含有精油作為活性成分的睡眠誘導物用組合物，含有該組合物的經皮吸收型睡眠誘導物...的製作方法

2023-07-22 06:42:21

專利名稱：：含有精油作為活性成分的睡眠誘導物用組合物，含有該組合物的經皮吸收型睡眠誘導物...的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有精油作為活性成分的睡眠誘導組合物，涉及一種含有該組合物的經皮吸收型睡眠誘導物，並且涉及它們的製備方法。具體地講，本發明涉及一種經皮吸收型睡眠誘導組合物，其含有如上所述精油；涉及一種含有該組合物的經皮吸收型睡眠誘導物；並且涉及它們的製備方法。
背景技術：
：精油通常含有包含某些化合物比如各種萜烯、醇類等的香精。已知精油中的一些芳香成分由具有療效的這些化合物組成，具有比如緩和緊張的效果和鎮靜效果；因此它們一直用於各種儀式，並且用於醫學處理或治療。有許多種可以從其得到精油的植物，並且其中，乙酸香葉酯類桉樹用作獲得精油的原料，因為它有出色的香氣。作為選擇之一，在歐洲，自古以來精油一直用於醫學處理或治療，並且在二十世紀三十年代後，其中精油經口服攝入或者塗敷在皮膚上的芳香治療已被作為這些治療方法中的一種。該精油由乙酸香葉酯類桉樹獲得，在下文將其稱為乙酸香葉酯類桉樹油，其為經常用於芳香治療的精油中的一種。另一方面，因為在當今患有因壓力而引起的睡眠機能障礙患者數量在不斷增加，人們有時開安眠藥、催眠劑、或者睡眠誘導物以改善這種症狀。苯並二氮雜草提高了中樞神經系統中Y-氨基丁酸(GABA)受體與GABA之間的親和性從而提高了受體結合比，並且降低了神經細胞的應激性。另一方面，當經口給藥時，苯並二氮雜草類具有活性，並且它們的大部分在不誘導肝臟酶系統情況下被肝臟酶系統分解成代謝產物。另外，它們是中樞神經系統鎮靜劑，但它們與非苯並二氮雜草類安眠藥不同，它們在最大劑量下也不致命，並且它們的治療範圍安全係數是100以上。與其它的鎮靜劑比如巴比妥酸鹽等等相比較，其安全係數高10倍以上。這意味著由中毒引起的呼吸抑制的危險性較低。其結果是，它們可以用作安全性藥劑(在下文中，將其稱為現有技術l，參見非專利文件l)。作為另一種選擇，睡眠誘導物通常被開發並用作口服用藥形式，因為其活性成分不適用於經皮吸收。該情況下，即便藥劑的給藥停止，睡眠誘導物的影響會保留至直到全部給藥的藥劑被作為代謝產物或者作為藥劑的未轉化形式而從患者身體中清除出去。即，藥劑的給藥不能立即終止。作為其中給藥可以立即被停止、並且給藥量低於口服劑型的經皮吸收劑型，有一種膠囊類型製劑，其中精油保存在炭膠囊中(在下文，將其稱為現有技術2，參見專利文獻l)。非專利文獻l:藥理學通報，第208頁，文光堂出版專利文獻l:特許公開平08-109137號
發明內容現有技術l中苯並二氮雜草類顯示出比其它藥劑更安全。然而，它們具有在給藥後患者體內對剌激物的響應變慢、從而抑制快速和適當響應的副作用。作為另一種選擇，當在短時間內將適合的苯並二氮雜草類給藥於患者時，有時患者性格會發生變化，出現表情淡漠等症狀。相反，當患者長期服藥時，有時會出現成癮性。因此，人們強烈要求開發出較安全的治療用藥劑。從藥劑給藥可以立即停止、降低用藥量觀點看，現有技術2中顯示的該發明很出色。然而，為了達到抗菌和消炎效果，在現有技術2中選擇並使用/-薄荷醇、百裡酚、日柏硫醇(hinokithiol)、擰檬醛和燻衣草油作為精油，使得這些精油未顯示出任何睡眠誘導效果。在此情況下，本發明的發明人發現，當乙酸香葉酯類桉樹油在經皮吸收型藥物製劑中使用時，即便其濃度非常低，也會顯示出睡眠誘導效果；從而成就了本發明。艮P，本發明是一種含有乙酸香葉酯類桉樹油作為活性成分的睡眠誘導組合物。用於經皮吸收型藥物製劑的組合物包括從植物獲得的精油作為活性成分，這樣其既不會引起任何副作用，也不具目前已成為問題的成癮性。通過使用水蒸汽蒸餾，可以由下述乙酸香葉酯類桉樹得到具有出色香味的精油。在此，該組合物優選包括被炭包覆的粒子；該炭覆粒子按如下方法製造出來水溶性樹脂被如上所述獲得的乙酸香葉酯類桉樹油被覆，從而製備出包覆精油的樹脂，隨後該樹脂被炭細粉包覆，該炭細粉具有精油脫附調節劑的功能。此外，本發明是一種經皮吸收型睡眠誘導物，其含有乙酸香葉酯類桉樹油、精油吸附劑、游離水去除劑、精油吸附和脫附調節劑、發熱劑、傳熱抑制劑、吸附促進劑、片材成形用基材、以及觸粘用片材。通過將如上所述組成物應用於經皮吸收型製劑，可以以稱為緩釋的方式釋放出含有活性成分的乙酸香葉酯類桉樹油。另外，用於其中活性成分均勻分布的經皮吸收型睡眠誘導物的組合物可以作為薄片型製劑而方便地獲得；然後組合物切割成所需大小。這意味著可以製造出活性成分含量與患者身體條件相適配的組合物。在此，精油吸附劑優選是聚乙烯醇類吸水性樹脂，其皂化值是98.0-98.5。游離水去除劑優選是丙烯酸類吸水性樹脂，以吸水性丙烯酸樹脂體積為基準，其是能夠吸收400~800倍體積的水。