用於治療胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶組合物和方法

2023-08-09 22:20:26 1

專利名稱：用於治療胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶組合物和方法
用於治療胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶組合物和方法相關申請的交叉引用本申請要求2009年9月17日提交的美國臨時申請號61/243，467的優先權，其完整內容在此為所有目的通過引用整體併入。
背景技術：
在胰腺功能不全的情況下，胰脂肪酶和其他胰酶產物(PEP)可以被施用以至少部分彌補由影響胰腺的各種疾病引起的酶缺乏，所述疾病例如胰腺炎、胰腺切除、囊性纖維化等。在胰腺功能不全的治療中使用胰酶是罹患囊性纖維化的患者的治療的必要部分。如果沒有這些補充，患者會變得嚴重營養障礙。如果不治療，這種營養障礙可以威脅生命，特別是在嬰兒的情況下。除了營養障礙(例如，脂肪吸收不良，等等)，大部分罹患慢性胰腺炎的患者還經 歷與病症相關的嚴重且經常的衰弱性疼痛。胰腺疼痛的原因是不確定的，但已經假設是由胰腺過度刺激引起的，胰腺過度刺激是由於CCK釋放肽的反饋調節的喪失。正常來說，響應於餐食攝入的胰蛋白酶釋放導致上胃腸道中存在的CCK釋放肽的降解，這導致在已經為消化產生足夠的消化酶時胰腺收縮和酶分泌的減少。對於罹患胰腺功能不全的患者來說，CCK釋放肽未充分降解，因此允許繼續(過度)刺激胰腺。儘管不希望受任何特定理論束縛，根據疼痛產生的這種假設，蛋白酶(例如胰酶製劑中的蛋白酶)的施用應該降解CCK釋放肽，從而緩解胰腺過度刺激和導致的胰腺疼痛。胰酶在接近中性和弱鹼性條件下顯示最佳活性。在胃條件下，通常在治療性酶組合物中存在的脂肪酶預期隨著逐漸降低的PH和/或逐漸增加的暴露於低pH條件的持續時間而逐漸且不可逆地變得失活，導致生物活性喪失。因此，外源施用的酶一般針對胃失活而受到保護，例如用腸溶包衣保護，以在其穿過胃並進入十二指腸期間保持完整並免受胃酸消化。然而，因為CCK釋放肽在胃腸道中高度分泌，常規的腸溶包衣胰酶製劑可能不會足夠快速地釋放蛋白酶或者不會在胃腸道的適當部分釋放蛋白酶以充分降解CCK釋放肽並從而減少或消除胰腺疼痛。未包衣的酶製劑不會產生在胃腸道中緩慢或不完全釋放的問題，但預期在胃的低PH環境中變得大量失活，因此不提供足夠水平的活性消化酶來治療由胰腺功能不全引起的營養障礙。用未包衣的酶製劑治療胰腺疼痛的一種方法是共施用未包衣的酶和質子泵抑制齊U，質子泵抑制劑試圖減少胃中的酶降解，使得一些活性酶，特別是脂肪酶，可以不被消化而進入十二指腸(Lieb 等.,Aliment. Pharmacol. Ther. 29, 706-719 (2009)) 可選地，已經用相對高劑量的包衣或未包衣的胰酶治療胰腺疼痛以保證足夠的活性酶被遞送至十二指腸(Winstead 等·，Pancreatology 9,344-350(2009))。例如，建議劑量為 64，000 單位脂肪酶並具有240,000單位標稱蛋白酶活性的未包衣的酶製劑(每餐)用於減輕胰腺疼痛(Lieb 等·)。基於其中未包衣的酶似乎比其他研究中使用的包衣的酶製劑表現更好的許多小臨床研究(Lieb等)，傳統意見是，包衣的酶製劑不被推薦用於治療胰腺疼痛，而未包衣的酶製劑可能是適合的。然而迄今為止，還沒有足以說明包衣或未包衣的胰酶在治療與胰腺炎相關的疼痛中的效力的對照臨床試驗。然而，為了治療胰腺疼痛(例如，用未包衣的酶製劑)和營養障礙(例如，用包衣的酶製劑)，常規治療方法建議需要非常高劑量的酶；即，每餐約4個腸溶包衣的胰酶製劑丸和4個未包衣的胰酶製劑丸。這是基於CREON 24的推薦中間劑量(mid-dosing)的中點以及關於給予未包衣的酶的專家推薦(Winstead等.)，因為目前沒有被批准用於治療疼痛的未包衣的產品。這對患者產生非常大的負擔並且意味著給予患者的酶的總劑量可能產生安全性顧慮(Smyth 等· Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis results of acase-control study (囊性纖維化的纖維化結腸病病例對照研究的結果).Lancet. 1995 ；346 :1247-1251 ;FitzSimmons 等.High-dose pancreatic-enzyme supplements andfibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis (具有囊性纖維化的兒童中高劑量膜酶補充物和纖維化結腸病)· New England Journal of Medicine. 