此取代基可鍵合於環上任一原子。當所列出的取代基未指明該取代基通過哪個原子鍵合到化合物其他部分時，那麼該取代基可以通過該取代基中的任何原子進行鍵合。例如，在取代基為哌嗪基、哌啶基、或四唑基時，除非另有說明，這些哌嗪基、哌啶基、或四唑基可以通過這些哌嗪基、哌啶基、或四唑基內的任何原子鍵合於本發明化合物上。一般而言，在任何取代基或基團於任何取代基或化合物中出現一次以上時，每次出現時其定義都是獨立的。因此，例如，如果一基團是以0至2個R取代，則此基團任選地是被至多二個R基團取代，而每次出現的R是獨立選自可能的R的列出定義。但這些取代基的組合及/或變體只有在這些組合生成穩定的化合物時才是被容許的。
如以上及本申請書內所述，「氮」及「硫」包括任何氮及硫的氧化形式及鹼性氮的四級化形式。
治療用途的方法根據本發明，提供使用本發明式(I)化合物的新方法。本發明化合物在抑制IKKβ及/或IKKα活性上是有效的。具體地說，這些化合物是用於阻斷B細胞活性中IKKβ介導的NF-κB活化及IKKα活化或細胞周期調節基因細胞周期蛋白D1所加劇的疾病過程。在阻斷NF-κB活化方面，本發明化合物有效地阻斷編碼以下基因的轉錄炎性細胞因子包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα，趨化因子包括IL-8及RANTES以及其他促炎分子包括COX-2及細胞粘著分子如ICAM-1、VCAM-1及E-選擇蛋白。這些中介蛋白在炎性、自身免疫及心血管疾病及癌症的病原學上扮演關鍵角色。預防這些中介蛋白的產生是治療這些疾病上需要的手段。因此提供使用本發明化合物治療這些疾病的方法。這些炎性及自身免疫疾病包括，但不限於，骨關節炎，再灌注(reperfusion)損傷，氣喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，多發性硬化，吉巴症候群，克隆病，潰瘍性結腸炎，牛皮癬，移植物對抗宿主病，系統性紅斑狼瘡，類風溼性關節炎，阿爾茨海默氏病，中毒性休克症候群，胰島素依賴性糖尿病，急性及慢性痛，熱損傷，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，外傷後多發性器官損傷，急性腎小球性腎炎，具急性炎性部分的皮膚病、急性化膿性腦膜炎或其他中樞神經系統疾病，格雷夫斯病，重症肌無力，硬皮病及特應性皮炎。這些心血管疾病包括，但不限於，動脈粥樣硬化，心肌梗塞及中風。這些癌症包括，但不限於，淋巴、骨髓及上皮惡性腫瘤包括白血病，淋巴瘤及乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及胰腺癌。本發明化合物也可用於治療其他與以上發明背景列出的或討論過的疾病無關的伴有NF-κB IKK活化的疾病。例如，本發明化合物也可通過提高化學治療劑的有效性而用於治療癌症。所以，本發明也提供治療炎性及自身免疫疾病及其它疾病包括癌症的方法，此法包括給藥需治療的病人藥學有效量的本發明化合物。
對於治療用途，本發明化合物可以任何常規劑型及常規給藥方式給藥。給藥途徑包括，但不限於，靜脈內、肌肉內、皮下、滑膜內、輸液、舌下、經皮、經口、局部或吸入給藥。優選的給藥方式是經口及靜脈內給藥。以上述每一途徑給藥的含本發明化合物的組合物對於本領域技術人員是明白的。本發明還提供含治療有效量的本發明化合物的藥物組合物。這些藥物組合物可含藥學上可接受的載體及下述佐劑。
本發明化合物可單獨給藥或與包括其他活性成分的佐劑聯用，這些佐劑增強抑制劑穩定性，便於具體實施方式
中的含這些化合物的藥物組合物的給藥，提供增加的溶出性或分散性，增加抑制活性，提供輔助治療等。有益的是，這些聯用治療使用低劑量常規治療劑，從而避免單獨使用這些藥物作為治療劑時可能的中毒及副作用。本發明化合物可與常規的治療劑或其他佐劑進行物理組合製成單一藥物組合物。有益的是，這些化合物可以在單一劑型中一起給藥。在某些具體實施方式
中，含這些化合物的組合的藥物組合物含有至少約15％，更優選是至少約20％的本發明化合物(w/w)或其組合。或者是，這些化合物也可分開給藥(先後或同時給藥)。分開給藥在給藥方案中有較大伸縮性。
如前所述，本發明化合物的劑型包括本領域普通技術人員已知的藥學上可接受的載體及佐劑。這些載體及佐劑包括，例如，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，緩衝物質，水，鹽或電解質及以纖維素為基礎的物質。優選劑型包括片劑、膠囊、膠囊形片劑(caplet)、液體、溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、糖漿、可再分散的粉末、顆粒、栓劑及透皮貼劑。製備這些劑型的方法是已知的(見，例如，H.C.Ansel和N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems，第5版，Lea和Febiger(1990))。劑量水平及需要量是此本領域熟知的，可由本領域普通技術人員從已知方法及技術中選擇適合於具體病人的。在某些具體實施方式
中，對於70kg病人，劑量水平為約10-1000mg/劑量。雖然每天一個劑量可足夠，也可每天至多給5個劑量。對於經口給藥，要求每天至多2000mg/天。本領域技術人員會了解，劑量的高、低是取決於具體因素。例如，具體劑量及治療方案應取決多種因素，如病人的一般健康，疾病的嚴重性及過程，及主治醫生的判斷。
一般合成方法本發明尚提供式(I)化合物的製備方法。本發明化合物可如一般方法及下述實例及本領域普通技術人員所知方法製備。此方面可參考美國申請10/453,173，其全部內容在此引入作為參考。適宜的反應條件及反應時間可根據所用具體反應物決定。除非另有說明，溶劑、溫度、壓力、及其它反應條件可由本領域普通技術人員容易地選擇。在合成實施例部分提供具體方法。反應的進行可以常規方法如薄層色譜法(TLC)監測。中間體及產物可用本領域已知方法純化，包括柱色譜法，HPLC或重結晶。下述方案中所用中間體可以本領域周知方法或如下述合成實施例中描述的方法容易地製備。
式I化合物可用方案I所述方法製備。
方案I 如上圖示，哌啶酮中間體I可與胺中間體III在還原胺化反應中合併生成所需式I化合物。在另一方案II所述方法中，將帶有離去基X如滷素或三氟甲基磺醯基的中間體IV與中間體V在有適宜的鹼的存在下反應，生成所需式I化合物。在有關方法中，V可與帶有二個離去基如滷素或三氟甲基磺醯基的中間體VI反應製得VII。之後，再將VII與巰基乙醯胺在有適宜的鹼的存在下反應製得所需式I化合物。
方案II
合成實例實施例13-氨基-6-[4-(2-苯並[b]噻吩-2-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基噻唑並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將苯並噻吩(671.5mg，5.00mmol)溶於10mL無水THF內，並冷至-78℃。於其中再滴加1.7M t-BuLi(3.00mL，5.10mmol)。將此反應物攪拌1小時。滴加在2.5mL無水THF內的[(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-甲基氨基甲酸叔-丁基酯(545.6mg，2.50mmol)。將此反應物攪拌2小時，加溫至-40℃，再加15mL飽和NH4Cl停止反應。此混合物以2×20mLEtOAc萃取，有機相用1×20mL鹽水洗。有機相以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2內，以SiO2柱純化(0-10％EtOAc/己烷)，得554mg，74.7％，(2-苯並[b]噻吩-2-基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
將(2-苯並[b]噻吩-2-基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(544mg，1.867mmol)溶於30mLEtOAc內，加10mL二烷內的4.0M HCl。將此混合物攪拌過夜生成白色沉澱。沉澱物用3×10mLEtOAc研磨，真空乾燥，得400mg，94.7％，粗製2-氨基-1-苯並[b]噻吩-2-基-乙酮HCl鹽。此物料直接使用不必純化。
將上述2-氨基-1-苯並[b]噻吩-2-基-乙酮HCl鹽(400.0mg，1.757mmol)溶於3mLMeOH中。將混合物於溼冰浴中冷卻，一次加NaBH4(128.6mg，3.400mmol)，導致H2形成。30分鐘後，將混合物於旋轉蒸發器上濃縮至幹，得油體。將此物質懸浮於6mLCH2Cl2/己烷內，濃縮至幹。重複該循環至得到膠樣固體的2-氨基-1-苯並[b]噻吩-2-基-乙醇。
將上述2-氨基-1-苯並[b]噻吩-2-基-乙醇(57.9mg，0.300mmol)，3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(50.0mg，0.15mmol)，MP-硼氫化物(100mg)及醋酸(0.075mL，1.31mmol)在THF(4mL)中於2-英錢(dram)小瓶內混合，於室溫搖動21小時過夜。將反應物過濾，用MeOH衝洗硼氫化物樹脂，再過濾。合併的過濾物於旋轉蒸發器上濃縮，得粗製產物。將殘餘物溶於最少量的MeOH內，載於1毫米製備板(Merck)上，用5％MeOH/CH2Cl2及1％NH3洗脫，得21.3mg，27.9％，標題化合物。ES+510.1m/z(MH+)。
下列化合物也可以如實施例1所述反應在適宜的胺與3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺製得3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-噻唑-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+460.8m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+455.4m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+455m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+455.4m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-[4-(2-苯並[b]噻吩-3-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+510.6m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+458.7m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-[4-(2-苯並噻唑-2-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+511.1m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吲哚-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+647.0m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+507.7m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+508.4m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+494.1m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+444.4m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-(2，3-二氯-吡啶-4-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+523.1m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+469.6m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H咪唑-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+650.8m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+469.4m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+439.7m/z(MH+)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES-437.3m/z(M-1)是如實施例1及方案II所述方法製備。
