新的苯並二氫吡喃衍生物和其製備方法

2023-08-13 07:01:06 4

專利名稱:新的苯並二氫吡喃衍生物和其製備方法
本發明涉及新的5-羥基-3-氨基苯並二氫吡喃及其對映異構體和鹽，以及製備這些化合物及其用於製備5-羥基-3-氨基苯並二氫吡喃新的中間體的工藝。本發明還涉及含有所指化合物的藥物製劑以及所指化合物在治療中的應用。
本發明的任務之一是提供具有治療價值的化合物，特別是對中樞神經系統(CNS)具有治療作用地化合物。本發明的另一任務是提供對包括人在內的哺乳動物體內5-羥基色胺受體具有選擇性作用的化合物。
在文獻J.Med.Chem.Vol.27，1340-1343(1984)中，公開了6，7-二羥基-3-氨基苯並二氫吡喃，並指出該化合物在中樞神經系統具有多巴胺樣作用。
歐洲專利0041488描述了結構式如下的萘滿類化合物
式中Y為羥基，R1為具有1至8個碳原子的烷基，苄基或苯乙基，R2為氫或具有1至5個碳原子的烷基。經證實，這些化合物可作用於哺乳動物體內的5-羥基色胺神經元。
現已發現當把式Ⅰ化合物和對映異構體及其生理上可以接受的鹽用於治療中樞神經系統疾病時，可以收到意想不到的藥理作用，對5-羥基色胺系統以及與之密切相關的系統尤其如此。式Ⅰ為
式中R1為具有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基，或苯基烷基(其中苯環可以是取代的或未取代的，以及烷基有1-4個碳原子，R2代表氫或具有1-5個碳原子的烷基，或者R1和R2一起形成含有1至2個雜原子(選自N，O，S)的飽和或不飽和5-或6-元環。
因此，本發明提供了可用於治療與5-羥色胺調節有關的症狀和疾病的化合物，對映異構體及其生理上可以接受的鹽，上述症狀和疾病包括抑鬱症，焦慮，厭食，老年性痴呆，早老性痴呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。本發明的另一方面涉及上述化合物及其鹽在止痛中的應用。
式Ⅰ中烷基代表含1-5個碳原子的直鏈，支鏈和環烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，環丙基，環丁基，環戊基，烯丙基，丁烯基或戊烯基。
式Ⅰ中可取代的苯基烷基代表取代的或未取代的苯基烷基，式中烷基為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳香環可由一個或多個下列基團，最好是在間位和/或對位取代氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，羥基，甲氧基或乙氧基。
由R1，R2和氮原子形成的以及含N，O，S的適宜的5-或6-元環結構的實例有哌嗪和嗎啉。
本發明化合物在其含氧環上有一不對稱碳原子，即與氮原子相鄰的環內碳原子。因此，這些化合物以兩個旋光異構體，即，對映異構體存在。純淨的對映異構體兩者，外消旋混合物(各對映異構體分別為50%)，以及兩者的不均等混合物均屬本發明範圍之內。這些化合物的治療作用可歸因於所存在的對映異構體兩者或其中任何一個，但在程度上有大有小。
有機酸和無機酸兩者均可用來形成本發明化合物在生理上可以接受的非毒性酸加成鹽。具體的酸有硫酸，硝酸，磷酸，草酸，鹽酸，溴氫酸，檸檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸雙羥萘酸(pamoic acid)，乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，環己基氨磺酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸。以本領域眾所周知的方法，很容易製得這些鹽。
可取的化合物為式中R1是具有2-3個碳原子烷基，R2是氫或具有2-3個碳原子烷基的那些化合物。式中R1為正丙基，R2為氫，乙基或正丙基的化合物則更佳。
前文提及的某些作為起始原料的中間體及其製備方法是已知的。但是，某些作為起始原料的中間體則是新化合物，由此構成了本發明的另一方面。因此，從這一角度來看，本發明涉及下式ⅠA新化合物，所說化合物的對映異構體和它們的鹽，以及製備所說化合物或鹽的方法，式ⅠA為
式中R4是氫或含有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或者是由取代的或未取代的苯環及含1-4個碳原子的烷基組成的苯基烷基，R3是氫或含有1-5個碳原子飽和或不飽和烷基或是由取代的或未取代的苯環和含1-4個碳原子烷基組成的苯基烷基，R2是氫或含1-5個碳原子的烷基，或R2和R3一起形成含有1或2個雜原子(選自N，O，S)的5-或6-元環，其前提是當R4為氫時R3為氫。可取的中間體是式中R4為甲基的化合物。