另夕卜，作為精油吸附和脫附調節劑，優選使用表面積為200800m"g的多孔炭材料。而發熱劑，優選使用孔徑大小為0.10.8nm的合成沸石。作為選擇之一，作為傳熱抑制劑，優選使用多糖化合物。此外，作為吸附促進劑，優選使用單萜烯化合物，並且該單萜烯優選是/-薄荷醇或者檸檬烯。另外，作為片材成形用基材，熱塑性樹脂皂化值大約為88.0。本發明也是一種用於製備睡眠誘導組合物的方法，包含有如下步驟稱重預定重量的乙酸香葉酯類桉樹油；將該乙酸香葉酯類桉樹油與精油吸附劑混合，從而將精油塗敷在精油吸附劑上；將可以吸附和脫附精油的多孔炭材料添加至被塗敷精油的吸附劑，從而使得炭覆粒子被多孔炭材料包覆；均勻地混合預定量的炭覆粒子、發熱劑、傳熱抑制劑、以及片材成形用基材，製備出給定厚度的片層，並且將它們加熱，從而形成睡眠誘導劑用組合物；所述睡眠誘導劑用組合物是經皮吸收型製劑，將其切割成預定尺寸的塊狀，以便通過使用兩薄片型材料將其夾入形成夾層；以及熱粘合薄片型材料的四個邊。通過使用如上所述本發明的製備方法，可獲得薄片型的用於經皮吸收型睡眠誘導物的組合物，該誘導物包含所需量的活性成分。進一步地，通過使用該方法，吸附在精油吸附劑表面上的乙酸香葉酯類桉樹油被多孔炭材料包覆；然後通過使用兩個薄片型材料來覆蓋這些被炭包覆的粒子。通過使用這種結構，以製造出經皮吸收型製劑。其中含有活性成分的乙酸香葉酯類桉樹油不直接與患者的皮膚接觸，在長時間內持續釋放乙酸香葉酯類桉樹油。該經皮吸收型睡眠誘導物的優點是不出現任何現有睡眠誘導物或安眠藥所持有的副作用；並且另一個優點在於容易從施用部位除去從而停止給藥。基於以上解釋，本發明的經皮吸收型睡眠誘導物是高度安全的，並且可以無特別副作用地使用。另外，其具有施用睡眠誘導物的位置沒有特別限定的有益效果。進一步地，根據用於製備經皮吸收型睡眠誘導物的方法，可以方便地製備經皮吸收型睡眠誘導物。特別地，其具有表現出較高緩釋性的有益效果，因為其在炭覆粒子中使用了精油脫吸劑。根據本發明的用於製備經皮吸收型睡眠誘導物的方法，通過將睡眠誘導物用組合物切割成適當的大小，可以針對每個需要給藥該製劑的患者調節藥劑劑量。此外，根據用於製備本發明的方法，通過改變被炭包覆的粒子含量，可以製備出含有所需含量活性成分的硬膏劑。圖1顯示了當使用含有每種精油的經皮吸收型製劑時，睡眠時間延長；圖2顯示了當使用經皮吸收型製劑時在睡眠時間延長與製劑中乙酸香葉酯類桉樹油的含量之間的關係；圖3A顯示了當在正常的皮膚上施用含有乙酸香葉酯類桉樹油的經皮吸收型藥劑時，與時間有關的變化；圖3B顯示了當在損傷的皮膚上施用含有乙酸香葉酯類桉樹油的經皮吸收型藥劑時，與時間有關的變化；圖4A顯示了在經皮毒性試驗期間雄性大鼠的體重變化；圖4B顯示了在經皮毒性試驗期間雌性大鼠的體重變化；圖5A顯示了在經皮毒性試驗期間雄性大鼠的攝食量變化；並且圖5B顯示了在經皮毒性試驗期間雌性大鼠的攝食量變化。具體實施例方式在下文將對本發明進行詳細說明。本發明中使用的乙酸香葉酯類桉樹油主產地是澳大利亞新南威爾斯的南部地區，並且可通過水蒸汽蒸餾以0.15~0.5%的產率由桉樹EucalyptusmacarthuriHDeaneeUHMaiden的小葉子和細枝獲得。該乙酸香葉酯類桉樹油含有下述成分乙酸香葉酯(大約70%)、香葉醇(大約3%)、桉葉油醇(大約16%)、以及其他的脂族醛類比如異戊醛、對傘花烴、莰烯、二戊烯等。該乙酸香葉酯類桉樹油可以使用市售商品，例如小川香料株式會社的產品。為了與本發明的睡眠誘導物相比較，製備出含有精油的經皮吸收型製劑，其中該精油選自啤酒花油、檀木油、桉油醇型桉樹油、以及迷迭香油。啤酒花油由桑科啤酒花(HumuluslupulusL.)得到，並且主產地是從歐洲到西亞的區域。在啤酒花中，有以下兩個種類可用於藥劑一種是Kanamugura(HumulusjaponicasSieb.etZucc.)，其原產地是日本；而另一個是原產地為美國的HumulusamericanusNutt.，並且它們的使用相類似。啤酒花是乾燥的在施肥之前收穫的有雄蕊的雌性生殖苞。通過使用有機溶劑比如醚和苯進行溶劑萃取，由啤酒花得到啤酒花凝結物作為固態蠟狀物。通過進一步使用醇來提取啤酒花凝結物，然後在真空蒸餾以回收醇以後，得到了殘留物。該殘留物稱為啤酒花無水態。作為另一種選擇，通過水蒸汽蒸餾由啤酒花得到啤酒花油。啤酒花油含有軟樹脂作為活性成分；其中軟樹脂形成oc酸(蘀草酮)或者(3酸(蛇麻酮)。而芳香組分，包括下述化合物月桂烯(50%)、蘀草烯(15~25%)、丁香烯、金合歡烯、裡哪醇、香葉醇、月桂烯醇及其酯、甲基壬基酮、羽扇烷醇、蛇麻烯醇等。檀木油是通過水蒸汽蒸餾從白檀的根部和木材中獲得的精油，而白檀屬於檀香科，其產地有印度東部、印度南部、馬來西亞、印尼西裡伯斯島等。其成分含有a白檀油烯醇、(3白檀油烯醇(特殊成分，90%)、檀香烯、檀烯酮、檀烯醇、對檀香醇、檀香酮，等等。