1997 ;336 :1283-1289)。 本發明人出乎意料地發現，包含相對較低量的腸溶包衣消化酶與未包衣消化酶的組合的單一劑型提供了胰腺疼痛的有效治療和營養障礙例如脂肪吸收不良的有效控制。此夕卜，本發明人出乎意料地發現，非常低劑量的腸溶包衣的酶在例如罹患慢性胰腺炎的患者中有效治療胰腺功能不全導致的吸收不良。發明概述在一個實施方案中，本發明涉及包括腸溶包衣的含消化酶的珠和未包衣的含消化酶的珠的多微粒消化酶組合物，其中所述腸溶包衣的含消化酶的珠包括核心和置於所述核心上的腸溶包衣，其中所述核心包含治療有效量的消化酶，並且所述腸溶包衣包含腸溶聚合物；並且所述未包衣的含消化酶的珠包含治療有效量的消化酶，並且實質上不含腸溶聚合物包衣。在另一個實施方案中，本發明涉及治療胰腺炎疼痛的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用本發明的組合物。而在另一實施方案中，本發明涉及治療胰腺外分泌功能不全的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用治療有效劑量的腸溶包衣的消化酶，其中所述劑量範圍在約100至約300USP脂肪酶單位/kg/餐。發明詳述本發明一方面涉及包括腸溶包衣的含消化酶的珠和未包衣的含消化酶的珠的組合的穩定的消化酶組合物。術語「穩定的消化酶」表示在長期貯存之後維持實質的酶活性的消化酶。術語「消化酶」指消化道中分解食物成分而使得它們能夠被生物體攝取或吸收的酶。適用於本發明的消化酶的非限制性類別包括脂肪酶、澱粉酶和蛋白酶。消化酶的非限制性實例包括胰脂肪酶(還稱為胰酶製劑(pancreatin))、脂肪酶、共脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶(pancreatopeptidase)、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、留醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α -澱粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、葡聚糖酶(glutenase)、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、澱粉酶、纖維素酶、半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶及其混合物。在本發明的一個實施方案中，穩定的消化酶是胰酶。本文使用的術語「胰酶」指胰腺分泌中存在的酶類型的任何一種，例如澱粉酶、脂肪酶、蛋白酶或其混合物，或指任何具有酶活性的胰腺起源的提取物，例如胰酶製劑。胰酶可以通過從胰腺提取來獲得，人工生產，或獲自非胰腺的來源，例如獲自微生物、植物或其他動物組織。在本發明的另一實施方案中，穩定的消化酶是胰脂肪酶。術語「胰脂肪酶」或「胰酶製劑」指幾種酶類型的混合物，包括澱粉酶、脂肪酶和蛋白酶。胰脂肪酶可經商業途徑獲自例如 Nordmark Arzneimittel GmbH 或 Scientific Protein Laboratories LLC0在本發明組合物的一個實施方案中，穩定的消化酶包括脂肪酶。術語「脂肪酶」指催化脂質水解成甘油和簡單脂肪酸的酶。適合本發明的脂肪酶的實例包括但不限於動物脂肪酶(例如，豬脂肪酶)、細菌脂肪酶(例如，假單胞菌脂肪酶和/或伯克霍爾德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如，通過重組DNA技術由適合宿主細胞產生的重組脂肪酶，所述宿主細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任何一種，或者包括與天然存在的 序列同源或基本相同的胺基酸序列的重組脂肪酶，由與天然存在的脂肪酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的脂肪酶，等等)、化學修飾的脂肪酶或其混合物。在本發明組合物的另一實施方案中，穩定的消化酶包括澱粉酶。術語「澱粉酶」指分解澱粉的糖苷水解酶，例如α -澱粉酶、β -澱粉酶、Y -澱粉酶、酸性α -葡糖苷酶、唾液澱粉酶例如唾液素等。