某些式ⅠA化合物可作用於CNS中的5-HT系統，並同樣可用來治療對於式Ⅰ化合物所限定的那些疾病。
採用構成本發明的另一方面的下列方法之一即可製得本發明化合物。
a)使式Ⅱ醚斷鍵形成式Ⅰ化合物。用酸性親核試劑(如含水HBr，或HBr/CH3CO2H，BBr3，AICI3，吡啶-HCl或(CH3)3SiI)，或者用鹼性親核試劑(如CH3C6H4-S-或C2H5-S-)處理式Ⅱ化合物便可實現這一斷鍵。式Ⅱ為
式中Ra代表烷烴殘基，最好是含1-5個碳原子的烷基，苄基或丙烯基並且R1和R2的定義同式Ⅰ所述。當R4為苄基時，通過還原反應，最好是以pd或pto2作催化劑的氫化反應，也可實現這一斷鍵。
b)用適宜的烷化劑將氮原子烷基化，即將式Ⅲ化合物烷化成為式Ⅱ化合物。式Ⅲ為
式中Ra定義同式Ⅱ，Rb或是R1或是R2，並且R1和R2定義同式Ⅰ所述。因此，可以在有機溶劑(如乙腈或丙酮)中，在鹼(如K2CO3或NaOH)存在下，用下列試劑處理式中Rb為R2的起始化合物，這些試劑有滷代烷，滷代苄或苯乙基滷或對甲苯磺酸R1X1，其中X1代表Cl，Br，或I
或者可以用羧酸NaBH4複合物ReCOOHNaBH4(式中Re的定義由Re-CH2-等於R1的關係式所限定)處理所說的起始化合物。欲得到式中R1和R2至少有一個為甲基的式Ⅰ化合物時，用甲醛-Na(CN)BH3混合物，或者用甲醛和甲酸，處理式Ⅲ化合物便可完成該烷基化反應。c)式Ⅳ醯胺的還原反應，即，在醚或四氫呋喃中用氫化物還原劑如
LiAlH4，或者在四氫呋喃中用BH3，處理式Ⅳ醯胺使之成為式Ⅰ或LA化合物，式Ⅳ為
式中R4是氫或R1，Rc是氫或R1(R1的定義如式Ⅰ中所述)，Rd是氫或具有1至4個碳原子的烷基。d)用如H2/pd處理式Ⅴ化合物，使之經催化還原成式Ⅲ化合物，式Ⅴ為
式中R4和Rb定義如前。當R4和Rb為適宜的取代基時，所得產物也可滿足式Ⅰ或ⅠA的要求。
e)通過將X基團取代成羥基使式Ⅵ化合物轉化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
式中X代表SO3H，Cl，或NH2，R1和R2定義如前。當X是SO3H或Cl時，用強鹼在加熱條件下處理式Ⅵ化合物，所說的反應即可完成，更準確地說，當X為SO3H時，用鹼金屬如KOH，當X是Cl時，用強鹼水溶液如NaOH或KOH。
當X是NH2時，用亞硝酸水溶液處理式Ⅵ使之形成中間體重氮化合物，然後在水中進行水解，前述反應即可完成。f)通過還原反應將式Ⅶ轉化成式Ⅰ或ⅠA化合物，式Ⅶ如所示帶有或
C1-C2或C2-C3雙鍵的烯胺，或亞胺鹼(沒有R2)或帶有C2-N雙鍵的鎓鹽(immonium salt)如ClO4或BF4-)，最好是用PtO2或Pd作催化劑進行催化氫化，式Ⅶ為
式中R4，R1和R2定義如前。
所形成的游離鹼可隨後轉化成它們的酸加成鹽，所形成的酸加成鹽又可以隨之轉化成相應的鹼或其他酸加成鹽。
由下文所述方法或本領域公知的方法，可以得到具有通式ⅠA結構的新的中間體。
ⅰ)用下述特定的方法可製得用於方法a)的結構式Ⅱ所示起始原料
式ⅡA化合物與L-或D-氯代胱氨酸進行酚烷化反應形成ⅡB化合物，後者與鄰苯二甲酸酐反應形成式ⅡC化合物。化合物ⅡC經費一克醯化反應，最好是用氯化鋁和亞硫醯氯(AlCl3/SOCl2)，環合成式ⅡD化合物，後者經催化氫化，最好使用H2/pd，還原成化合物ⅡE。然後用肼(H2N-NH2)使ⅡE化合物經去鄰苯二甲醯化反應形成L-或D-型化合物ⅡF。鑑於要求得到仲胺或叔胺，最好用滷化烷的溴化烷將化合物ⅡF烷基化，成為化合物Ⅱ。
用下述方法可製得伯胺型式Ⅲ中間體。用滷代烷(如溴代烷)將式Ⅲ伯胺烷基化製得相應的仲胺或叔胺，由此形成所要求的胺，或者按下述方法製備
式ⅢA化合物在三氯乙酸(作為催化劑)存在下，與烷基乙烯基醚(如乙基乙烯基醚)反應，形成式ⅢB化合物，後者與在二甲基甲醯胺中的丁基鋰(BuLi/DMF)反應，形成式ⅢC化合物，後者與HCl反應去掉保護基。化合物ⅢD在DABCO
中與丙烯腈進行1，4-加成，繼之進行分子內縮合，形成式ⅢE化合物，然後將該化合物在鹼性條件下水解成化合物ⅢF，並將其用RgOH酯化(式中Rg為適宜的烷基)，繼之最好用H2/pd還原，形成化合物ⅢH。然後最好在三烷胺存在下，使用二苯基磷酸疊氮酯，使化合物ⅢH進行Curtius重排反應，繼之加入苄醇並還原(H2/pd)為式Ⅲ伯胺。