迷迭香油可以通過水蒸汽蒸餾由該植物的花、葉子或整體得到，迷迭香油產地有西班牙、南斯拉夫、法國或義大利。其成分包含冰片、醋酸冰片酯、樟腦、桉油醇、和其它萜烯。如上所述精油比如啤酒花油、檀木油、桉油醇型桉樹油、以及迷迭香油可以使用廠商比如小川香料株式會社等的市售商品。/-薄荷醇(5-甲基-2-(l-甲基乙基)環己醇)通稱薄荷醇。/-薄荷醇具有十二種化學異構體、但合成的或天然的/-薄荷醇具有為薄荷醇所特有的唯一涼爽型氣味。Z-薄荷醇呈無色的柱狀或針狀結晶，並且可溶於乙醇但不溶於水。在室溫下逐漸升華。為了獲得天然的/-薄荷醇，將薄荷醇油冷卻並離心，分離沉澱的結晶體，然後得到薄荷醇。合成的薄荷醇由通過分熘從香茅油得到的d-香茅醛製得，將(1-香茅醛轉化成/-異蒲勒醇，然後進行氫化反應。作為選擇之一，以由蒎烯得到的月桂烯為原料進行合成，通過使用專門的催化劑製得具有旋光活性的香茅醛。通過該方法，不對稱合成出薄荷醇，無需進行光學拆分。薄荷醇也可以通過光學拆分由薄荷醇混合物獲得，該混合物通過氫化作用由百裡酚得到。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的精油吸附劑限定為一種吸附載體，該載體可以吸附如上所述乙酸香葉酯類桉樹油。而精油吸附劑，優選使用皂化值為98.0~98.5的聚乙烯醇(PVA)型水溶性樹脂。如果皂化值是小於98.0，則載體樹脂的表面發生凝膠化，使其喪失吸附劑載體功能。然而，如果皂化值介於98.0和98.5之間，載體樹脂的表面不會凝膠化，從而能夠保持穩定的載體吸附劑功能。具體地講，涉及的樹脂例如是Shin-EtsuPovalC-17GP和Poval(A)(兩者都是Shin-Etsu化學工業株式會社製造的商品)等等。其中，優選使用Shin-EtsuPovalC-17GP或者PovalA。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的游離水去除劑限定為可以將在經皮吸收型製劑設於其上的皮膚表面上的水份除去的物料。優選使用丙烯酸型吸水性樹脂，因為這種樹脂通常具有高吸水性能，並且當其對進行加熱處理以用於製備下述組合物時還具有優良的粘附特性。在經皮吸收型製劑施用其上期間，丙烯酸型吸水性樹脂可以吸收形成在皮膚表面特定間隙的水，以吸水性樹脂自身體積為基準，其能夠吸收400~800倍體積的水。假如吸水能力低於400倍，該樹脂不能吸收全部所形成的水，而吸水能力高於800倍也無必要。例如，涉及的樹脂有Sanfresh(三洋化學工業株式會社)、Aquakeep(註冊商標，住友精化株式會社)等。其中，優選使用破碎狀Sanfresh，因為與顆粒狀Aquakeep相比較，其具有優良的粘附特性。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的精油吸附和脫附調節劑限定為多孔炭材料，該炭材料包覆在精油吸附劑上由上述精油形成的塗層表面，以用於調節精油的吸附及脫附過程。具體地講，涉及的調節劑例如是能吸附各種分子的活性炭。優選使用具有200l,000m"g表面積的活性炭；因為單位重量活性炭吸附的精油量只有一點點，因此精油脫附變得很容易。更優選使用表面積為400~800m2/g的活性炭。在本發明中，上述的細散顆粒狀活性炭可以使用市售商品。涉及的商品例如是白鷺P(武田藥品工業株式會社)等等。其中，優選使用白鷺P，因為其吸附面積不是太大，並且成本較合理。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的發熱劑限定為能吸附空氣中水分產生然後產生吸附熱的材料。當水分被吸附時，通過利用產生的熱能，被吸附在載體吸附劑上的精油得以脫附。具體地講，涉及的發熱劑例如是沸石。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的沸石是合成沸石，其不包含任何金屬，並且孔徑大小為0.1~0.8nm，因為其可以適當地提供吸附及脫附過程所需的能量。更優選使用孔徑大小為0.30.4nm的沸石。可以使用具有該孔徑大小的商品沸石，具體地講，涉及的沸石例如是Zeolum(東漕株式會社)等等。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的傳熱抑制劑限定為一種用於抑制熱量傳遞的化合物，該熱量是由於游離水吸附劑上游離水的吸附過程而產生。具體地講、涉及的傳熱抑制劑例如是多糖化合物，比如殼聚糖和纖維素等等。當藥物製劑中含有色素時，殼聚糖的使用具有的優點是，殼聚糖可以用作這一色素的載體。為了抑制傳熱，使用纖維素等而不是殼聚糖。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的吸附促進劑限定為單萜烯，其具有促進精油在誘導物中的吸收的作用。而吸附促進劑，具體涉及的例子有/-薄荷醇及其它萜烯化合物，並且可以使用市售商品。