製備1,3－二取代的2－硝基胍的方法
2023-08-10 09:44:01
專利名稱：製備1,3－二取代的2－硝基胍的方法
技術領域：
本發明涉及製備1，3-二取代的2-硝基胍的新方法。
EP-A-0483062公開了製備1，3-二取代的2-硝基胍的方法。它們是通過將相應的2-硝基亞氨基-1，3，5-三氮雜環己烷衍生物水解而獲得的。該水解優選在強的無機酸或有機酸存在下進行。
該方法的缺點是反應時間長和形成副產物，形成了副產物使得必須將所需的終產物進行複雜的純化操作。
此外，已知當在含水強酸存在下進行操作時，必須採用高成本的措施來保護例如反應器不被腐蝕。
專利申請JP 03291267、JP 10067766和JP 10147580涉及類似方法。
本發明的目的是提供製備1，3-二取代的2-硝基胍的改進方法。
本發明提供了製備式(I)化合物的方法 其中R1是氫或烷基，R2是氫、烷基、環烷基或-CH2R3，R3是鏈烯基、炔基、或各種情況下任選被取代的芳基或雜芳基，Het是未取代或取代的芳族或非芳族單環或二環雜環基，所述雜環基優先選自 其特徵在於，將式(II)化合物 其中R1、R2和Het如上所定義，且R4是烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜環基烷基，所述基團分別可未取代或被取代，與無水氯化氫或者與一種或多種能產生氯化氫的化合物在或不在稀釋劑存在下反應。
式(I)化合物還可以呈關於-N＝C(2)鍵的雙鍵異構體形式及其互變異構體形式(式Ia、Ib) 因此，式(I)還包括相應的雙鍵異構體和式(Ia)和(Ib)。
令人驚奇的是，本發明方法在溫和的反應條件下經過短的反應時間後以高產率選擇性地生成了純形式的式(I)終產物。
如果例如，使用1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-5-苄基-3-甲基-1，3，5-三氮雜環己烷作為原料，則本發明方法的路線可通過下述反應式表示 本發明方法需要的原料的化合物一般由式(II)定義。
在上下文提及的式中所列基團的優選取代基和基團範圍如下R1優選為氫或C1-C4-烷基，R2優選為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或-CH2R3，R3優選為C2-C5-鏈烯基；C2-C5-炔基；苯基；氰基苯基；硝基苯基；具有1-3個滷素原子的滷代苯基；被下列基團取代的苯基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、C1-C3-烷氧基或具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基；3-吡啶基；5-噻唑基；被一個或兩個(優選一個)選自下列的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、環丙基、滷代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C2-烷氧基、具有1-4個滷素原子的C2-C3-滷代鏈烯基、具有1-3個滷素原子的C2-C3-滷代炔基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、滷代烯丙氧基、滷代烯丙硫基、滷素、氰基和硝基；或被1-4個(優選一個或兩個)選自下列的取代基取代的3-吡啶基具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、環丙基、滷代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、具有1-4個滷素原子的C2-C3-滷代鏈烯基、具有1-3個滷素原子的C2-C3-滷代炔基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、滷代烯丙氧基、滷代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和滷素，Het優選為未取代或取代的芳族或非芳族單環或二環雜環基，所述雜環基優先選自 所述雜環基根據雜環類型可含有一個或兩個選自下列的取代基具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、環丙基、具有1-3個滷素原子的滷代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、具有1-4個滷素原子的C2-C3-滷代鏈烯基、具有1-3個滷素原子的C2-C3-滷代炔基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、滷代烯丙氧基、滷代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和滷素。