式ⅢAa化合物經溴化成為式ⅢJ化合物，後者經費一克醯化反應(例如與ClCOCH2CH2Cl)形成式ⅢK化合物。然後化合物ⅢK在碳酸鉀存在下環合成化合物ⅢL，後者在t-BuO-K+存在下與亞硝酸叔丁酯反應形成式ⅢM化合物，繼之還原(最好用pd/BaSO4，LiAlH4)成為式1A伯胺。另外，化合物ⅢL用如異丙醇鈉和LiAlH4，經Neber反應，直接形成式1A化合物。
ⅳ)
式ⅢJ化合物與一克分子比的乙烯腈進行1，4-加成反應形成化合物ⅢN，後者經水解(NaOH/KOH)成為化合物ⅢO。化合物ⅢO用PCl5/AlCl3進行費-克醯化反應形成式ⅢL化合物，後者隨後與叔丁基腈和叔丁醇鉀反應，繼之進行還原或進行方法ⅲ)中所述的Neber反應，形成式ⅠA伯胺。
ⅴ)
式ⅢP化合物與一克分子比的氯化亞硝酸乙酯(ClCH2CH2NO2)反應形成式ⅢQ化合物，後者經催化氫化形成式1A伯胺。
ⅵ)
在亞硫醯氯存在下，使用重氮甲烷使式ⅢR化合物重氮化，形成式ⅢS化合物，後者與C2H5OBF3反應形成化合物ⅢT，將化合物ⅢT還原氨化形成式Ⅲ伯胺。
ⅶ)
在鹼化期間用TL3+鹽處理式ⅢO化合物，使之形成加合物ⅢU，後者環合成ⅢY，並通過甲苯磺酸酯和疊氮化合使之轉化成ⅠA。
Ⅷ)
式ⅧA化合物經硝化形成式ⅧB化合物，將後者還原成式ⅠA伯胺。
式中L為離去基團(如氯，溴，或對甲苯磺酸根)的式ⅧC化合物經過與鄰苯二甲醯亞胺鉀的反應，隨後用肼和H2/pd處理，形成式ⅠA伯胺。ⅹ)式Ⅳ所示用於方法c)的起始原料可由下述方法製得
式ⅣA化合物分三步反應經Neber重排形成式ⅣB化合物，該三步反應為a)與NH2OHXHCl反應，b)與甲苯磺醯氯反應，c)與C2H5ONa，HCl反應，然後用醯滷將式ⅣB醯化成化合物ⅣC，化合物ⅣC經催化氫化(H2/pd)形成式Ⅳ化合物。
Ⅺ)
式ⅢT化合物在乙酸或分子篩存在下與胺(如RcNH2)，或者在NaoH存在下與鹽酸甲胺反應，形成亞胺中間體，後者經催化還原，最好使用PtO2或pd作催化劑，形成式ⅠA伯胺或仲胺。當要求叔胺時，化合物ⅠA在三乙胺存在下用羧酸氯化物醯化，繼之還原，形成式Ⅳ化合物。
ⅹⅱ)式Ⅴ所示用於方法d)的起始原料可按上述方法製得，或者用苄基滷(如溴苄或氯苄)將式ⅠA伯胺苄基化，繼之用LiAlH4將所得產物還原製得。ⅹⅲ)式Ⅶ所示用於方法f)的起始原料可用前文方法ⅹⅰ)所述方法製得。
本發明化合物的藥物製劑構成了本發明的另一方面。
就臨床應用而言，本發明化合物一般是以其藥物製劑形式通過口服，直腸或注射給藥，其製劑包括活性成份(或是游離鹼，或是藥物上可以接受的，非毒性的酸加成鹽，如鹽酸鹽，乳酸鹽，乙酸鹽，氨基磺酸鹽等)和與之相混合的藥物上可以接受的載體。
因此，無論概括還是特指，凡是涉及本發明新化合物的術語都意味著包括游離胺鹼和該游離鹼的酸加成鹽兩者，採用這些術語的上下文(如在特定實施例中)與這一廣域概念不符者除外。載體可以是固體，半固體或液體稀釋劑或膠囊。這些藥物製劑構成本發明的另一方面。通常，活性物質佔製劑的0.1-99%(重量)，更特定的是用於注射劑時佔注射劑的0.5-20%(重量)，在適於口服給藥的製劑中佔0.2-95%(重量)。
在用於口服的單位劑量固體劑型中含有本發明化合物的藥物製劑最好含有2-95%(重量)的活性物質，在這些製劑中，所選化合物與固體細顆粒載體混合，然後衝壓成片。這些載體包括乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉(如土豆澱粉，玉米澱粉或支鏈澱粉)，纖維素衍生物，或明膠和潤滑劑(如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇蠟等)。如要求包衣片劑，可用糖濃縮液將按前述方法製得的片芯包衣，該糖濃縮液可以含有，如阿拉伯膠，明膠，滑石粉，二氧化鈦等。另外，也可以用溶解在易揮發有機溶劑或有機溶劑混合物中的硝基纖維素給片劑包衣。
為了便於區別含不同活性物質或含不同量活性化合物的片劑，在包衣過程中可加入著色劑。
對於由明膠和，如甘油組成的軟明膠膠囊(珍珠形密封膠囊)或相似的密封膠囊而言，可將活性物質與植物油預混合。硬明膠膠囊可以含有與固體細顆粒載體混合的細顆粒活性物質，這種載體包括乳糖，蔗糖，山梨醇糖，甘露醇糖，澱粉(如土豆澱粉，玉米澱粉或支鏈澱粉)，纖維素衍生物或明膠。
用於口服的液體製劑可以是糖漿劑或混懸劑，例如，含有約0.2-20%(重量)本文所述活性物質的溶液，並用糖和乙醇，水，甘油及丙二醇的混合物調勻。這樣的液體製劑可以任意地含有著色劑，增香劑，糖精以及作為增稠劑的羧甲基纖維素。
將活性物質的水溶性藥物上可以接受的鹽製成水溶液，其濃度最好是約0.5-10%(重量)，由此製得用於腸道外給藥的注射液。這些溶液還可以含穩定劑和/或緩衝劑，並且可方便地製成各種劑量單位的針劑。