其中，/-薄荷醇具有如下有益效果其可以除去殘留在皮膚上的游離水，然後處理所施用的環境以使精油通過皮膚而得以吸收。在本發明的經皮吸收型睡眠誘導物中使用的片材成形用基材限定為用於形成薄片型睡眠誘導組合物的基材。作為片材成形用基材，優選使用皂化值大約為88.0的熱塑性樹脂。為了形成本發明的經皮吸收型睡眠誘導物，應將該睡眠誘導組合物進行加熱處理。此時，樹脂應具有如下較好的特性其既不會將乙酸香葉酯類桉樹油從炭覆粒子中釋放出去，並且即使在較低溫度比如大約180。C下進行粘附時也不會堵塞樹脂粒間的間隙。具體地講，優選使用的樹脂例如是GohselanL-0301(註冊商標，日本合成化學工業株式會社)，因為其在大約180。C的低溫下具有優良的粘附性特性。本發明的經皮吸收型睡眠誘導物可以是硬膏型製劑，其通過如下工藝製備混合如上所製得的塗敷精油的粒子，然後通過使用含油基質用作栓劑和軟膏劑的基質、或者使用水溶性軟膏基質用作基質，從而製備出硬膏劑。涉及的含油基質例如是豬油、牛油、脂肪油、烴類、高級醇、高級脂肪酸、高級脂肪酸酯、二元醇、植物油、動物油等等。其中，涉及的烴類是例如各種烴類混合物的液體石蠟、支鏈石蠟(商品名，Is叩ar，註冊商標，ExxonMobil公司)、固態石蠟、白色軟石蠟，等等。涉及的高級脂肪酸有例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一垸酸、月桂酸、十三垸酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸，等等。涉及的高級脂肪酸酯例如有脂肪酸酯，比如肉豆蔻酸十四酯、棕櫚酸十四酯、硬脂酸十八酯、二十四烷酸二十六酯；羊毛脂；近來描述的蠟；甘油月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單油酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯，等等。涉及的脂肪油是例如植物油，比如豆油、茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、以及紅花油；動物油，比如貂油、蛋黃油、角鯊垸、魚油、鯨油、以及魚肝油；以及它們的通過氫化作用產生的硬化油。涉及的蠟是例如巴西棕櫚蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟，等等。涉及的凡士林例如是黃凡士林、白色軟石蠟，等等。優選使用白色軟石蠟，因為其是幾乎不發生變化的合適藥用藥劑。根據日本藥典的描述，白色軟石蠟與白色蜂蠟和失水山梨糖醇倍半油酸酯組合後，可以製備出白色軟膏劑，然後適當地添加吸附促進劑，從而製備出硬膏劑。作為另一種選擇，涉及的水溶性基質是例如羧基乙烯基聚合物、羥基丙基纖維素(在下文，也簡單地將其稱作"HPC")、聚乙二醇、甲基纖維素，等等。優選使用商品水溶性基質Hiviswako(註冊商標，和光純藥工業株式會社)。當聚乙二醇400和聚乙二醇4000以相等的比率混合時，製備出聚乙二醇軟膏劑，並且可以用作水溶性基質。作為選擇之一，HPC具有優良的與丙二醇的相容性，可以用作基質。例如可以優選使用/-薄荷醇或者檸檬烯，必要時，將本發明的主要成分-從植物獲得的脂肪族精油與含油基質組合使用。當該主要成分與水溶性基質組合使用時，不需要吸附促進劑。然而，可以按如上所述的量使用/-薄荷醇。如上所述，通過使用精油、精油吸附劑、游離水去除劑、精油吸附和脫附調節劑、發熱劑、傳熱抑制劑、吸附促進劑、以及片材成形用基材，製備出本發明的經皮吸收型製劑。其製備方法將解釋如下。首先，稱取所需量的精油，然後在一適當大小的容器中與PVA混合，以便包覆PVA粒子表面。隨後，稱取並添加所需量的活性炭，以覆蓋包覆精油的PVA的表面，製備出包覆活性炭的粒子A。接著，稱取薄荷醇。因為薄荷醇呈固態，故稱取的薄荷醇稱為粒子B。將這兩種粒子A和B混合，並且依序混合傳熱抑制劑和片材成形用基材，從而製備出均勻的混合物。此後，將該混合物夾入兩個觸粘用片材之間，並且加熱，製備出薄片型的用於本發明經皮吸收型睡眠誘導物的組合物。在用觸粘片材將混合物夾入後，夾入的混合物優選從大約160。C加熱到大約200。C，更優選加熱到大約180。C。通過將夾入混合物在上述溫度範圍內加熱，使片材成形用基材、樹脂彼此粘附，同時保持其中的間隙。因為該間隙可用於精油從炭覆粒子釋放到皮膚表面的空間，其中本發明的經皮吸收型睡眠誘導物被施用於所述皮膚上，則精油被傳遞到皮膚上並且被經皮吸收。另一方面，當混合物加熱到更高的溫度230。C時，因為樹脂發生熔化，樹脂間的間隙被填滿。因此，如上所述精油不能傳遞至皮膚。而觸粘用片材，優選使用化纖紙(基本重量為18~20g)，並且使用化纖紙具有炭覆粒子的觸粘比率較高的優點。將觸粘於組合物的薄片夾入兩個適當大小的非織造織物製成的薄片型材料之間；然後將薄片的四個邊進行熱封，從而製備出一片本發明的經皮吸收型睡眠誘導物。