3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES-437.3m/z(M-1)是如實施例1及方案II所述方法製備。
實施例23-氨基-6-[4-(2-羥基-2-噻吩-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將3-噻吩甲醛(0.438mL，5.000mmol)溶於無水CH2Cl2內，置於氬氣下。向其中加三甲基甲矽烷基氰化物(0.933mL，7.000mmol)及三乙基氨基(0.070mL，0.500mmol)。將此反應混合物攪拌4小時。將混合物於旋轉蒸發器上濃縮至幹，得噻吩-3-基三甲基矽烷基氧基-乙腈，為澄清油體。
將上述噻吩-3-基三甲基矽烷基氧基-乙腈溶於5mL無水THF內。其內加1.0M的BH3/THF溶液(7.00mL，7.00mmol)。將反應物攪拌過夜。混合物於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於10mLMeOH內，在加熱下於旋轉蒸發器上濃縮。該循環重複4次。將所得粗製胺以實施例1所述方法製得標題化合物。ES+460.2m/z(MH+)。
實例33-氨基-6-{4-[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以方法6，方法1製備，[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯是以如下方式製備。
將2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(310mg，0.977mmol)，三二亞苄基雙鈀(22.9mg，0.025mmol)，1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)(27.1，0.049mmol)及氰化鋅(274mg，2.34mmol)置於微波管內，以3mL無水DMF密封。此管於Smith SynthesizerTM(Personal Chemistry)內於180℃加熱10分鐘。冷卻後，反應混合物用30mLEtOAc稀釋。有機相用2×20mLH2O及1×20mL鹽水洗，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2內，用SiO2柱純化(25-50％EtOAc/己烷)，得152.1mg，52％，[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
用上述胺以實施例1所述方法製得3-氨基-6-{4-[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺。ES+480.3m/z(MH+)。
實例43-氨基-6-{4-[2-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(447.0mg，1.504mmol)，三二亞苄基雙鈀(33.9mg，0.037mmol)，DPPF(41.1，0.075mmol)及氰化鋅(423.0mg，3.61mmol)置於微波管內，以3mL無水DMF密封。此管於Smith SynthesizerTM(Personal Chemistry)內於180℃加熱10分鐘。冷卻後，反應混合物用30mLEtOAc稀釋。有機相用2×20mLH2O及1×20mL鹽水洗，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2內，用SiO2柱純化(25-50％EtOAc/己烷)，得147.5mg，37.2％，[2-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯及126.0，28％，[2-(6-氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
如實施例1所述將[2-(6-氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯用酸處理去保護。以實施例1所述方法製得3-氨基-6-{4-[2-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺。ES+480.3m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是通過[2-(6-氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯的去保護以及再進行如實施例1所述方法的反應而製備。ES+498.3m/z(MH+)。
實例53-氨基-6-{4-[2-(5-苄基氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 向10mL無水THF內的6-碘-煙酸甲基酯於-40℃滴加2M異丙基氯化鎂(i-propylmagnesium chloride)的溶液(4.33mL，8.60mmol)。使反應物攪拌1小時，加溫至0℃。將燒瓶冷至-40℃，一次加入[(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-甲基]-氨基甲酸叔-丁基酯。反應混合物3小時加熱至室溫並再攪拌1小時。加飽和NH4Cl停止反應，再加50mLEtOAc。有機相用2×20mLH2O及1×20mL鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2內，用SiO2柱純化(0-20％EtOAc/己烷)，得132.7mg 6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙醯基)-煙酸甲基酯及煙酸甲基酯(3.2/0.18)混合物。
將6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙醯基)-煙酸甲基酯(132.7mg，0.451mmol)溶於3mLMeOH內。於其中一次加硼氫化鈉(18.96mg，0.50mmol)。0.5小時後將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於20mLEtOAc內。有機相用2×20mLNH4Cl及1×20mL鹽水洗，乾燥(MgSO4)過濾並濃縮，得133mg，99.5％，6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-羥基-乙基)-煙酸甲基酯。
將6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-羥基-乙基)-煙酸甲基酯(137.3mg，0.450mmol)溶於3mLMeOH內。於其內加LiOH單水合物(56.5，1.350mmol)。反應物於室溫攪拌過夜。再將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，溶於2mL水內，用AcOH將pH調整至4。將此混合物用3×10mLEtOAc萃取，合併有機部分。有機相用2×20mLH2O及1×20mL鹽水洗，乾燥(MgSO4)過濾並濃縮，得130mg6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-羥基-乙基)-煙酸。
將6-(2-叔-丁氧基羰基氨基-1-羥基-乙基)-煙酸(130mg，0.461mmol)，二異丙基乙基氨基(DIPEA)(0.426mL，2.44mmol)，四氟硼酸[(苯並三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亞甲基]-二甲基-銨(319mg，1.00mmol)，及苄基氨基(0.246mL，2.30mmol)溶於3mL無水DMF內，攪拌過夜。LC-MS顯示有偶合產物生成。此混合物用30mLEtOAc稀釋，有機相用2×20mLH2O及1×20mL鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2內，用SiO2柱純化(10-30％EtOAc/己烷)得47.8，27.9％，[2-(5-苄基氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
將[2-(5-苄基氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(47.0mg，0.129mmol)溶於2mLEtOAc內，添加在二烷內的4.0N HCl(1.0mL，4mmol)。使反應物攪拌過夜。所得沉澱物用3×5mLTHF研磨，於旋轉蒸發器上濃縮至幹，得43mg6-(2-氨基-1-羥基-乙基)-N-苄基-煙醯胺2HCl。
使用上述的胺以實施例1所述方法製得3-氨基-6-{4-[2-(5-苄基氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺。ES+588.3m/z(MH+)。
實例63-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將2-氨基-1-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-乙醇二鹽酸鹽(0.339克，1.83mmol)溶於最少量的MeOH內，以10mLTHF稀釋。於其內加叔-丁基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(0.478克，2.40mmol)，AcOH(0.458mL，8.00mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.696克，8.00mmol)，使此反應物攪拌過夜。LC-MS分析顯示起始物質已消耗完。將混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘餘物溶於CH2Cl2內，以SiO2柱純化(0-10％MeOH/CH2Cl2)得511.0mg，57.8％收率，4-[2-羥基-2-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。
將4-[2-羥基-2-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(510.0mg，1.387mmol)溶於3mLEtOAc內，加3mL在二烷內的4.0M HCl。使此混合物攪拌過夜，有白色沉澱生成。沉澱物用3×10mLEtOAc研磨，真空乾燥，得441.4mg，93.2％，粗製1-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-乙醇二鹽酸鹽。此物質直接使用不必純化。
將上述氨基醇二鹽酸鹽(268.36mg，0.700mmol)，DIPA(0.610mL，3.50mmol)及三氟甲磺酸鹽(triflate)(200mg，0.586mmol)溶於10mL二烷內，於80℃加熱2小時。於此反應混合物內加5mL2.5M的Na2CO3溶液。將此混合物回流過夜。冷卻後反應混合物以100mLEtOAc稀釋。有機相用2×50mLH2O及1×50mL鹽水洗，乾燥(Mg2SO4)，過濾並濃縮得褐色殘餘物，再以3×10mLEtOAc研磨，得153.2mg，52％，標題化合物。ES+502.4m/z(MH+)。
實例73-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將2，6-二氯-4-三氟甲基-煙腈(nicotinonitrile)(277mg，1.15mmol)溶於10mL純EtOH內，於溼冰浴內冷卻。於其內加DIPEA(1.74mL，10mmol)及1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-乙醇二鹽酸鹽(400mg，1.15mmol)。將此混合物攪拌2小時，LC-MS分析顯示產物已生成。將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘餘物溶於CH2Cl2內，於SiO2柱上純化(0-10％MeOH/CH2Cl2)得油體，仍有DIPEA汙染。以EtOAc研磨得344mg，62.4％，6′-氯-4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-4′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-腈。