就治療應用而言，本發明化合物適宜的日劑量為口服，100-5000mg，最好是500-3000mg。腸道外給藥，0.5-500mg，最好是25-250mg。
下列實例對本發明作了進一步說明。
實例1 2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(4)
將3-甲氧基苯酚(1)(114.5g，0.92mol)，乙基乙烯基醚(99.8g，1.38mol)，三氯乙酸(3.01g，0.18mol)和氯仿(550ml)的混合物於室溫攪拌20小時。用醚稀釋該反應混合物，用0.5M的NaoH抽提兩次，用鹽水抽提一次。將有機層乾燥(K2CO3)，蒸餾。所得1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)無需進一步純化。
於室溫下，1小時內，將BuLi(1.6M於己烷中;76ml，0.122mol)滴加到1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)(12.0g，0.061mol)的無水乙醚(120ml)混合物中，充氮下將該混合物攪拌2小時。於10℃，在1小時期間，緩慢地加入於無水醚(25ml)中的二甲基甲醯胺(14.3g，0.02mol)，並連續攪拌2小時。將該反應混合物倒在碎冰上，用醚提取3次，將有機層乾燥(Na2SO4)，蒸餾，得到油狀2-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-6-甲氧基苯甲醛(3)。將所得油(11.9g，53mmol)置於甲醇中，攪拌下滴加2-M的HCl。濾出沉澱產物2-羥基-6-甲氧基苯甲醛，在己烷中重結晶，m.p.72-73℃，收率10.6g(78%)。
實例2 3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯並吡喃(5)
將2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(4)(1.0g，6.6mmol)，丙烯腈(1.74g，33.0mmol)和DABCO
(0.16g，1.5mmol)的混合物回流2小時，用氯仿(10ml)稀釋該反應混合物，用飽和NaHCO3提取兩次，用稀HCl提取一次，用水提取一次。有機層用Na2SO4乾燥，蒸餾，得到所需化合物，用EtOH-H2O(1∶1)重結晶，得0.73g(60%)，m.p.70.5-72.0℃。
實例3 5-甲氧基-1，2-苯並吡喃-3-羧酸(6)
將3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯並吡喃(5)(25.0g，0.0133mol)置於60ml 10% NaOH水溶液中，充氮下，將該混合物回流2小時。將該溶液冷卻，繼之用鹽酸(6M)酸化，得到25.1g(92%)所需化合物，用乙醇-H2O重結晶，得到黃色針狀結晶產物m.p.220-222℃。
實例4 5-甲氧基苯並二氫吡喃-3-羧酸(7)
5-甲氧基-1，2-苯並吡喃-3-羧酸(6)(30g;0.145mol)於乙醇(400ml)中，加入硫酸(5ml)作為催化劑，煮沸使之酯化。蒸掉過量的乙醇，用醚提取所得到的酯。經乾燥，蒸餾後，用NMR將所得5-甲氧基-1，2-苯並吡喃-3-羧酸乙酯定性，並不經純化用於下一步驟。然後在室溫，常壓下，用5%的pd/C將所得酯的溶液(10%乙醇溶液)進行氫化。當計算量的氫吸收完畢時(4小時)，將該溫合物過濾，蒸除溶劑。將該酯用煮沸KOH(12g;0.213mol乙醇/水50+50)處理1小時。將該鹼性溶液酸化，分離到白色結晶狀所指飽和酸(7)，總收率為60%，(24g)，m.p171-173℃(從EtOH-H2O結晶)。
實例5 3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(8)
將5-甲氧基苯並二氫吡喃-3-羧酸(7)(10.0g;0.048mol)，二苯基磷酸疊氮酯(16.6g，0.0603mol)，三乙胺(6.10g;0.0603mol)於苯(150ml)中的混合物回流下攪拌2小時。加入苄醇(6.52g;0.063mol)，再連續回流24小時。將混合物蒸餾，殘餘物溶解在甲苯中。將該溶液依次用5%檸檬酸，水，飽和NaHCO3，鹽水洗滌。乾燥，蒸餾，得到一油狀物，用乙醚溶液結晶。將3-苄氧基羰基-5-甲氧基苯並二氫吡喃的結晶(6g;0.0192mol)溶於甲醇中。加入鹽酸氣甲醇(33ml;0.58M)溶液，和催化劑5%pd/C(3g)，將該混合物於室溫，常壓下氫化3小時。經過濾，蒸餾後，剩下的產物為無色粘油物。將該產物溶解在水中，經鹼化後，用二氯甲烷提取游離鹼。將該二氯甲烷溶液乾燥，蒸餾後，將該油轉化成其鹽酸鹽，用乙醇-醚重結晶，m.p.237-238℃，得6.0g(70%)。