作為另一種選擇，薄片型材料選自紙張、機織物和非織造織物。其中，更優選非織造織物，因為其具有良好的透過性。包含在經皮吸收型睡眠誘導物中的精油呈氣態釋放，並且在片材成形用基材粒子的間隙間流動，從而透過織物而散發出去。按下述方法製備出硬膏劑。首先，稱取所需量的精油，並且與PVA混合以包覆PVA的表面。此後，具有精油塗層的PVA與如上所述所需量的活性炭混合，形成炭覆粒子A。隨後，稱取所需量的薄荷醇，並且將其稱為粒子B。將該粒子A和B混合，然後將該混合物與含油基質或者水溶性基質混合，並且塗布到由紙張、塑料薄膜等製成的薄片上。(表1)含量(重量(mg))炭覆粒子編號124藥劑編號SD-ASD-BSD-CSD-K啤酒花油1,500一一乙酸香葉酯類桉樹油—1,500一一檀木油_一1,500—桉油醇型桉樹油—_—1,500燻衣草油—_—一PVA(Shin-EtsuPoval)100100100100活性炭2,0002,0002,0002,000合計3,6003,6003,6003,600例如SD-B，以顯示於表1中的量稱取乙酸香葉酯類桉樹油，並且將它們放入500ml的透明玻璃密閉容器內。將PVA(Shin-EtsuPovalC-17GP)加入容器內，並且在室溫下與桉樹油混合，製備出塗敷精油的粒子。隨後，將活性炭以顯示於表l中的量加入容器內，然後進行混合。然後在室溫下將如上所述製備的炭覆粒子儲藏密封的容器內，該容器例如是有毛玻璃塞子的玻璃容器。(2-2)用於經皮吸收型睡眠誘導物的組合物的製備將上述(2-1)製備的炭覆粒子以如下述表2所示的量與基材混合，並且製備出用於經皮吸收型睡眠誘導物的組合物。(表2)組合量(g)藥劑名SD-ASD-BSD-CSD-K精油包覆粒子100100100100基Sanfresh41414141質/-薄荷醇19191919Zeolum6666活性炭13131313KoyoChitosan11111111GohselanL-0301120120120120合計310310310310將基質和上述炭覆粒子按如下方法混合。首先，依序加入Sanfresh(三洋化成工業株式會社)、Zeolum(沸石，東漕株式會社)、/-薄荷醇(小川香料株式會社)、以及KoyoChitosan(甲陽化學品株式會社)並混合，製備出基質。其次，按顯示於表2中的量稱取上述步驟(2-1)製備的炭覆粒子，並且與基質相混合。此後，加入KoyoChitosan、白鷺P和Gohselan，並且進行混合。應當注意，按假定在加熱時的觸粘期間組合物中精油比率的減少量為15%來計算重量。在此，將含有基質和炭覆粒子的混合物塗布在觸粘用片材上，以便形成一定厚度，然後將另一個觸粘用片材放置其上，以便將混合物夾入。然後在加熱下使該夾入的混合物接觸粘合，並且形成薄片型睡眠誘導物用組合物。例如，將該薄片型組合物切割成適當的大小以形成多個小片，並且用非織造織物將其夾入，所述非織造織物也切割成適當的大小以覆蓋所述小片。此後，將非織造織物的四個邊加熱密封，製備出本發明的經皮吸收型睡眠誘導物。根據編號序列，將每個配方的名稱按序排列為SD-A、SD-B、SD-C、以及SD-K。使用不含乙酸香葉酯類桉樹油的黑色紙張，按照與上述相同的方法製備安慰劑，以代替本發明的薄片型組合物。(實施例3)含有每種精油的經皮吸收型製劑的睡眠誘導效果評價以戊巴比妥誘導的正向反射消失(LORR)持續時間作為指標，對含有每種精油的經皮吸收型製品進行睡眠誘導效果的評價。(3-1)試驗動物等試驗用動物-5周大的ICR小鼠，購自東京實驗動物株式會社。在適應1周後，將它們分成每組10個小鼠。戊巴比妥購自大日本製藥株式會社。(3-2)試驗方法和效果當在小鼠體內給藥戊巴比妥時，測定誘導的正向反射消失(LORR)的持續時間，並且該持續時間評價為睡眠時間。在測試前一天，通過使用戊巴比妥(70mg/kg，腹腔注射)使小鼠麻醉，然後剃去小鼠背部的毛，以確保其上施用在實施例2中製備的待測試藥劑的位置。測試在隔離室中進行，從9點鐘到15點鐘溫度保持在24。C。在測試當天，每種製品放在小鼠的上述位置上用於給藥。三小吋後，它們也被給藥戊巴比妥(50mg/kg，靜脈注射)，並且將失去正向反射的小鼠呈仰臥姿勢放在V-形架臺上。當30分鐘內在V-形架臺上小鼠醒來三次時，評價為從LORR恢復。從小鼠麻醉後正向反射消失到從LORR恢復的時間是LORR持續時間。將製品SD-A、SD-B、SD-C和SD-K、以及安慰劑分別附著在不同小鼠的剃去毛的背部，並且分別測試它們的LORR作用。附著SD-A、SD-B、SD-C和SD-K、以及安慰劑的測試結果如圖1所示。如圖所示1，SD-B(含有乙酸香葉酯類桉樹油)顯示出顯著的睡眠時間延長(圖1中，以*標示。p<0.05)。根據該結果，證實乙酸香葉酯類桉樹油具有睡眠誘導效果。(3-3)SD-B給藥量與睡眠誘導效果之間的關係如上述(3-2)所示，當使用乙酸香葉酯類桉樹油時，顯示出顯著的睡眠誘導效果。