將6′-氯-4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-4′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶基-5′-腈(344.0mg，0.718mmol)溶於2mL無水DMF內。於其內加巰基乙醯胺的1.09M MeOHic溶液(1.00mL，1.09mmol)及1M MeOHic NaOMe溶液(2.87mL，2.87mmol)。此反應混合物於60℃加熱2小時。LC-MS顯示已完全轉化成巰基乙醯胺加合物。再將反應物於80℃加熱過夜。反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，同時加熱至70℃，得暗橘色油體。將此油體溶於最少量MeOH內，用SiO2柱純化，以0-10％MeOH/CH2Cl2及0-10％MeOH/CH2Cl2-1％NH3洗脫，得213.7mg，55.8％，標題化合物。ES+534.3m/z(MH+)。
下列化合物也使用在該實施例中描述的方法製備3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-甲基甲硫基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+528.5m/z(MH+)是以實施例6及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+495.3m/z(MH+)是以實施例6及方案II所述方法製備。
實例83-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 向氫化鈉(礦物油內60％，480mg，12mmol)在無水DMSO(5mL)內的懸浮液中於室溫緩慢加碘化三甲基鋶(2.66克，13mmol)於12mL無水DMSO內的溶液。於室溫攪拌5分鐘後，添加3-喹啉甲醛(300mg，1.91mmol)於7mLDMSO內的溶液。加完醛後，溶液由無色變黃色，再轉成褐綠色。以LC-MS跟蹤反應進行。於室溫過1.5小時後，加冰水停止反應，用CH2Cl2萃取三次。合併的有機萃取物用鹽水洗二次，乾燥(Na2SO4)並過濾。真空除去溶劑得棕色油體，於SiO2上進行快速柱色譜法純化，用MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得190mg無汙染的環氧化物(1.11mmol，理論的58％)，為淺黃色油體。
將上面所得喹啉環氧化物(190mg，1.11mmol)溶於5mL無水CH3CN內。加4-氨基-哌啶-1-叔-丁基-羧酸酯(238mg，1.19mmol)及高氯酸鋰(127mg，1.19mmol)。所得懸浮液進一步用10mLCH3CN稀釋，於室溫攪拌過夜，再於60℃油浴內攪拌41小時。真空除去溶劑，將殘餘物於EtOAc及水間分配。水層用EtOAc萃取一次，合併的有機物用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。粗製產物於SiO2上作快速柱色譜法純化，用MeOH/CH2Cl2混合物作洗脫液，得無色油體，再溶於5mLMeOH內，用5mL二烷內的4N HCl處理。2小時後TLC顯示起始物質已完全消耗。真空除去溶劑，得265mg二鹽酸鹽(0.77mmol，理論值的69％)，為淺黃色泡沫。
以實例6所述方法製得3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(熔點213-216℃，ES+505m/z(MH+))。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例8及方案II所述方法由4-喹啉-甲醛製備。熔點170-172℃，ES+505m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例8及方案II所述方法由2-喹啉-甲醛製備。熔點159-161℃，ES+505m/z(MH+)。
實例93-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 於圓底燒瓶內將2-(3-吡啶基)-2-羥基-1-乙基氨基(1.516克，10.98mmol)分散於40mL無水二氯乙烷內。向此懸浮液內加4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.822克，9.14mmol)及冰醋酸(1.57mL，27.5mmol)。此混合物於室溫攪拌20分鐘。然後加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.111克，57.14mmol)。此混合物用10mLCH3CN稀釋，於室溫攪拌二天。
以飽和NaHCO3溶液停止混合物反應，攪拌30分鐘。然後用水稀釋，用CH2Cl2萃取三次。合併的有機萃取物用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾，真空除去溶劑。將殘餘物溶於CH2Cl2內，載於快速矽膠色譜柱上。用MeOH/CH2Cl2混合物作洗脫液純化，得1.017克經Boc保護的哌啶，為黃色油體(理論的35％)。
將Boc保護的哌啶(1.017克，3.16mmol)溶於圓底燒瓶內的30mLMeOH內。向其中加10mL二烷內的4N HCl(40mmol)，此混合物於室溫攪拌35分鐘。以TLC(10％MeOH/二氯甲烷)跟蹤反應進行。真空除去溶劑，得1.07mg粉紅色泡沫，直接使用不必純化。
將如上述製備的得的被取代的4-氨基-哌啶二鹽酸鹽(931mg，3.16mmol)於0℃分散於40mLEtOH內。加2，6-二氯-3-氰基-5-三氟甲基-吡啶(763mg，3.16mmol)，再滴加Hunig′s鹼(2.21mL，12.66mmol)。此混合物於0℃攪拌1小時。TLC顯示已完全轉化。真空除去溶劑，殘餘物載於快速矽膠色譜柱上。用MeOH/二氯甲烷混合物作洗脫純化，得709mg所需單氯-吡啶，為橘色泡沫(理論的53％)。
於圓底燒瓶內將上述製備的氯吡啶(709mg，1.67mmol)溶於7mL DMF內。向其中加2-巰基乙醯胺(於甲醇氨內10％的溶液，3.0mL，3.33mmol)及6.7mL 0.5M的NaOMe於MeOH內的溶液(3.4mmol)。於室溫攪拌1小時，然後再加另一次6.7mL 0.5M的NaOMe於MeOH內的溶液(3.4mmol)，於60℃油浴內攪拌過夜。高真空除溶劑，加水，以EtOAc萃取三次。合併有機物以鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空除去溶劑。殘餘物用熱MeOH研磨，用Buchner漏鬥過濾。粗製產物於SiO2快速柱色譜法純化，用MeOH/二氯甲烷混合物作洗脫液。得305mg(理論的38％)標題化合物，為亮黃色固體。熔點179-181℃，ES+481m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例9及方案II所述方法以2-(2-吡啶基)-2-羥基-1-乙基胺起始製備。熔點201-202℃，ES+481m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例9及方案II所述方法以2-(4-吡啶基)-2-羥基-1-乙基胺起始製備。熔點217-220℃，ES+481m/z(MH+)。
實施例103-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 向氫化鈉(礦物油內60％，800mg，20.0mmol)於無水DMSO(5mL)內的懸浮液中於室溫緩慢加碘化三甲基鋶(4.428克，21.7mmol)於21mL無水DMSO內的溶液。攪拌5分鐘後，於此溶液內加2-喹啉-甲醛(500mg，3.18mmol)於7mLDMSO內的溶液。混合物顏色由無色變黃，然後變成綠色。以LC-MS追蹤反應進程，40分鐘後用冰水停止反應。水層用CH2Cl2萃取三次，合併有機物用鹽水洗，得綠色溶液。乾燥(Na2SO4)，過濾，真空除去溶劑。殘餘物溶於CH2Cl2內，於SiO2上以快速柱色譜法純化，用MeOH/二氯甲烷作洗脫液。製得232mg所需環氧化物，為黃色油體(理論的42.6％)。
將上述製備的2-喹啉環氧化物(232mg，1.36mmol)溶於圓底燒瓶內的4mL無水CH3CN內。然後加4-氨基-哌啶-1-叔-丁基-羧酸酯(290mg，1.45mmol)，繼之加LiClO4(154mg，1.45mmol)。顏色由黃變橘時即表示加入完成。此混合物再以4mL無水CH3CN稀釋，於60℃油浴內攪拌過夜，再以水稀釋，用EtOAc萃取三次。合併有機物用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾。真空除去溶劑，殘餘物於SiO2上以快速柱色譜法純化，用MeOH/二氯甲烷混合物作洗脫液。製得純的被取代的氨基-哌啶，為黃色油體，368mg(理論的73％)。
將上述製備的Boc-保護的哌啶(368mg，0.991mmol)溶於10mLMeOH內。向此溶液中加5mL二烷內的4N HCl，使混合物於室溫攪拌過夜。真空除去溶劑得386mg二鹽酸鹽，為黃色泡沫，直接用於下一步驟不必純化。
將上述製備的哌啶二鹽酸鹽(341mg，0.991mmol)分散於20mL純EtOH內。將混合物冷至0℃，用二氯吡啶(239mg，0.991mmol)處理，於生成的溶液中滴加Hunigs鹼。1小時後，真空除去溶劑，得淺黃色固體。於CH2Cl2內研磨，繼之過濾，得414mg單氯-吡啶，為白色固體(理論的88％)。
將上述製備的單氯-吡啶(412mg，0.866mmol)分散於圓底燒瓶內的7mLDMSO內。於此混合物中加巰基-乙醯胺(於甲醇氨內的10％溶液，0.95mL，1.04mmol)，繼之加2.1mL MeOH內的0.5M的甲氧化鈉。此混合物於室溫攪拌3小時，再於攪拌下於60℃油浴內加熱。再加另一份甲氧化鈉溶液(2.1mL)，繼續於60℃攪拌過夜。高真空除去溶劑，得亮黃色固體，再以熱MeOH研磨。用真空Buchner漏鬥過濾，得209mg純標題化合物(理論的46％)。熔點198-201℃，ES+531m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例10及方案II所述方法用3-喹啉-甲醛起始製備。ES+531m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例10及方案II所述方法用4-喹啉-甲醛起始製備。ES+531m/z(MH+)。
實施例113-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將3-異喹啉羧酸甲酯(1.50克，8.01mmol)置於60mL無水甲苯內並冷至0℃。此溶液用1M DIBAL於甲苯內的溶液(8.2mL，8.2mmol)滴加處理。滴加過程中溶液逐漸由無色變黃再變橘色。2小時後，再加2mL 1M DIBAL於甲苯內的溶液，使混合物於0-10℃再攪拌1小時。加酒石酸鈉鉀水溶液使混合物停止反應，攪拌15分鐘，再以鹽水及EtOAc稀釋。分離各層，水層用EtOAc萃取二次。合併的有機物用鹽水重複洗(乳化)，乾燥(MgSO4)，過濾，真空除去溶劑。將所得橘色油體於SiO2上作快速柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH混合物作洗脫液。分離出所需異喹啉甲醛，為黃色固體，420mg(理論的33％)。
向氫化鈉(礦物油內60％，0.792克，19.8mmol)於無水DMSO(18mL)內的懸浮液中於室溫緩慢加碘化三甲基鋶(4.3克，21.1mmol)於25mL無水DMSO內的溶液。攪拌5分鐘後，於此溶液內加上述製備的異喹啉-甲醛(520mg，3.31mmol)於2mLDMSO內的溶液。混合物於室溫攪拌1小時，然後倒於冰水上，用CH2Cl2萃取三次。合併有機物用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空除去溶劑。粗製產物於SiO2上以快速柱色譜法純化，用於二氯甲烷中的MeOH作洗脫液。製得319mg所需環氧化物，為暗黃色油體。