R4優選為C1-C10-烷基；C3-C6-環烷基；被1-6個選自下列的基團取代的C1-C10-烷基滷素、羥基、C1-C4-烷氧基、具有1-9個滷素原子的C1-C4-滷代烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基和C1-C5-烷氧基羰基；被1-4個選自C1-C4-烷基和滷素的基團取代的C3-C6-環烷基；苯基；苄基；被1-3個選自下列的環上取代基取代的苯基或苄基滷素、C1-C4-烷基、具有1-9個滷素原子的C1-C4-滷代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1-9個滷素原子的C1-C4-滷代烷氧基、C1-C4-烷硫基、硝基或氰基；或雜環基甲基，其中所述雜環基是具有1或2個(優選1個)選自氮、氧、硫的雜原子的不飽和或飽和5-元或6-元雜環(特別是呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基)。R1特別優選為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，R2特別優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基、環丙基、環戊基、環己基或-CH2R3，R3特別優選為C2-C5-鏈烯基；C2-C5-炔基；苯基；氰基苯基；硝基苯基；具有1-3個滷素原子的滷代苯基；被下列基團取代的苯基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、C1-C3-烷氧基或具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基；3-吡啶基；5-噻唑基；被一個或兩個(優選一個)選自下列的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、環丙基、滷代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、具有1-4個滷素原子的C2-C3-滷代鏈烯基、具有1-3個滷素原子的C2-C3-滷代炔基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、滷代烯丙氧基、滷代烯丙硫基、滷素、氰基或硝基；或被1-2個(優選一個)選自下列的取代基取代的3-吡啶基具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、環丙基、滷代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、具有1-4個滷素原子的C2-C3-滷代鏈烯基、具有1-3個滷素原子的C2-C3-滷代炔基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、滷代烯丙氧基、滷代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或滷素。Het特別優選為未取代或單取代或二取代的(優選單取代的)選自下列的雜環基 特別是選自下列的雜環基 其中取代基選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。R4特別優選為任選被滷素(特別是氟或氯)取代的C1-C4-烷基，或C3-C6-環烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基或雜環基甲基，每種情況下所述基團可以任選地被滷素(特別是氟或氯)或C1-C4-烷基取代，其中所述雜環基是具有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的不飽和或飽和5-元或6-元雜環(特別是噻吩基、吡啶基、呋喃基或四氫呋喃基)。R1非常特別優選為氫、甲基或乙基，R2非常特別優選為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基、環戊基、環己基或-CH2R3，R3非常特別優選為C2-C3-鏈烯基；C2-C3-炔基；苯基；氰基苯基；硝基苯基；具有1-3個滷素原子的滷代苯基；被下列基團取代的苯基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、C1-C3-烷氧基或具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基；3-吡啶基；5-噻唑基；在每種情況下被一個或兩個(優選一個)選自下列的取代基取代的5-噻唑基或3-吡啶基C1-C3-烷基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷基、C1-C3-烷氧基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷氧基、C1-C3-烷硫基、具有1-7個滷素原子的C1-C3-滷代烷硫基、滷素、氰基或硝基，R4非常特別優選為C1-C4-烷基、環丙基、環戊基或環己基；被滷素取代的C1-C4-烷基；在每種情況下被1或2個選自甲基、乙基、氟和氯的基團取代的C3-C6-環烷基；苯基、苄基；或在每種情況下被1或2個選自甲基、乙基、氟和氯的環上取代基取代的苯基、苄基、呋喃基甲基、四氫呋喃基甲基、噻吩基甲基或吡啶基甲基。