實例6 5-甲氧基-3-丙胺基苯並二氫吡喃(9)
將碳酸鉀(11.6g;0.084mol)和催化量的NaI加到3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(8)(2.0g;0.028mol)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液中。於50℃，攪拌下，滴加1-溴丙烷(2.05g，0.017mol)。於50℃，連續攪拌5小時。將該混合物冷卻，用水(300ml)稀釋，該溶液用醚提取兩次，經乾燥(Na2SO4)後，蒸除有機溶劑，得到所需產物，收率為89%(6.6g)。使該產物以鹽酸鹽的形式沉澱，從乙醇/乙腈中重結晶。m.p.194-195℃。
實例7 3-二丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(11)
由3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(8)(2.8g;0.0156ml)，以與實例6所述相同的方法，得到了這一化合物。收得3.28g(鹼)(80%)，其鹽酸鹽m.p.137-139℃(由乙醇-醚結晶)。
實例8 5-羥基-3-丙胺基苯並二氫吡喃(10)
用10分鐘的時間，將BBr3(500mg;10mmol)的CH2Cl2溶液滴加到冰冷卻的5-甲氧基-3-丙胺基苯並二氫吡喃(g)(150mg;0.5gmmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。再於0℃連續攪拌1小時，將該混合物倒在冰上，依次加入NaCl，濃NH4OH，NaCl，然後用CH2Cl2提取兩次。收集有機相，乾燥，蒸餾。將剩餘的無色油狀物製成其鹽酸鹽晶體。得量90mg(76%)(從乙醇-乙醚中結晶)m.p.172-174℃。
實例9 3-二丙基胺基-5-羥基苯並二氫吡喃(12)
由3-二丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(11)(1.85g;0.007mol)，以與實例8所述相同的方法，製得了該化合物，於0℃，攪拌5分鐘後完成去甲基化反應，得量1.5g(鹼)(86%)，其鹽酸鹽m.p.208-210℃(由乙腈結晶)。
實例10 (-)-3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(13)
將等克分子量的L(+)酒石酸(溶解於150ml甲醇中)加到溶解在150ml甲醇中的外消旋3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(8)(12g，0.067mol)中。濾出沉澱，並在水中進行5次重結晶，得到旋光純度為97%的(-)酒石酸鹽異構體3.5g。鹼化，提取(CH2Cl2)，乾燥(Na2SO4)，蒸餾，得到1.9g(16%)(13)的游離鹼，〔α〕25D＝20.8°〔c＝0.833，CH2-Cl2〕。
實例11 (+)-3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(14)
收集由(13)所得母液，提取成游離鹼，得到旋光純度為65%(+)的8g游離鹼。將該鹼溶解在甲醇中，然後加到等克分子量的D(-)酒石酸水溶液中，由此製得該鹼的酒石酸鹽。濾出沉澱，再進行三次重結晶，得到旋光純度為100%的游離鹼化合物(14)。
得量1.5g〔α〕25D＝+25.0°〔C＝2.0;CH2Cl2〕。
按照製備化合物(11)和(12)的方法完成了化合物(13)和(14)的烷基化和去甲基化反應，並獲得兩個對映異構體(15)和(16)。
實例12 (+)-3-二-丙基胺基-5-羥基苯並二氫吡喃鹽酸鹽(23)
將HCl-乙醚(3M)加到溶解在乙腈中的鹼(16)中，製得了該鹽酸鹽。
得量1.2g(74%)，白色晶體狀化合物(23)
m.p.237-238℃(分解)〔α〕25D＝+22.8〔C＝0.5，甲醇〕
實例13 (-)-3-二-丙胺基-5-羥基苯並二氫吡喃鹽酸鹽(24)
由(-)鹼(15)按(23)法製得題目化合物。
得量1.0g(71%)白色晶體。
m.p.235-236℃(分解〔α〕25D＝-23.0〔C＝0.5，甲醇〕
實例14 3-乙基丙胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(17)