將上述製備的異喹啉環氧化物(319mg，1.86mmol)及4-氨基-哌啶-1-叔-丁基-羧酸酯(373mg，1.86mmol)與7mL無水乙腈內合併，用高氯酸鋰固體(198mg，1.86mmol)處理。使混合物於室溫攪拌1天並於60℃攪拌過夜。溶液最終成橘色。此混合物用NaHCO3稀水溶液停止反應，用EtOAc萃取三次。合併的有機物用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空除去溶劑，得橘色泡沫。該粗製產物於SiO2上以快速柱色譜法純化，用MeOH和二氯甲烷的混合物作洗脫液。分離出的被取代的氨基-Boc-保護的哌啶(375mg)為黃色泡沫。1H NMR與所需區域異構體(regioisomer)一致。
將上述製備的Boc-哌啶(375mg，1.01mmol)溶於30mLMeOH內，於室溫以1，4-二烷內的4M HCl(8.75mL)處理。使此混合物於室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，得二鹽酸鹽，為灰黃色泡沫，439mg。直接用於下一步驟，不必純化。
將上述製備的異喹啉基-乙基氨基-哌啶二鹽酸鹽(160mg，0.52mmol)分散於4mL無水1，4-二烷內。加三乙基胺(0.73mL，5.2mmol)，將此混合物攪拌5分鐘。加三氟甲磺酸吡啶(250mg，0.65mmol)，此混合物再以4mL二烷稀釋。將反應試管置於70℃油浴內攪拌過夜。將反應混合物冷卻，用2M Na2CO3水溶液處理。再將試管封閉，於100℃將2-相混合物強烈攪拌7小時。冷卻後，加水，混合物用EtOAc萃取三次。合併的有機物用鹽水洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空除去溶劑。得黃棕色油體315mg。粗製產物於SiO2上以快速柱色譜法純化，用MeOH在二氯甲烷中的混合物作洗脫液，得98mg褐色泡沫。用熱MeOH研磨，得標題化合物，為白色固體，62mg(理論的24％)。熔點213-215℃(分解)，ES+505m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例11及方案II所述方法用甲基-3-異喹啉羧酸酯起始製備。熔點169-172℃，ES+531m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例11及方案II所述方法用甲基-1-異喹啉羧酸酯起始製備。熔點＜150℃，ES+505m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例8、實施例3及方案II所述方法用甲基-1-異喹啉羧酸酯起始製備。ES+531m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-6-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例11及方案II所述方法用甲基-6-喹啉羧酸酯起始製備。ES+505m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-6-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例11及方案II所述方法用甲基-6-喹啉羧酸酯起始製備。熔點217-219℃，ES+531m/z(MH+)。
實施例123-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡嗪-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 向圓底燒瓶內加10mL硝基甲烷內的2-吡嗪甲醛(770mg，7.12mmol)，繼之加三乙基胺(721mg，7.12mmol)。此反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物載於快速色譜柱上。此柱用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫。收集產物級分並濃縮，得1124mg(93.3％)2-硝基-1-吡嗪-2-基-乙醇。(TLCRf＝0.2，5％MeOH/CH2Cl2，UV)。
向圓底燒瓶內加2-硝基-1-吡嗪-2-基-乙醇(1012mg，6mmol)，甲酸銨(1886mg，30mmol)及於40mLMeOH內的10％鈀/碳(220mg)及40mLTHF內。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物用硅藻土過濾，真空濃縮。殘餘物載於快速色譜柱上。此柱用0-5％MeOH/CH2Cl2內的2M NH3洗脫。收集產物級分並濃縮，得480mg(57.7％)2-氨基-1-吡嗪-2-基-乙醇。(TLCRf＝0.15，5％於MeOH/CH2Cl2內的2M NH3，UV)。MH+＝140.3。用上述製備的中間體以實施例6所述方法製成終化合物。MH+＝456.423-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡嗪-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例12及方案II所述方法製備。ES+482.41m/z(MH+)。
實施例13三氟-甲基磺酸6-氨基甲醯基甲基甲硫基-5-氰基-4-環丙基-吡啶-2-基酯 向環丙基乙炔(10.0克，148mmol)於50mL乙醚內的溶液中於-78℃在氬氣下加入甲基鋰(1.4M於乙醚內的溶液，107mL，150mmol)。此溶液於-78℃攪拌1小時。加氯甲酸甲酯(12.0mL，154mmol)。將反應混合物在2h內加溫至室溫，以水停止反應。分離有機層。水層用乙醚(50mL×3)萃取。合併的有機層於硫酸鈉上乾燥並蒸發，得環丙基-丙酸甲基酯，為黃色油體(13.25克，72％)。
向環丙基-丙酸甲基酯1(13.25克，0.107摩爾)於300mL純EtOH內的溶液中於室溫在氬氣下加嗎啉(9.7mL，0.11摩爾)。將此溶液於45℃加熱40分鐘。加2-氰基硫代乙醯胺(11.36克，0.110摩爾)。此混合物於60℃加熱1.5小時。生成黃色沉澱。於室溫靜置16小時後，過濾收集3-氰基-4-環丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-硫醇(thiol)嗎啉鹽(15.02克，50％)，用EtOH洗，然後於室溫真空乾燥20小時。
將3-氰基-4-環丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-硫醇嗎啉鹽(15.00克，53.69mmol)懸浮於15mL無水DMF內。加2-溴乙醯胺(7.74克，55.0mmol)。此混合物於室溫攪拌30分鐘，以水停止反應。過濾收集所得固體，用水洗，高真空乾燥24小時，得2-(3-氰基-4-環丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺，為灰色固體(13.32克，99％)。
將2-(3-氰基-4-環丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺(13.22克，53.03mmol)及N-苯基三氟甲基磺醯亞胺(sulfonimide)(20.00克，55.42mmol)懸浮/溶於100mL二氯甲烷內。加二異丙基乙基胺(10.00mL，56.83mmol)。此混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集標題化合物，用二氯甲烷洗。收率17.80克，88％。(ES+382m/z(MH+))。
實施例14三氟-甲基磺酸6-氨基甲醯基甲基甲硫基-5-氰基-4-乙基吡啶-2-基酯 向異丁酸乙酯(12.0克，15.1mmol)於15mL無水DMF內的溶液中加2-氰基硫代乙醯胺(7.76克，15.2mmol)，繼之加叔-丁氧化鉀(9.00克，76.2mmol)。此混合物於80℃在氬氣下加熱4小時，然後冷至室溫。加2-溴乙醯胺(10.6克，75.3mmol)。所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘。加水。過濾收集2-(3-氰基-4-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺，並用MeOH重結晶(4.62克，24％)。
將2-(3-氰基-4-異丙基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺(4.62克，18.4mmol)及N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(7.00克，19.4mmol)懸浮/溶於100mL二氯甲烷內。加二異丙基乙基氨基(4.00mL，22.7mmol)。此混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集三氟-甲基磺酸6-氨基甲醯基甲基甲硫基-5-氰基-4-異丙基-吡啶-2-基酯，用二氯甲烷洗，得4.64克(66％)。(ES+384m/z(MH+))。此標題化合物是用類似實施例13所述方法製備。
實施例153-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-異丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將2-氨基-1-吡啶-2-基-乙醇(0.700克，5.07mmol)及N-boc-哌啶酮(1.20克，5.90mmol)溶於5mL1，2-二氯乙烷內。加冰醋酸(0.40mL，7.0mmol)，再加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.00克，8.97mmol)。此混合物於室溫在氬氣下攪拌16小時。真空除去溶劑，殘餘物作快速色譜純化(矽膠12克，以二氯甲烷、MeOH、及氫氧化銨100至95∶4.9∶0.1洗脫)，得4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，為棕色油體(1.46克，90％)。
將4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.46克，4.54mmol)溶於5mLMeOH內。加1，4-二烷內的HCl(4.0M，5mL，20mmol)。此溶液於室溫攪拌40分鐘。真空除去溶劑。殘餘物用醚研磨，得2-(哌啶-4-基氨基)-1-吡啶-2-基-乙醇二鹽酸鹽，為棕色固體(1.314克，88％)。
將上述固體(265mg，0.801mmol)及三氟-甲基磺酸6-氨基甲醯基甲基甲硫基-5-氰基-4-異丙基-吡啶-2-基酯(310mg，0.809mmol)溶於/懸浮於10mL二烷內。加三乙基胺(0.56mL，4.0mmol)。此反應混合物於80℃加熱2小時。加叔-丁氧化鉀(230mg，1.95mmol)。將此反應混合物於80℃加熱4小時。真空除去溶劑，殘餘物用矽膠快速色譜純化，用二氯甲烷內的0-5％氨/MeOH(0.1％氨)洗脫，得標題化合物，為結晶產物。收率143mg，39％。ES+455m/z(MH+)。
3-氨基-4-環丙基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例13及方案II所述方法製備(ES+453m/z(MH+))。
3-氨基-4-乙基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例14及方案II所述方法製備(ES+441m/z(MH+))。
實施例163-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 向2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(60.0克，416mmol)於DMSO(150mL)內的溶液中加二硫化碳(25mL，420mmol)及三乙基胺(116mL，832mmol)。此混合物於室溫攪拌1小時，然後冷至0℃，加52mL(830mmol)碘甲烷。使反應混合物緩慢升至室溫，攪拌15小時。將混合物倒入冰-H2O混合物內，攪拌溶液產生固體沉澱。過濾收集固體，用1∶1石油醚∶Et2O混合物洗，真空乾燥，得29.7克(28.8％)5-(雙-甲基甲硫基-亞甲基)-2，2-二甲基-[1，3-]二烷-4，6-二酮，為橘色固體。
向乙氧化鈉(40.0mL，123mmol)於EtOH(150mL)內的溶液中加氰基硫代乙醯胺(12.5克，122mmol)。此混合物於室溫攪拌15分鐘，然後以EtOH(100mL)內的溶液形式加上述製備的二酮30.0克(121mmol)。將此懸浮液加熱至回流15小時。再將混合物冷至室溫，過濾收集固體。此物質用EtOH洗，減壓乾燥，得12.5克(52.2％)2-巰基-4-甲基甲硫基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-腈，為黃色固體。