Het非常特別優選為噻唑基、吡啶基或四氫呋喃基，在每種情況下所述基團可以未取代或者單取代或二取代(特別是單取代)，其中取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基，在定義中，除非另有說明，否則滷素(原子)是F、Cl、Br、I，優選為F、Cl、Br，特別優選為F、Cl。R1非常特別優選為氫、甲基或乙基，尤其是氫，R2非常特別優選為氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、烯丙基、炔丙基或對氯苄基，尤其是甲基。R4非常特別優選為甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基或四氫呋喃基甲基，Het非常特別優選為一個下列基團 或 對於本發明方法，特別優選的原料是式(IIa)化合物 其中R4是甲基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或四氫呋喃基甲基，其中甲基、苄基和四氫呋喃基甲基又是優選的。
對於本發明方法，特別優選的原料是式(IIb)和(IIc)化合物 其中R4如上面式(IIa)化合物中所定義。
當使用式(IIa)化合物時，本發明方法的終產物是下述化合物 當使用式(IIb)化合物時，終產物是下述化合物 當使用式(IIc)化合物時，終產物是下述化合物 在上述一般術語中給出的或者在優選範圍中列出的基團定義和解釋可以按照需要彼此任意組合，即在各自的範圍和優選範圍之間組合。它們既適用於終產物，也適用於前體和中間體。
在本文中，術語烷基還包括支鏈異構體，例如對於C4-烷基，包括叔丁基。
在本發明方法中，優選使用具有上文給出的優選含義組合的式(II)化合物。
在本發明方法中，特別優選使用具有上文給出的特別優選含義組合的式(II)化合物。
在本發明方法中，非常特別優選使用具有上文給出的非常特別優選含義組合的式(II)化合物。
式(II)原料是已知的，或者可通過已知方法製得(參見EP-A-0483062，JP-03291267，EP-A-0483055，EP-A-0428941，EP-A-0386565，WO 98/42690)。
本發明方法是通過將式(II)化合物與無水氯化氫或者與能和質子溶劑、特別是和醇或羧酸產生氯化氫的化合物反應來進行的。
可產生氯化氫的化合物包括例如醯氯，特別是式(III)化合物(A組) 其中R5是烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜環基烷基，每種情況下所述基團可以任選地被取代。R5優選為C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基-C1-C4-烷基，特別是苯基-C1-C4-烷基，每種情況下所述基團可以任選地單取代或多取代，其中合適的取代基是OH、SH、滷素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基和芳基、特別是苯基，或者是雜環基甲基，其中所述雜環基是具有1或2個(優選1個)選自氮、氧、硫的雜原子的不飽和或飽和5-元或6-元雜環，特別是呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基。
滷素(原子)優選為F、Cl、Br、I，特別是F、Cl、Br，尤其是F、Cl。R5特別優選為C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、苄基或苯基乙基，每種情況下所述基團可以任選地單取代-五取代(優選單取代-三取代，特別優選單取代或二取代)，其中合適的取代基是OH、Cl、Br、F、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基和芳基、特別是苯基；或者是雜環基甲基，其中所述雜環基特別是呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基。R5非常特別優選為欲進行反應的式(II)化合物的各個R4基團，或者是選自苄基、HO-CH2-CH2-、正己基或環己基的一個基團。
式(III)化合物是已知的，並且可商購獲得或者易於通過已知方法製得。