適用於本發明組合物的澱粉酶包括但不限於動物澱粉酶、細菌澱粉酶、真菌澱粉酶(例如，Aspergillus 澱粉酶，並且優選是米麴黴澱粉酶)、植物澱粉酶、重組澱粉酶(例如,通過重組DNA技術由適合宿主細胞產生的重組澱粉酶，所述宿主細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任何一種，或者包括與天然存在的序列同源或基本相同的胺基酸序列的重組澱粉酶，由與天然存在的澱粉酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的澱粉酶，等等)、化學修飾的澱粉酶或其混合物。在本發明組合物的另一實施方案中，穩定的消化酶包括蛋白酶。術語「蛋白酶」一般指斷裂蛋白的胺基酸之間的肽鍵的酶(例如，蛋白酶、肽酶或蛋白水解酶)。蛋白酶一般通過其催化類型來鑑定，例如天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(硫醇)肽酶、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、鹼性或半鹼性蛋白酶、中性和催化機制未知的肽酶。適用於本發明組合物或口服劑型的蛋白酶的非限制性實例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin))、金屬蛋白酶、穀氨酸蛋白酶等等，此外，適用於本發明組合物或口服劑型的蛋白酶包括但不限於動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜麴黴蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如，通過重組DNA技術由適合宿主細胞產生的重組蛋白酶，所述宿主細胞選自培養的細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞的任何一種，或者包括與天然存在的序列同源或基本相同的胺基酸序列的重組蛋白酶，由與天然存在的蛋白酶編碼核酸同源或基本相同的核酸編碼的蛋白酶，等等)、化學修飾的蛋白酶或其混合物。本發明組合物或口服劑型可以包括一種或多種脂肪酶(即，一種脂肪酶，或兩種或更多種脂肪酶)、一種或多種澱粉酶(即，一種澱粉酶，或兩種或更多種澱粉酶)、一種或多種蛋白酶(即，一種蛋白酶，或兩種或更多種蛋白酶)、一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶的混合物、一種或多種脂肪酶與一種或多種蛋白酶的混合物、一種或多種澱粉酶與一種或多種蛋白酶的混合物、或一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶和一種或多種蛋白酶的混合物。在一個實施方案中，消化酶是豬的胰腺提取物，包括各種脂肪酶(例如，脂肪酶、共脂肪酶、磷脂酶A2、膽固醇酯酶)、蛋白酶(例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶A和B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制劑)、澱粉酶和任選核酸酶(核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶)。在另一個實施方案中，消化酶與人的胰液基本類似。而在另一實施方案中，消化酶是胰脂肪酶USP。而在另一實施方案中，消化酶是具有69-120UUSP/mg的脂肪酶活性、大於或等於216U USP/mg的澱粉酶活性、大於或等於264U USP/mg的蛋白酶活性以及大於或等於264U USP/mg的總蛋白酶活性的胰脂肪酶USP。在一個實施方案中，本發明組合物具有下表I所述的總脂肪酶、蛋白酶和澱粉酶活性(其中「總」活性指腸溶包衣衣的含酶珠和未包衣的含酶珠的組合活性)表I
權利要求
1.一種多微粒消化酶組合物，包含腸溶包衣的含消化酶的珠和未包衣的含消化酶的珠，其中 所述腸溶包衣的含消化酶的珠包括核心和置於所述核心上的腸溶包衣，其中所述核心包含治療有效量的脂肪酶，並且所述腸溶包衣包含腸溶聚合物；並且 所述未包衣的含消化酶的珠包含治療有效量的蛋白酶，並且實質上不含腸溶聚合物包衣； 其中包衣的珠的脂肪酶活性範圍在約1000USP單位至約10，000USP單位，並且未包衣的珠的蛋白酶活性範圍在約65，000USP單位至約34，000USP單位。
2.如權利要求I所述的多微粒消化酶組合物，其中包衣的珠的脂肪酶活性範圍在約1000USP單位至約5000USP單位。