向冷至0℃的上述製備的2-巰基-4-甲基甲硫基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-腈(12.5克，63.0mmol)於DMF(300mL)內的溶液中加入60％礦物油分散體形式的氫化鈉(2.60克，65.0mmol)。此混合物於0℃攪拌30分鐘，然後一次加2-溴乙醯胺(8.80克，63.8mmol)固體。使混合物緩慢升至室溫並攪拌15小時。將混合物倒入冰-H2O內，攪拌至所有冰已熔化，此期間溶液有固體沉澱。用2N HCl將混合物酸化，再冷至0℃，過濾收集固體。此物質用Et2O洗，再用己烷洗，得11.2克(69.9％)2-(3-氰基-4-甲基甲硫基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺，為褐色固體。
向2-(3-氰基-4-甲基甲硫基-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-2-基甲硫基)-乙醯胺(11.2克，44.1mmol)於DMF(300mL)內的冷至0℃的溶液中，加60％礦物油分散體形式的氫化鈉(3.60克，90.0mmol)。此混合物於0℃攪拌30分鐘，加N-苯基三氟甲基磺醯亞胺(15.8克，44.2mmol)於DMF(100mL)內的溶液。使混合物緩慢升至室溫並攪拌15小時。將混合物倒於H2O內，導致溶液有固體生成。過濾收集固體，用H2O洗，減壓乾燥，得8.95克(52.4％)三氟-甲基磺酸3-氨基-2-氨基甲醯基-4-甲基甲硫基-噻吩並[2，3-b]吡啶-6-基酯，為黃色粉末。
向上述三氟-甲基磺酸3-氨基-2-氨基甲醯基-4-甲基甲硫基-噻吩並[2，3-b]吡啶-6-基酯(8.95克，23.1mmol)於H2O與MeOH 1∶1混合物(200mL)內的冷至0℃的懸浮液中一次加入oxzone(17.0克，27.7mmol)固體。使反應混合物緩慢升至室溫並攪拌6小時。LC-MS顯示有痕量所需產物存在，在質譜404.08[M+H]+有峰。過濾收集黃色固體，用H2O洗。殘餘物以EtOAc洗純化並減壓乾燥，得3.00克(32.2％)三氟-甲基磺酸3-氨基-2-氨基甲醯基-4-甲基亞磺醯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-6-基酯，為黃色粉末。
向三氟-甲基磺酸3-氨基-2-氨基甲醯基-4-甲基亞磺醯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-6-基酯(3.00克，7.44mmol)於DMF(100mL)內的溶液中加1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]-癸烷(2.20克，15.4mmol)固體。將此混合物加熱至70℃1小時。再將混合物冷至室溫，以H2O稀釋，用CH2Cl2洗。合併的有機相於無水Na2SO4上乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜法純化，得1.25克(42.2％)3-氨基-6-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基亞磺醯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，為黃色粉末。
向30mL冷至0℃的2，2，2-三氟乙醇中以小量份加入新切開的並以己烷洗過的鈉金屬(0.60克，15mmol)。使混合物升至室溫並攪拌至所有鈉金屬已反應。於此混合物內一次加3-氨基-6-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基亞磺醯基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(1.30克，3.28mmol)固體。將此混合物加熱至70℃15小時。將混合物冷至室溫並以H2O稀釋。此混合物用CH2Cl2洗，合併的有機相於無水Na2SO4上乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜法純化，得0.940克3-氨基-6-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，為白色粉末。
將3-氨基-6-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺白色粉末(0.940克，2.17mmol)於醋酸∶H2O 4∶1混合物(20mL)內的溶液加熱至80℃4小時，然後冷至室溫，加飽和NaHCO3水溶液使成鹼性以致有固體從溶液沉澱出。過濾收集固體，減壓乾燥，得0.680克(80.5％)3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺，為澄清油體。
標題化合物是由上述製備的中間體以類似實施例1所述方法製備。ES+511.22m/z(MH+)。
實施例173-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(吡啶-4-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
向圓底燒瓶內加4-羥基吡啶(250mg，2.63mmol)，縮水甘油(194.74mg，2.63mmol)及20mL無水THF內的三苯基膦(758.45mg，2.89mmol)，然後加偶氮二羧酸二乙酯(503.6mg，2.89mmol)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物用CH2Cl2稀釋。有機相用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗。有機相於無水Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載於快速色譜柱上。此柱用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫。收集產物級分，濃縮，得80mg(20.1％)4-環氧乙烷基甲氧基-吡啶。(TLCRf＝0.4，5％MeOH/CH2Cl2，UV)。MH+＝152.31。
向密封的試管內加入於4mLDMF內的4-環氧乙烷基甲氧基-吡啶(80mg，0.529mmol)，再加4-氨基-1-N-boc-哌啶(148mg，0.739mmol)。此反應混合物於80℃攪拌48小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物載於快速色譜柱上。此柱用MeOH/CH2Cl2內的0-5％2M NH3洗脫。收集產物級分，濃縮，得68mg(36.6％)4-[2-羥基-3-(吡啶-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯，為淺棕色油體。(TLCRf＝0.15，MeOH/CH2Cl2內的5％2M NH3，UV)。ES+352.43m/z(MH+)。
向圓底燒瓶內加5mLHCl(4.0M於1，4-二烷內的溶液)內的4-[2-羥基-3-(吡啶-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(68mg，0.194mmol)及5mLMeOH。此反應混合物於室溫攪拌3小時。再將反應混合物高真空泵濃縮，得69mg(98.9％)灰白色固體產物1-(哌啶-4-基氨基)-3-(吡啶-4-基氧基)-丙-2-醇3HCl鹽。ES+252.41m/z(MH+)。
向密封的試管內加4mL無水DMF內的三氟甲基磺酸6-氨基甲醯基甲基甲硫基-5-氰基-4-丙基-吡啶-2-基酯(66.7mg，0.174mmol)，繼之加1-(哌啶-4-基氨基)-3-(吡啶-4-基氧基)-丙-2-醇三鹽酸鹽(69mg，0.191mmol)及N-N-二異丙基乙基胺(180mg，1.39mmol)。此反應混合物於70℃攪拌2小時。真空除去DMF。將殘餘物溶於5mLMeOH內，再加入於MeOH溶液內的0.5M甲氧化鈉(1.74mL，0.86mmol)。此反應混合物於70℃攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物載於快速色譜柱上。此柱用MeOH/CH2Cl2內的0-5％2M NH3洗脫。收集產物級分，濃縮並在高真空泵下乾燥，得24mg(28.5％)標題化合物，為淡棕色固體產物。(TLCRf＝0.4，於MeOH/CH2Cl2內的2M NH3，UV)。ES+485.29m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+535.44m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+535.44m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+535.30m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+535.33m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(S)-2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+561.31m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(R)-2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例17及方案II所述方法製備。ES+561.31m/z(MH+)3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-嘧啶-5-基-乙基氨基)哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺ES+482.30m/z(MH+)是以實施例8及方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺m/z(MH+)是以實施例8及方案II所述方法製備。ES+559.08/562.07
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-羥基-吡啶-2-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用6-叔-丁氧基-吡啶-2-甲醛以實施例8及方案II所述方法製備。ES+497.58m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-羥基-吡啶-2-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用6-叔-丁氧基-吡啶-2-甲醛以實施例8及方案II所述方法製備。ES+471.35m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例8及方案II所述方法製備。ES+515.49/517.49m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例8及方案II所述方法製備。ES+511.45m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例1及方案II所述方法製備。ES+484.23m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例12及方案II所述方法製備。ES+484.13m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-羥基-吡啶-4-基)-乙基氨基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用2-羥基-吡啶-4-甲醛以實施例12及方案II所述方法製備。ES+497.37m/z(MH+)2-羥基-吡啶-2-甲醛是如J.Am.Chem.Soc.1997 115，3619所述用4-甲基-吡啶-2-醇製得。