能產生氯化氫的化合物還包括(B組)反應性非金屬和金屬氯化物，以及反應性非金屬和金屬氯氧化物，優選三氯化硼、三氯化鋁、四氯化矽、草醯氯、三氯甲矽烷、三氯化磷、五氯化磷、三氨氧化磷、二氯化硫、四氯化鈦、三氯化鈦、三氯化釩、三氯氧化釩(V)、亞硫醯氯和磺醯氯，特別優選三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、亞硫醯氯、磺醯氯和草醯氯，非常特別優選亞硫醯氯、磺醯氯、三氯氧化磷和草醯氯。
B組化合物是已知化合物，其本身可商購獲得或者通過已知方法製得。
本發明方法可任選在稀釋劑存在下進行。
當使用氯化氫時，合適的稀釋劑是有機溶劑，極性質子溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇，以及極性非質子溶劑，例如丙酮、乙腈和乙酸酯(例如乙酸乙酯)，醚和環狀醚，例如乙醚、二異丁基醚、THF、二氧雜環己烷，或非極性非質子溶劑，例如烴，如苯、甲苯或二甲苯，滷代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰二氯苯。
還可以使用所述稀釋劑的混合物。
當使用(A)或(B)組化合物時，合適的稀釋劑是極性質子溶劑，例如醇或羧酸。
特別合適的是醇，特別是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
向反應混合物中加入另一稀釋劑可能是有利的。合適的稀釋劑是醚，例如二丁基醚、THF、二氧雜環己烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，和烴，例如苯、甲苯或二甲苯，滷代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰二氯苯，腈，例如乙腈，羧酸酯，例如乙酸乙酯，或酮，例如丙酮或甲基異丙基酮。
還可以使用所述稀釋劑的混合物。
本發明方法通常在0℃-200℃、優選40℃-150℃溫度下進行。
本發明方法優選在大氣壓下進行，特別是對於低沸點稀釋劑，還可任選在升壓下進行。
在使用時，無水氯化氫和式(III)化合物或B組化合物與式(II)原料化合物的摩爾比通常為0.5∶1-10∶1、優選1∶1-5∶1。
該反應一般通過將式(II)原料和氯化氫或式(III)或(IV)化合物，任選在稀釋劑以及任選在溶劑中加熱至所需溫度來進行。在反應期間還可以連續地計量氯化氫或式(III)化合物或B組化合物。
為了進行後處理，冷卻後，任選加入水，任選將混合物蒸發濃縮後，通過例如過濾或萃取分離出終產物。
該反應優選在稀釋劑中進行，當將該反應混合物冷卻時，可直接將終產物結晶，並以簡單方法分離，例如通過過濾分離。對於此，合適的稀釋劑是醇，特別是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇、仲丁醇。
還可以通過下述方法對反應混合物進行無水後處理當反應完全時，適當的話將稀釋劑和適當的話將溶劑蒸餾，並用合適的萃取劑萃取剩餘的殘餘物。合適的萃取劑原則上是對於終產物呈惰性、並且終產物足以溶於其中的所有溶劑。
其實例包括脂族烴，例如正戊烷、正己烷、環己烷，滷代脂族烴，例如二氯甲烷或氯仿，芳族烴，例如苯、甲苯或二甲苯，滷代芳族烴，例如氯苯或鄰二氯苯，或醚，例如甲基叔丁基醚。
終產物結晶出來，任選在將萃取劑蒸發濃縮後結晶出來，並可以通過過濾分離，或者將萃取劑完全或基本上完全除去，並且如果需要的話，純化殘餘物，例如通過重結晶純化。
依據本發明製得的式(I)化合物可在害蟲控制中用作活性組分。式(I)化合物特別適於控制在下述領域遇到的昆蟲和蛛形綱動物農業中的有用植物和觀賞植物，特別是棉花、蔬菜和水果種植園，森林，貯存產品和材料的保護，以及衛生部門，特別是寵物和有用的動物(參見例如EP-A-0376279，EP-A-0375907，EP-A-0383091)。
權利要求
1.製備式(I)化合物的方法 其中R1是氫或烷基，R2是氫、烷基、環烷基或-CH2R3，R3是鏈烯基、炔基、或各種情況下任選被取代的芳基或雜芳基，Het是未取代或取代的芳族或非芳族單環或二環雜環基其特徵在於，將式(II)化合物 其中R1、R2和Het如上所定義，且R4是烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜環基烷基，所述基團分別可未取代或被取代，與無水氯化氫或者與一種或多種能產生氯化氫的化合物在或不在稀釋劑存在下反應。
全文摘要
本發明涉及製備式(I)化合物的方法，包括將式(II)化合物與無水氯化氫或者與能產生氯化氫的化合物反應，其中Het、R
文檔編號C07D307/14GK1411451SQ00817428
公開日2003年4月16日 申請日期2000年12月8日 優先權日1999年12月21日
發明者K·范拉爾克, W·西爾格斯, D·沃爾韋伯 申請人:拜爾公司