據此，通過改變SD-B給藥量為減半、相同、以及兩倍，研究了對乙酸香葉酯類桉樹油的劑量依賴性和睡眠延長效果。製品的劑量分別稱為SD-B1/2、SD-B1和SD-B2。SD-Bl/2、SD-B1和SD-B2薄片的大小都是是2cmx2cm。每塊薄片的含量是SD-B1/2中為0.55mg、SD-B1中為1.1mg、SD-B2中為2.2mg。為用於小鼠，將這些薄片切成兩半，薄片中的含量分別是0.275mg、0.55mg和l.lmg。與(3-2)相似，將SD-B1/2、SD-B1和SD-B2附著在已給藥戊巴比妥的小鼠背部，並且觀察LORR持續時間延長情況。結果如圖2所示。在SD-Bl/2組中，未顯示出相對於安慰劑有顯著的LORR持續時間延長情況(圖2中，以*標示。pComplextableseeoriginaldocumentpage21基於該標準，在貼附樣品和安慰劑1小時和48小時的兩個時間點後，測定紅斑、結痂以及浮腫形成的程度。反應強度分數，並且分數平均值是原發性刺激性指標(P丄I.)。以表4中顯示的評價為基礎，判定原發性刺激性特性。(表4)〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage21(4)判定結果原發性刺激性指標的分數和它們的取決於單獨動物分數的評價分別顯示於表5和表6中。作為另一種選擇，在除去試樣或安慰劑後1小時的皮膚反應照片如圖3A和3B所示。(表5)complextableseeoriginalpage22(表6)complextableseeoriginalpage22如表所示5，當使用測試樣品時，從測試開始後48小時內正常皮膚和損傷皮膚上都未觀察到任何紅斑、結痂、和浮腫形成。作為另一種選擇，分別觀察在附著測試品之後與時間有關的變化，但在1小時、24小時、或48小時的時間點內未觀察到任何變化。另外，也未觀察到紅斑和結痂以及浮腫形成。(實施例5)在大鼠21天的重複給藥期間SD-B的經皮毒性試驗採用"醫藥品安全性相關的進行非臨床試驗實施基準省令"(平成9年3月26日厚生勞動省令第21號)、"醫藥品製造(或進口)批准申請所需毒性試驗準則"(平成元年9月11日藥審1第24號)、化妝品和外用藥劑製造批准申請指南(第4版)和化妝品安全性準則2001、以及用於化學品測試的經濟合作發展組織準則(TG410，1981年5月12日適用)。(4-1)試驗用動物等(1)試驗用動物十六隻雄性和雌性Slc:WisterSPF大鼠(8周大)購自日本SLC株式會社。在適應6天後，對它們進行測試。當對其裝運時，雄性大鼠體重量是170-188g，而雌性大鼠體重是120-139g。在開始對其給藥時雄性大鼠體重是214229g,而雌性體重是145~163g,對照組除外。每籠各單獨安置一對雄性或雌性大鼠，並且水(自來水)和詞料(丸粒型MF，東方酵母工業株式會社)自由攝取。(2)測試樣品使用如上所述SD-B為測試樣品。作為對照樣品，按照與SD-B相似的方法製備出對照樣，只是未使用本發明的薄片型組合物。在對照組(n=5)和測試組(n=5)中分離上述雄性大鼠，並且類似地也分離出雌性大鼠。根據下述方法，進行21天的經皮給藥。(3)試驗方法(1)試驗樣品和對照樣附著位點的形成，及其給藥在測試前一天，通過使用電動剃刀(THRIVEANIMALCLIPPERModel6000AD，大東電器工業株式會社)剃去大鼠背部的毛，然後每隔幾天剃一次毛。將試驗樣品直接附著在位點上，並且通過使用粘著性橡皮膏(Dermapore，Alcare有限公司)進行24小時妨礙性附著。也將對照樣直接附著在位點上，並且通過使用Dermapore進行24小時妨礙性附著。(2)測試項目(A)稱重通過使用精確天平(PB3001，Mettler-Toredo公司)在測試當天開始測定動物體重，然後每周兩次在早上(從8:30至lj10:06)測定體重。(B)攝食量測定通過使用精確天平(PB3001，Mettler-Toredo公司)，每隔一周在早上(從9:19到10:06)測定所有籠中大鼠的攝食量。(C)病理學測試在使用戊巴比妥鈉給藥(30mg/kg，腹腔注射，Dynabot有限公司)的最後日期後當天(絕食16小時)，將大鼠在麻醉下放血致死。隨後，對所有的動物體表、口腔、顱內部、胸腔、腹腔及其內容物進行肉眼觀察。還取出肝臟、腎臟、腎上腺、卵巢和睪丸，並通過使用自動天平進行測量。其中，各用左右一對腎臟、卵巢和睪丸進行稱重。在病理學測試中，將從所有動物身上解剖的肝臟、腎臟、腎上腺、卵巢和睪丸包埋於石蠟，根據常規方法製作切片，並且通過使用血-曙紅染色；然後進行顯微鏡檢測。(D)血液學測試、凝固時間測試、以及生化測試當在(C)中進行如上所述放血時，得到了血樣以用於血液學測試和生化測試。在戊巴比妥麻醉下和剖腹手術中，將帶有矽膠管的採血針插入腹主動脈，收集自然流出的血液形式。