實施例183-氨基-6-[4-(2-[3，3′]聯吡啶基-6-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將N2衝洗(purged)過的[2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(460mg，1.45mmol)，四(三苯基膦)-鈀(O)(168mg，0.145mmol)，碳酸鉀(401mg，2.90mmol)，及吡啶-3-硼酸(207mg，1.60mmol)於無水DMF(15mL)及水(3mL)內的懸浮液密封加熱至85℃18小時。用100mL水停止反應，用3×150mL醋酸乙酯萃取。合併的有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於少量DMF內，應用到才利特塞(celite plug)，以SiO2色譜法純化(0-100％EtOAc/CH2Cl2，然後0-25％MeOH/EtOAc)，得442mg，87.0％，(2-[3，3′]聯吡啶基-6-基-2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯ES+316.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-[3，3′]聯吡啶基-6-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以方案II所述方法製備。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-喹啉-3-基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+608.6m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+557.7m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-(6′-二甲基氨基-[3，3′]聯吡啶基-6-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+601.9m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+559.9m/z(MH+)3-氨基-6-[4-(2-[3，3′]聯吡啶基-6-基2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+558.9m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-喹啉-8-基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述方法製備。ES+608.9m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-異喹啉-4-基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例18及方案II所述萬法製備。ES+608.8m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例1及方案II所述方法製備。ES+559.6/561.6m/z(MH+)實施例193-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-甲基磺醯基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將N2衝洗過的3-氨基-6-{4-[2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(60mg，0.107mmol)，(3-甲基磺醯基苯基)硼酸(24mg，0.118mmol)，四(三苯基膦)-鈀(O)(19mg，0.016mmol)，及碳酸鉀(30mg，0.214mmol)於無水DMF(4mL)及水(1mL)內的懸浮液密封加熱至85℃18小時。此粗製反應混合物用於才利特塞上以SiO2色譜法純化(0-25％MeOH/CH2Cl2，含1％NH4OH)。集中含產物的級分並濃縮。將固體黃色殘餘物溶於1mLDMF內，應用到2毫米製備板(Merck)，用內含1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2洗脫二次。將收集的黃色殘餘物溶於0.5mL水，2mLMeOH，10mLCH2Cl2，及10mLEtOAc內，通過加入50mL己烷結晶，得29.0mg，42.3％，3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-甲基磺醯基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺產物。ES+635.1m/z(MH+)。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-羥基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+573.1m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-甲基磺醯基氨基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+650.2m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-羥基甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+587.3m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-[5-(3-氨基-苯基)-吡啶-2-基]-2-羥基-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+572.4m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2-基]-2-羥基-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+600.2m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-甲基氨基甲醯基-苯基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+614.3m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-[5-(3-二甲基氨基甲醯基-苯基)-吡啶-2-基]-2-羥基-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+628.3m/z(MH+)6-(4-{2-[5-(3-乙醯基氨基-苯基)-吡啶-2-基]-2-羥基-乙基氨基}-哌啶-1-基)-3-氨基-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+614.3m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-(6′-氨基-[3，3′]聯吡啶基-6-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+573.3m/z(MH+)3-氨基-6-(4-{2-[5-(3-氨基甲醯基-苯基)-吡啶-2-基]-2-羥基-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+600.3m/z(MH+)3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-{5-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙基氨基}-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+670.4m/z(MH+)
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+589.3m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6′-甲氧基-[3，3′]聯吡啶基-6-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例19及方案II所述方法製備。ES+588.4m/z(MH+)實施例203-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將N2衝洗過的3-氨基-6-{4-[2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺(150mg，0.268mmol)，雙(pinacolato)二硼(153mg，0.590mmol)，[1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-CH2Cl2複合物(33mg，0.040mmol)，及醋酸鉀(133mg，1.34mmol)於無水DMF(4mL)內的懸浮液於80℃加熱2.5小時。此粗製反應混合物用注射器於室溫直接加於攪拌的及以N2衝洗的6-溴-2-羥吲哚(65mg，0.295mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)(47mg，0.040mmol)及碳酸鉀(74mg，0.536mmol)於無水DMF(6mL)及水(2mL)的懸浮液中。此密封混合物加熱至85℃4小時。將此粗製反應物直接用於SiO2柱上純化(0-25％MeOH/CH2Cl2，含NH4OH)。集中含產物的級分並濃縮。將黃色殘餘物溶於2mLDMF內，應用到2毫米製備板(Merck)，用10％MeOH/CH2Cl2，內含1％NH4OH，洗脫。黃色產物在起點結晶，雜質通過跑板而除去。將收集的黃色殘餘物溶於1mLDMF，2mLMeOH，5mLEtOAc，及5mL CH2Cl2內，通過加入30mL己烷結晶，得20.5mg，11.9％，3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺產物。ES+612.4m/z(MH+)。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例20及方案II所述方法製備。ES+612.5m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例20及方案II所述方法製備。ES+564.4m/z(MH+)3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-8-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例8及方案II所述方法製備。ES+505.60m/z(MH+)3-氨基-6-[4-(2-羥基-2喹啉-8-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例8及方案II所述方法製備。ES+531.64m/z(MH+)實施例213-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將3，4-二氨基-苯甲酸甲基酯(2克，12.035mmol)分散於40mLDCM內。加Hunig鹼(2.516mL，14.442mmol)並於室溫攪拌至所有物質都溶解。於此混合物內滴加苯甲醯氯(1.397mL，12.035mmol)，於室溫攪拌1小時。加飽和NaHCO3水溶液於此反應混合物內。用DCM萃取三次。合併所有有機萃取物，用鹽水洗。於Na2SO4上乾燥。過濾，真空除去溶劑。以快速色譜法純化，用10％MeOH/DCM作洗脫液。將4-氨基-3-苯甲醯基氨基-苯甲酸甲基酯於熱醋酸乙酯內研磨，得1.667克(51.2％)白色固體。
用Tetrahedron 2001，57(9)，1793-1799所述方法環化成苯並咪唑。
將2-苯基-1H-苯並咪唑-5-羧酸甲酯(1.178克，4.67mmol)溶於20mLTHF內。冷至0℃，然後加LAH(886mg，23.35mmol)。將此混合物加熱至50℃過夜。加0.9mL水，0.9mL15％NaOH水溶液，再加3mL水。於室溫攪拌30分鐘。用才利特過濾，此才利特以醋酸乙酯洗。用鹽水洗濾液。於Na2SO4上乾燥。過濾，真空除去溶劑。得783mg(74.8％)(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-甲醇，為灰白色泡沫。