3.如權利要求I所述的多微粒消化酶組合物，其中包衣的珠的脂肪酶活性範圍在約2000USP單位至約4000USP單位。
4.如權利要求I所述的多微粒消化酶組合物，其中 所述腸溶包衣的含消化酶的珠和所述未包衣的含消化酶的珠各自包含脂肪酶和蛋白酶，並且具有基本相同的蛋白酶和脂肪酶活性； 所述腸溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性與所述未包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性的比例範圍在約95 5至約50 50;並且 所述腸溶包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性與所述未包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性的比例範圍在約5 95至約50 50。
5.如權利要求2所述的多微粒消化酶組合物，其中 所述腸溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性與所述未包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性的比例範圍在約95 5至約75 25;並且 所述腸溶包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性與所述未包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性的比例範圍在約5 95至約25 75。
6.一種劑型，所述劑型包含權利要求I所述的多微粒消化酶組合物。
7.如權利要求6所述的劑型，其中所述未包衣的含消化酶的珠具有範圍在約34，000USP蛋白酶單位至約62，000USP蛋白酶單位的總蛋白酶活性。
8.如權利要求6所述的劑型，其中所述未包衣的含消化酶的珠具有範圍在約47，000USP蛋白酶單位至約62，000USP蛋白酶單位的總蛋白酶活性。
9.如權利要求6所述的劑型，所述劑型是裝填了所述多微粒消化酶組合物的膠囊形式。
10.一種治療胰腺炎疼痛的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用權利要求I所述的組合物。
11.一種治療胰腺炎疼痛和胰腺功能不全的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用權利要求I所述的組合物。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述施用包括每餐施用一定量的多微粒消化酶組合物，該量使得所述腸溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性範圍在約1000至約5，000USP脂肪酶單位。
13.一種治療胰腺外分泌功能不全的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用治療有效劑量的權利要求I所述的多微粒組合物，其中所述治療有效劑量中腸溶包衣的含消化酶的珠的量範圍在約100至約300USP脂肪酶單位/kg/餐。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述腸溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶的日劑量範圍在約35，000至約90，000USP脂肪酶單位。
15.一種治療胰腺疼痛的方法，所述方法包括給有相應需要的患者施用權利要求I所述的組合物。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述施用包括每餐施用一定量的多微粒消化酶組合物，該量使得所述未包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性範圍 在約130，000至約260，000USP蛋白酶單位。
全文摘要
包含腸溶包衣和未包衣的含胰酶的珠的本發明的組合物用於治療或預防胰腺炎疼痛和任選與消化酶缺乏相關的疾患。
文檔編號A61K38/43GK102630164SQ201080041366
公開日2012年8月8日 申請日期2010年9月17日 優先權日2009年9月17日
發明者康斯坦蒂諾·艾弗西米奧普羅斯, 戈皮·M·文卡特施, 史蒂芬·佩雷特, 魯思·泰洛夫-艾克德特 申請人:阿普塔利斯醫藥科技公司