將3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(0.7g;3.2mmol)，溴乙烷(1.0g;8.1mmol)，K2CO3(2.9g;14mmol)，DMF(15ml)和催化量KI的混合物在70℃攪拌過夜，產物中加入100ml醚，用水(5×25ml)洗滌，經閃層析(SiO2/二異丙基醚)得到淡棕色油狀化合物(17)0.5g(63%)。氣相色譜純度為98%。由於該鹽酸鹽可直接用於去甲基化，故不需結晶。
質譜(MS)(70eV)m/z249 48%M-20 100%。
實例15 3-乙基丙基氨基-5-羥基苯並二氫吡喃(18)
將0.6g(2mmol)的3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃鹽酸鹽溶解在CH2Cl2中，加入5ml(5mmol)1M BBr3二氯甲烷溶液。按常規操作得到0.4g(80%)無色油狀化合物(18)。該鹽酸鹽在CH3CN中結晶，得到0.3g(60%)白色結晶。
m.p.194-196℃(分解)。
實例16 3-正丙基苯乙胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(19)
將3-氨基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(0.5g;3mmol)，(2-溴乙基)苯(0.5g;3mmol)，K2CO3(1g;7mmol)和DMF(3.5ml)的混合物於70℃攪拌過夜，氣相色譜表明新產物純度為100%，按常規方法操作得到0.8g棕色油狀物。在粗由中加入1g 1-溴丙烷，1gK2CO3，3ml DMF和催化量的KI，將該混合物於70℃攪拌。提取，閃層析(SiO2/二異丙醚)得到0.5g無色油狀化合物(14)，氣相色譜純度為98%。
MS CI(70eV)m/z+1 326(100%)，234(7%)
實例17 3-丙基苯乙胺基-5-羥基苯並二氫吡喃(20)
將油(5)(0.5g，0.0015mol)溶解在醚中，加入過量的3.5M HCl-乙醚，形成一油狀物，蒸除醚，將油溶解在CH2Cl2(3ml)中，加入4.5ml(0.0045mol)1M BBr3二氯甲烷溶液。得到0.2g(40%)白色結晶狀化合物(20)的鹽酸鹽。
MS EI(70eV)220(m/z-91)(100%)。
m.p.258-260℃。
實例18 3-(4-氟苄基)丙胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(21)
將0.5g(0.002mol)的3-丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃鹽酸鹽與0.5g(0.003mol)的4-氟苄基溴，3ml的DMF，0.7g(0.005mol)K2CO3和催化量的KI混合，並將該混合物於70℃攪拌6小時。按常規操作之後得到0.7g該棕色油狀物(21)。氣相色譜純度為100%。該油狀物無須任何純化便可直接用於去甲基化反應。
實例19 3-(4-氟苄基)丙胺基-5-羥基苯並二氫吡喃(22)
按慣用方法進行脫甲基，得到0.4g(63%)氣相色譜純度為100%的無色油狀物。
MSEI(70eV);m/z 315(12%)，109(100%)，286(29%)
實例20 3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃(23)
將5-甲氧基-3-丙基胺基苯並二氫吡喃(9)(0.43g;1.9mmol)，碘丁烷(0.54g;2.9mmol)，K2CO3(0.54g;3.9mmol)和DMF(1ml)的混合物於50℃攪拌26小時。向該混合物中加入20ml水，用醚提取3次(乾燥並蒸餾)。經Chromatotron層析(SiO2;氯仿/己烷/乙醇/NH3(水)，60∶38∶2∶0.05)，得到0.51g(95%)油狀化合物(23)。氣相色譜純度為98%，NMR確認其正確結構。該鹼直接用於去甲基化反應。
實例21 3-丁基丙基胺基-5-羥基苯並二氫吡喃(24)
將0.49g(1.8mmol)3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯並二氫吡喃溶解在CH2Cl2(50ml)中，將於CH2Cl2(55ml)中的BBr3(4.9ml;5.3mmol)加到冰冷卻的3-氨基-丁基丙基-8-甲氧基苯並二氫吡喃的CH2Cl2(50ml)溶液中。攪拌3小時後，經常規操作得到0.48g(100%)棕色油狀所需化合物(24)。該鹽酸鹽用異丙醇/二異丙醚重結晶，得量0.49g m.p.166.9-168.1℃。