將(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-甲醇(783mg，3.49mmol)溶於20mLTHF內。加MnO2(3.035克，34.91mmol)並於室溫攪拌1小時。用才利特過濾，真空除去溶劑。得769mg(99.1％)2-苯基-1H-苯並咪唑-5-甲醛，為淺黃色泡沫。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是以實施例2及方案II所述方法製備。ES+570.57m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例21、實施例2及方案II所述方法製備。ES+596.54m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-異丙基-1H-苯並咪唑-5-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例21、實施例2及方案II所述方法製備。ES+562.54m/z(MH+)實施例223-氨基-6-[4-((R)-2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺此2-氯-6-(R)-環氧乙烷基-吡啶的對映選擇性合成是用(+)-DIP氯化物根據Merck and Co.，美國專利5,561,142號，1996年10月1日，所述方法以6-羥基吡啶甲酸完成，對映體89％ee。
用叔-丁基-4-氨基-1-哌啶-羧酸酯在有高氯酸鋰的存在下打開2-氯-6-(S)-環氧乙烷基-吡啶(見以上方案)。
所得4-[(R)-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯是通過從甲酸銨及10％鈀/碳轉移氫化而脫氯化，收率70％。
然後將哌啶如前所述以在1，4-二烷/甲醇內的HCl處理去保護，定量收率。3-氨基-6-[4-((R)-2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺95.0％ee，熔點165-167℃，是如方案II所述方法製備。ES+481m/z(MH+)3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺95.4％ee，熔點165-167℃，是如實施例22及方案II所述方法製備。ES+481m/z(MH+)3-氨基-6-{4[(S)-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例22及方案II所述方法製備。ES+489.56m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(R)-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例22及方案II所述方法製備。ES+489.54m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(S)-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例22及方案II所述方法製備。ES+515.37/517.37m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(R)-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是如實施例22及方案II所述方法製備。ES+515.33/517.33m/z(MH+)實施例233-氨基-6-{4-[(R)-2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 將2-甲基-6-環氧乙烷基-吡啶(9.49克，70.29mmol)溶於50mLCH3CN內。於其內加疊氮化鈉(5.53克，85.00mmol)及高氯酸鋰(9.043克，85.00mmol)。將此混合物攪拌過夜。LC-MS分析顯示反應已完全。將混合物濃縮成稠油體。溶於CH2Cl2內，在SiO2柱上純化(20％EtOAc/己烷)，得5.00克2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇。
將2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇(4.300克，24.130mmol)溶於200mL甲苯內。於其內加乙烯基乙酸酯(9.22克，100.00mmol)及LipasePS-CII(4.00克)。此混合物於室溫攪拌4.5小時，以1H NMH監測。反應混合物用才利特床過濾，用100mL甲苯衝洗。真空濃縮過濾物。將殘餘物溶於CH2Cl2內，在SiO2柱上純化(5-30％EtOAc/己烷)，得2.20克醋酸(R)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基酯及2.11克(S)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇，ee％＞99。
將(R)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基酯(2.20克，9.90mmol)溶於50mL MeOH內。於其內加K2CO3(1.50克)並將該異質混合物攪拌2小時。LC-MS分析顯示反應已完全。將該混合物濃縮並加入100mL H2O。混合物用2×100mL的CH2Cl2萃取，MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1.78克的(R)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇。ee％＞99。
將10％Pd/C(0.50克)在氬氣下懸浮於100mLEtOH內。於其內加(R)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇(3.57克，20.74mmol)。將此反應物置於H2氛圍下12小時。LC-MS分析顯示尚有殘留疊氮化物。再充H2氣氛並再攪拌12小時。LC-MS分析顯示反應已完全。混合物用才利特床過濾。才利特用100mLEtOAc衝洗。將濾液濃縮得2.99克(R)-2-氨基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇。
3-氨基-6-{4-[(S)-2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例6及方案II所述方法製備。ES+495.54m/z(MH+)3-氨基-6-{4-[(S)-2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例6及方案II所述方法由(S)-2-疊氮基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙醇製備。ES+495.24m/z(MH+)
3-氨基-6-{4-[2-(2-苄基-1H-苯並咪唑-5-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是用實施例21、實施例2及方案II所述方法製備。ES+610.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例20及方案II所述方法製備。ES+608.4m/z(MH+).ES+561.4m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+557.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-[4-(2-[2，3′]聯吡啶基-5-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+558.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+559.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+589.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6′-甲氧基-[2，3′]聯吡啶基-5-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+588.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-喹啉-8-基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例19及方案II所述方法製備。ES+608.4m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-(6-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例8及方案II所述方法製備。ES+608.4m/z(MH+).ES+559.3/561.3m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-(6-氨基甲醯基甲基甲硫基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺是本實施例的副產物。ES+570.5m/z(MH+)。
3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺使用實施例1及方案II所述方法製備。ES+511.3m/z(MH+)。
生物學性質評估本發明化合物對IKKα及IKKβ的抑制是根據測定被各自的激酶磷酸化IκBα底物而分析。用於此分析的酶是N-端加入標記(N-terminally flag-taggedversion)的人IKKβ或IKKα，所用底物是有IκBα的GST融合蛋白(胺基酸1-54)。
反應混合物(60μL)含20mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，100mM NaCl，100μM Na3VO4，20mMβ-磷酸甘油，1mM DTT，2％DMSO，250nM ATP，0.4nM[33P]ATP(比活性，3000Ci/mmol)，IκBα底物，IKK酶及受試化合物。反應混合物內含3.6μg/mL IKKα及245μg/mL IκBα或者含0.9μg/mL IKKβ及53μg/mLIκBα。
將IκBα底物及ATP的溶液加於以受試化合物預先培養5分鐘的含IKK酶的聚丙烯板內開始反應。然後將反應混合物於25℃培養1小時，置於冰上通過加150μL 10％的三氯醋酸及5％焦磷酸二鈉停止反應。混合後，將整個停止反應的反應混合物移入預溼的Packard UniFilter過濾板，抽吸並用250μL ddH2O洗6次，使用Packard Filtermate Harvester。然後將過濾板風乾，補充40μL Microscint 20閃爍液，使用Packard TopCount閃爍計數器定量33P-標記的反應產物。
化合物以三倍系列稀釋而受試，達50％酶活性被抑制(即IC50)的抑制劑濃度是得自使用SAS軟體(SAS Institute，Cary NC)所作的劑量-反應曲線。以Hill方程式為基礎所作的非線性回歸分析用於抑制百分比與濃度數據的比較。在所有情況中，化合物濃度都以HPLC確證。
本發明的詳細說明部分的表內的化合物都作了IKKβ抑制分析評估，其IC50值約為1μM或更低。
這些化合物也作了對IKKα抑制的分析評估，其IC50值約20μM或更低。
權利要求
