用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物以及由其製備瑞舒伐他汀鈣的方法

2023-06-19 13:37:16 3

用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物以及由其製備瑞舒伐他汀鈣的方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，其具有式（Ⅰ）所示結構。本發明還涉及一種瑞舒伐他汀鈣的製備方法，以前述中間體化合物為原料，經過Wittig反應步驟、脫除保護基和水解步驟、成鈣鹽步驟即得瑞舒伐他汀鈣。使用本發明中間體化合物製備所得的產物立體選擇性可得到大幅提高，純度和收率也能得到明顯改善，此外，該中間體化合物製備方法簡便、成本較低。本發明提供的瑞舒伐他汀鈣製備方法由於使用了上述中間體化合物，所得產物的立體選擇性、純度和收率都有了明顯提高，整體工藝簡便、成本大幅下降，具有大規模工業化應用前景。
【專利說明】用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物以及由其製備瑞舒伐他汀鈣的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物及藥物中間體合成領域，具體涉及一種可用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，以及由該中間體化合物製備瑞舒伐他汀鈣的方法。
【背景技術】
[0002]瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開發研製，已在美國、日本、歐洲、中國等多個國家和地區上市，商品名「CREST0R」(中文商品名:可定)，中文名為:雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺醯基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚烯酸]鈣，結構如式A所示。瑞舒伐他汀鈣屬於高效降低血脂的藥物，可用於原發性高膽固醇血症和混合型脂肪代謝障礙症及純合家族性高膽固醇血症，具有高效低毒副作用的優點，倍受人們青睞，因此該藥具有非常廣闊的前景。
[0003]
【權利要求】
1.一種用於製備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，其具有式(I )所示的結構。
2.一種瑞舒伐他汀鈣的製備方法，以權利要求1所述中間體化合物為原料，首先與式(II)所示化合物進行Wittig反應生成式(III)所示中間體化合物，式(III)所示中間體化合物再經過脫除保護基和水解步驟、成鹽步驟即得所述瑞舒伐他汀鈣；
3.根據權利要求2的製備方法，其中，R2表示叔丁基、叔戊基、環戊基或環己基。
4.根據權利要求2或3的製備方法，其中，所述Wittig反應過程為:向有機溶劑中加入權利要求1所述中間體化合物，降溫至-80~-20°C後加入鹼，在-80~-20°C下滴加式(II)所示化合物的溶液，滴加完畢後，在-80~-20°C下反應I~3小時，回溫到-45~25°C反應直至完全，淬滅反應，萃取，萃取液濃縮，向濃縮所得粗產物中加入溶劑析晶即得到式(III)所示中間體化合物。
5.根據權利要求4的製備方法，其中，所述鹼選自氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二矽基氨基鋰、六甲基二矽基氨基鈉、2，2，6，6-四甲基哌啶氯化鎂、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰、六甲基二矽基氨基鉀、異丙基苯基氨基鋰或異丙基苯基氨基鈉；所述鹼與權利要求I所述中間體化合物的摩爾比為0.9~2.0:1。
6.根據權利要求4的製備方法，其中，所述有機溶劑選自1，4-二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N, N-二甲基甲醯胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚的一種或兩種任意比的混合溶劑；所述有機溶劑的用量相對於權利要求1所述中間體化合物為5~20mL/g。
7.根據權利要求4的製備方法，其中，權利要求1所述中間體化合物與式(II)所示化合物的摩爾比為1:1~2。
8.根據權利要求4的製備方法，其中，所述萃取所用的溶劑選自乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、二氯甲烷的一種或多種任意比的混合溶劑；所述溶劑的用量相對於權利要求1所述中間體化合物為5~40mL/g。
9.根據權利要求4的製備方法，其中，所述析晶所用的溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述溶劑的用量相對於權利要求1所述中間體化合物為2~20mL/g。
10.根據權利要求2或3的製備方法，其中，向式(III)所示中間體化合物中加入酸進行脫保護基反應，再加入鹼進行水解反應得到式(IV)所示化合物，然後向式(IV)所示化合物中加入鈣鹽進行成鹽反應即得所述瑞舒伐他汀鈣。
【文檔編號】C07D239/42GK103804414SQ201410083107
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年3月7日 優先權日:2014年3月7日
【發明者】洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 李九遠, 申理滔, 張磊, 董長明 申請人:凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 天津凱萊英製藥有限公司, 凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司, 吉林凱萊英醫藥化學有限公司