對人抑鬱症的藥理治療。
現有證據表明就患抑鬱症患者而言，其中樞神經系統(CNS)中的神經傳導可能發生了障礙。這些障礙顯然與神經傳導介質去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)有關。據認為在治療抑鬱症中最常用的藥物可以使這兩種生理促效劑或其中之一的神經傳導過程得以改善。目前的資料表明增加5-HT的神經傳導可以大大改善壓抑症狀和焦慮症狀，反之，增加去甲腎上腺素的神經傳導可以略為改善抑鬱症患者出現的遲滯症狀。近年來，已作了許多努力來發展對改善CNS中5-HT神經傳導具有高度選擇性的新藥。
當今普遍用於治療精神抑鬱症的藥物，其作用機理是間接的，即，它們可以起到阻斷由CNS中神經末梢釋放的神經傳導介質(NA和/或5-HT)再攝取的作用，藉此提高這些傳導介質在突觸間隙中的濃度並由此使正常的神經傳導得以恢復。
用於改善中樞5-HT-神經元中神經傳導的一個完全不同的方法可能就是使用直接的5-HT受體促效劑。為了把副作用降到最低限，那麼最好是對這種受體具有高度的選擇性。
令人驚奇的是，我們已發現式Ⅰ類化合物對中樞5-HT受體具有選擇性，直接的興奮作用。為了評價5-HT受體興奮作用和選擇性，用受體測定法(IC50mM)測定了該類化合物體外對大鼠腦中各種受體的作用。體外試驗受體結合性測定方法。
採用Peroulka和Suyder方法(Mol.pharmacol.16 687-699，1979)。取體重為150-200G的雄性Sprague-Dawley大鼠數隻，斷頭，迅速取腦，剖離紋體，放入試管，並在50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.6)中勻漿，離心(48000，10分鐘)收集膜部分，用緩衝液洗滌一次，並再混懸於含有0.1%抗壞血酸，10mM Paragyline，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl(pH7.6)緩衝液中。將該混懸液在37℃預培育10分鐘，然後冰藏保存備用。
用細胞採集裝置進行測定。培育分四份進行，每支井中含有膜混懸液，3H-螺環哌啶酮(0.4nM)或3H-5-HT(5mM)和受試化合物，最終體積為0.5ml。在37℃培育10分鐘後，井內組份用細胞採集器通過Whatman GF/B濾器迅進過濾洗滌。在有特異性置換劑(d-LSD，1μM和5-HT，3H-螺環哌啶酮和3H-5-HT分別為10μM)存在下和無特異性置換劑存在下的放射性配價結合差異即為特異性結合的定義。試驗結果用IC50表示，用nM表示IC50值，其意義為受試物質將特異性結合的放射性配價物的量減少50%時的受試化合物濃度。
試驗結果
3-二-丙胺基-5-羥基苯並二氫吡喃在3H-螺環哌啶酮和H-酮基絲氨酸(5-HT2)受體結合試驗中無活性，而在3H-5-HT(5-HT1)中有活性，IC50為0.083μM。
這一藥理數據確認本發明的氨基苯並二氫吡喃類是對5-HT受體具有很強中樞作用的興奮劑，其對某些5-HT受體的選擇性優於對DA和NA受體的選擇性。鑑於這一獨特的藥理現象，就治療某些CNS疾病(如抑鬱症和焦慮症)而言，這類化合物具有極高的監床價值。這類新化合物的其他潛在用途包括用於止痛(這類疼痛經證實與5-HT有關)，用於治療老年性運動和精神功能紊亂，如老年性痴呆(經證實在這類患者中腦5-HT水平下降)。
實施本發明的最佳範例。
就本發明者至今所知，化合物3-(二-丙氨基)-5-羥基苯並二氫吡喃和3-乙基丙基胺基-5-羥基苯並吡喃和它們的旋光異構體和鹽，製備所指化合物的工藝，及其使用所指化合物於治療的方法是代表實施本發明的最佳範例。
權利要求
1、式Ⅰ化合物及其旋光異構體和生理上可以接受的鹽，式Ⅰ為
式中R1為具有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或苯基烷基，其中苯基環可以取代或不取代和具有1-4個碳原子的烷基，R2為氫或具有1-5個碳原子的烷基，或R1為和R2一起形成含有選自N，O和S的1或2個雜原子的5-或6-元環。
2、根據權利要求
1的化合物，式中R1和R2相同或不同並選自乙基和正丙基。
3、3-二丙胺基-5-羥基苯並二氫吡喃，及其旋光異構體和生理上可以接受的鹽。
4、製備權利要求
1所述式Ⅰ化合物的方法，即
a)斷裂式醚Ⅱ形成式Ⅰ化合物，式Ⅱ
式中Ra代表烷烴殘基，R1和R2定義同式，
b)用適宜的烷化劑使式Ⅲ化合物N-烷化形成式Ⅰ化合物，式Ⅲ為