測試顯示於表7和8中的下述項目。complextableseeoriginaldocumentpage25complextableseeoriginaldocumentpage26(表9)complextableseeoriginaldocumentpage27*表中數量顯示無異常的動物數量。(B)攝食量測定每個雄性和雌性組的結果如圖5所示。如圖所示5A和5B，與對照組相比較，測試組攝食量未降低。(C)病理學測試對照組和測試組中動物的體表、口腔、顱內部、胸腔，腹腔和淋巴結的觀察結果如表10所示。complextableseeoriginaldocumentpage27*表中數量顯示無異常的動物數量。如表10所示，在肉眼檢查中，觀察了體表、口腔、顱內部、胸腔、腹腔和淋巴結的任何病變。]然後，肉眼觀察<(表11)取出對照組和測試組中每種動物的肝臟、腎臟、腎上腺、卵巢和睪丸，並且進行通過使用自動天平稱取重量以檢査這些臟器重量變化。結果如表11和12所示。組別臟器觀察情況雄性雌性對照樣淑ll試樣品對照樣測試樣品肝臟無顯著變化3/54/55/55/5小肉芽巢+2/51/50/50/5腎臟無顯著變化0/50/55/55/5近端泌尿小管上皮內嗜酸細胞小體+5/55/50/50/5嗜鹼細胞泌尿小管±5/20/50/50/5+1/50/50/50/5腎上腺無顯著變化5/55/55/55/5睪丸無顯著變化5/55/5——卵巢無顯著變化一—5/55/5(表12)組別臟器雄性雌性對照樣測試樣品對照樣測試樣品肝臟6.612±0.706(100.0)6,800±0.763(102,8)4.394±0.157(跳0)4,318±0.242(98.3)腎臟1.792±0.137(100,0)1.736±0.763(96.9)1.246±0.017(跳0).218±0.025(97.7)腎上腺38.6±1.9(100.0)39.2±2.4(101.5)50.8±0.4(跳0)51.6±2.1(101.6)睪丸2.674±0.0792扁±0.120(100.6)卵巢54.2±3.4(100.0)56.6±2.9(104.4)如表11所示，即使在雄性或雌性組中，與每個對照組相比較，任何組的任何臟器都未顯示出病變。作為選擇之一，如表12所示，在取出的肝臟、腎臟、腎上腺、卵巢和睪丸中未觀察到顯著的變化。按雄性和雌性分類，對照組和測試組的血液學測試和生化測試結果如表13~16所示。(表13)complextableseeoriginaldocumentpage29(表14)雌性劑量對照樣SD-B動物數量(5)(5)RBC(xl04/)aL)838.8±17.8868.0±30,9Hgb(g/dL)15.46±0.2215.98±0.61Hct(%)44.64±1.0046.22±1.98MCV(flL)53.20士0.2053.24±0.50MCH(pg)18.42±0.1818.40±0.19MCHC(%)34.64±0.3834.60±0.50PLT(xl04/VL)84.34±4.6985.92±3.66WBC(xl02/jaL)42.2±5.439.2±8.7STAB(%)0.0±0.00.0±0.0SEG(%)25.6±3.022.8±2,6LYMPH(%)74.4±3.077.2±2.6MONO(%)0.0±0.00.0±0.0BASO(%)0.0±0.00.0±0.0EOSINO(%)0.0±0.00.0±0.0Reti(96。)19.6±2.217.2±1.9PT(sec)16.10±0.8915.18±0.29APTT(sec)11.82±0.4312.32±0,73平均值±S.D.如表13和14所示，在對照組和樣品給藥組之間血液學測試的結果沒有顯著差異。(表15)complextableseeoriginaldocumentpage31complextableseeoriginaldocumentpage32在血液學測試和生化測試中，測試組與對照組之間沒有顯著差異。因此，因為本發明的睡眠誘導物具有刺激水平相當低的特性，並且無經皮毒性，證明本發明的睡眠誘導物具有高度安全性。工業實用性如前所述，本發明的睡眠誘導物可應用於醫藥領域，用於治療某些疾病比如失眠，因為當以正向反射消失持續時間作為指標時，其具有睡眠延長效果。權利要求1.一種睡眠誘導組合物，其含有乙酸香葉酯類桉樹油作為活性成分。2.如權利要求1所述的睡眠誘導組合物，其特徵在於，用所述乙酸香葉酯類桉樹油覆蓋吸水性樹脂，以製備精油包覆粒子，然後該粒子進一步用具有精油脫附調節劑功能的炭細粉覆蓋，從而製備出炭覆粒子。3.如權利要求2所述的睡眠誘導物，其特徵在於，其含有乙酸香葉酯類桉樹油、精油吸附劑、游離水去除劑、精油吸附和脫附調節劑、發熱劑、傳熱抑制劑、吸附促進劑、片材成形用基材、以及觸粘用片材。4.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述精油吸附劑是皂化值為98.0~98.5的聚乙烯醇型吸水性樹脂。5.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述游離水去除劑是丙烯酸型吸水性樹脂。6.如權利要求5所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述丙烯酸型吸水性樹脂具有高分子量，以吸水性丙烯酸樹脂以體積為基準，其能夠吸收400800倍其體積的水。7.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述精油吸附和脫附調節劑是表面積為200-800m2/g的多孔炭材料。8.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述發熱劑是孔徑大小為0.10.8nm的沸石。9.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述傳熱抑制劑是多糖化合物。10.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述吸附促進劑是單萜烯化合物。11.如權利要求IO所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述單萜烯化合物是/-薄荷醇或檸檬烯。12.如權利要求3所述的睡眠誘導物，其特徵在於，所述片材成形用基材是皂化值大約為88.0的熱塑性樹脂。13.—種硬膏型睡眠誘導物，其含有乙酸香葉酯類桉樹油、精油吸附劑、精油吸附和脫附藥劑、以及吸附促進劑。14.如權利要求13所述的硬膏型睡眠誘導物，其特徵在於，含有乙酸香葉酯類桉樹油、精油吸附劑的所述組合物是細分散的活性炭粒子。15.如權利要求13所述的硬膏型睡眠誘導物，其特徵在於，所述吸附促進劑是/-薄荷醇或檸檬烯。16.如權利要求13所述的硬膏型睡眠誘導物，其特徵在於，所述基材是選自於由下列物質構成的組中的含油基質脂肪酸酯比如豬油、牛油、脂肪油、支鏈石蠟、固態石蠟、白色軟石蠟、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一垸酸、月桂酸、十三垸酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七垸酸、硬脂酸、油酸、棕櫚酸十四垸酯、硬脂酸十八垸酯、肉豆蔻酸十四烷酯、二十四烷酸二十六垸酯羊毛脂、近來描述蠟狀物；甘油月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三硬脂酸酯；豆油、茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、紅花油、貂油、蛋黃油、角鯊烯、魚油、鯨油、魚肝油、巴西棕櫚蠟、黃色蜂蠟、以及白色蜂蠟。17.如權利要求13所述的硬膏型睡眠誘導物，其特徵在於，所述基材是選自於由下列物質構成的組中的水溶性基質羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、聚乙二醇和甲基纖維素。18.如權利要求17所述的硬膏型睡眠誘導物，其特徵在於，當所述羧基乙烯基聚合物用作所述水溶性基質時，將二異丙基乙醇胺和己二酸二異丙酯用作中和劑。19.一種製備睡眠誘導物的方法，包括如下步驟稱取預定重量的乙酸香葉酯類桉樹油，將該精油與精油吸附劑混合，以使精油包覆在精油吸附劑上，將能夠吸附和脫附精油的多孔炭材料加入被敷精油的吸附劑，以使炭覆粒子被多孔炭材料包覆，均勻地混合預定量的炭覆粒子、發熱劑、傳熱抑制劑、以及片材成形用基材，以製備出厚度均勻的片層，然後將其加熱以形成睡眠誘導劑用組合物，所述睡眠誘導劑用組合物是經皮吸收型製劑，以預定尺寸將其切割成片並夾於兩個薄片型材料之間，以及將所述薄片型材料的四個邊熱粘合。20.—種生產硬膏型睡眠誘導物的方法，包括下述步驟稱取預定重量的乙酸香葉酯類桉樹油，將該精油與精油吸附劑混合，以使精油包覆在所述精油吸附劑上，將能夠吸附和脫附精油的多孔炭材料加入被敷精油的吸附劑，以使炭覆粒子被多孔炭材料包覆，均勻地混合預定量的炭覆粒子、吸附促進劑、以及含油基質和水溶性基質中的任何一種，以形成混合物，以及將所述混合物塗布在用紙或塑料製成的薄片上。全文摘要用乙酸香葉酯類桉樹油包覆吸水性樹脂，以形成精油包覆樹脂，隨後通過用炭細粉包覆被該精油包覆的樹脂而製備出炭覆粒子，其中炭細粉是精油吸附及解吸調節劑；然後與吸附促進劑和傳熱抑制劑混合，從而形成睡眠誘導組合物。此後，製備出含有該組合物的經皮吸收型睡眠誘導物。文檔編號A61K36/185GK101198342SQ200680021780公開日2008年6月11日申請日期2006年4月24日優先權日2005年4月26日發明者刈田毅申請人:自然技術公司;龜井淳三