1.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物 其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯並呋喃基的雜芳基，任選地被一至二個R4取代，(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環基，任選地被一至二個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、苄基、-OH及-C(O)雜芳基的基團取代，其中所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R7(CH2)mO-，(d)R7OCH2-，(e)R7(CH2)mNH-，(f)R7(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，其任選地部分或全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(h)C1-8烷氧基，其任選地部分或全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，其任選地部分或全部滷化並任選地被一至二個R8取代，(j)-N(R5)(R6)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R7、吡啶基、或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH或-H；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R5)(R6)、任選地被滷素、C1-6烷基、-CN、或C1-6烷氧基取代的苯基、以及R9；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或者R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；R8選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R9是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基和甲基咪唑基、carbanomethylsulfanyl、甲氧基哌啶基、甲氧基吡啶基、溴代吡啶基和甲氧基嘧啶基；m是0或1；n是0、1或2；p是0、1、2或3；Z是鍵或-O-CH2-。
2.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-，(b)C1-6烷基，(c)-C2-3烷基OH，(d)-CF3，(e)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(f)-OC2-3烷基OH，(g)-C1-6烷硫基，或(h)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及1，5-二氮雜萘基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH或-H；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R5)(R6)、任選地被滷素、C1-6烷基、-CN、或C1-6烷氧基取代的苯基，及選自R9的雜芳基；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；R9是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、及吩嗪基和甲基咪唑基、carbanomethylsulfanyl、甲氧基哌啶基、甲氧基吡啶基、溴代吡啶基和甲氧基嘧啶基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-。
3.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-，(b)C1-6烷基，(c)-CF3，(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、及1，5-二氮雜萘基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-。
4.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-，(b)C1-6烷基，(c)-CF3，(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基及苯基乙基；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-。
5.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物，其中R1是(a)R7(CH＝CH)-，(b)C1-6烷基，(c)-CF3，(d)-C1-6烷氧基，任選地部分或全部滷化，(e)-C1-6烷硫基，或(f)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜芳基，選自3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-，3-及4-吡啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吲哚基、2-苯並噻吩基、2-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、2-，3-，4-及6-喹啉基及1-及3-異喹啉基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基及苯基乙基；R7是苯基，任選地被一或二個選自滷素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團取代，或R7是C3-6環烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基、吡啶基或噻吩基；n是0、1或2；Z是鍵或-O-CH2-。
6.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體、單獨異構體及異構體混合物，其中R1是(a)C1-3烷基，(b)-CF3，或(c)-OCH2CF3R2是雜芳基，選自3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-，3-及4-吡啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吲哚基、2-苯並噻吩基、2-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、2-，3-，4-及6-喹啉基及1-及3-異喹啉基，任選地被一至三個R4取代；R3是-OH；R4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、滷素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-S(O)n-對-甲苯基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、及-C(O)N(R5)(R6)；R5及R6獨立選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、及苯基乙基；n是0、1或2；Z是鍵。
7.選自以下的化合物3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-異喹啉-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡嗪-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡嗪-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-異丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-4-環丙基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-4-乙基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-噻吩-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-噻唑-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-苯並[b]噻吩-2-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-苯並[b]噻吩-3-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-苯並噻唑-2-基-2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[1-(甲苯-4-磺醯基-1H-吲哚-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(1H-苯並咪唑-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(2，3-二氯-吡啶-4-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-(4-{2-羥基-2-[4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(5-苄基氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(6-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-(6-氨基甲醯基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-6-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-喹啉-6-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-4-丙基-6-[4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(吡啶-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；3-氨基-6-{4-[(S)-2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺；和3-氨基-6-{4-[(R)-2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸醯胺。
8.包含治療有效量的根據權利要求1的化合物的藥物組合物。
9.治療炎性或自身免疫疾病病症的方法，所述方法包括給藥於需要該治療的病人治療有效量的根據權利要求1的化合物。
10.根據權利要求9的方法，其中所述炎性或自身免疫疾病或病症選自骨關節炎、再灌注損傷、氣喘、多發性硬化症、吉-巴症候群、克隆病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬、移植物抗宿主病、系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、阿爾茨海默氏病、中毒性休克症候群、胰島素依賴性糖尿病、急性及慢性痛、熱損傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、外傷後多發性器官損傷、急性腎小球性腎炎、具急性炎性部分的皮膚病、急性化膿性腦膜炎或其他中樞神經系統疾病、格雷夫斯病、重症肌無力、硬皮病及特應性皮炎。
11.根據權利要求9的方法，其中所述炎性或自身免疫疾病或病症選自骨關節炎、類風溼性關節炎、克隆病、潰瘍性結腸炎、氣喘、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.治療動脈粥樣硬化、心肌梗塞或中風的方法，所述方法包括給藥於需要該治療的病人治療有效量的根據權利要求1的化合物。
13.治療選自以下癌症的方法衍生於淋巴、骨髓及上皮的惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及胰腺癌，所述方法包括給藥於需要該治療的病人治療有效量的根據權利要求1的化合物。
14.製備式(I)化合物的方法 其中R1，R2，R3及Z如權利要求1所限定，該方法包括使式II化合物與式III的胺在還原胺化的條件下反應生成所需式I化合物
15.製備式(I)化合物的方法 其中R1，R2，R3及Z如權利要求1所限定，該方法包括將式IV化合物，其中X是離去基，與式V化合物在有適宜的鹼的存在下反應，生成所需式I化合物
全文摘要
公開了式(I)化合物其中各變量R
文檔編號A61K31/4743GK1890249SQ200480036200
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月2日 優先權日2003年12月5日
發明者陳志東, 皮爾·F·西裡洛, 達倫·迪薩爾沃, 劉為民, 丹尼爾·R·馬歇爾, 吳立芬, 埃裡克·R·R·揚 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司