式中Ra定義同式Ⅱ所述，Rb或定R1或是R2，其中R1和R2同式Ⅰ所述，
c)用適宜的還原劑將式Ⅳ化合物還原成式Ⅰ化合物，式Ⅳ為
式中R4是氫或R1，Rc是氫或R1其中R1定義同式Ⅰ中所述，Rd是氫或具有1-4個碳原子的烷基，
d)式Ⅴ化合物經催化還原形成式Ⅰ化合物，式Ⅴ為
式中R4和Rb定義前，
e)將基團X取代成羥基使式Ⅵ化合物轉化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
式中X代表SO3H，NH2或CI，R1和R2定義如式Ⅰ所述，f)通過還原反應，最好是催化氫化，將式Ⅶ所示帶有或是C1-C2或是C2-C3雙鍵的烯胺或亞胺鹼(沒有R2)或帶有C2-N雙鍵的鎓鹽
(immonium salt)(如CLO4或BF4)轉化成式Ⅰ或式Ⅰa化合物，式Ⅶ為
式中R4，R1和R2定義如前，繼之任意地將所得鹼轉化成生理上可以接受的酸加成鹽或將所得鹽轉化成鹼，或轉化成不同的，生理上可以接受的酸加成鹽，並且任意地將所得異構體混合物分離成純淨的異構體。
5、作為活性成份含有權利要求
1-3中任一項所述的化合物，對映異構體或其生理上可以接受的鹽的藥物製劑。
6、用於治療的權利要求
1-3中任一項所限定的化合物及其對映異構體或生理上可以接受的鹽。
7、根據權利要求
6所述化合物，用於治抑鬱症，焦慮，厭食，老年性痴呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
8、按照權利要求
6所述化合物用於止痛。
9、權利要求
1-3中任一項所述化合物在製藥中的應用，該藥物用於治療中樞神經系統的疾病，特別是5-羥色胺傳導調節的疾病。
10、根據權利要求
9所述在製藥中的應用，該藥物用於治療抑鬱症，焦慮，厭食，老年性痴呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
11、根據權利要求
9所述在製藥中的應用，該藥物用於止痛。
12、式ⅠA化合物及其對映異構體和鹽，式ⅠA為
式中以R4為氫時R3也是氫為前提，R4是氫，含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或其中苯環上取代或未取代和含1-4個碳原子的烷基的苯基烷基，R3為氫或含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或其中苯環上取代或未取代和含1-4個碳原子烷基的苯基烷基，R2為氫或含1-5個碳原子的烷基或R2和R3一起形成含有選自N，O，和S的1個或2個雜原子的5-或6-元環。
13、根據權利要求
12所述化合物，其式中R為甲基。
14、根據權利要求
12，13所述化合物，式中R和R選自乙基和正丙基，彼此相同或不同。
15、作為活性成份含有權利要求
12所述化合物，其對映異構體或生理上可以接受的鹽的藥物製劑。
16、用於治療的權利要求
12所述化合物，其對映異構體或生理上可以接受的鹽。
17、權利要求
12所述化合物在治療抑鬱症，焦慮，厭食，老年性痴呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂中的應用。
18、權利要求
12所述化合物在止痛中的應用。
19、權利要求
12所述化合物在製藥中的應用，該藥物用於治療中樞神經系經的疾病，特別是5-羥色胺傳導調節的疾病。
20、權利要求
12所述化合物在製藥中的應用，該藥物用於治療抑鬱症，焦慮，厭食，老年性痴呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
21、權利要求
12所述化合物在製藥中的應用，該藥物用於止痛。
專利摘要
式I化合物及其對映異構體和生理上可以接受的鹽，所指化合物的製備工藝，含有所指化合物的藥物配方，利用所指化合物治療中樞神經系統疾病的方法之應用和中間體。結構式如式I， 式中R1為含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或苯基烷基，其中苯基環可以是取代的或不取代的和含有1-4個碳原子的烷基，R2是氫或含有1-5個碳原子烷基，或者R1和R2一起形成含有選自N，O，和S的1個或2個雜原子的5-或6-元環。
文檔編號C07D311/58GK87101230SQ87101230
公開日1988年6月29日 申請日期1987年12月19日
發明者赫坎·奧洛夫·霍爾, 拉斯·喬治·詹森, 澤恩·奧洛夫·託堡 申請人:阿斯特拉-萊克梅德爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan