靶向氧化性治療製劑的製作方法
2023-07-10 14:43:51
專利名稱：靶向氧化性治療製劑的製作方法
背景和概述本發明涉及含有過氧化屬或氧化產物的組合物、它的製備方法和它的用途。更具體地，本發明涉及藥物組合物或製劑，它含有烯屬化合物被含氧氧化劑氧化所得過氧化屬或反應產物，為液體形式或溶液；滲透溶劑；含有螯合金屬的染劑；和芳族氧化還原化合物。本發明還涉及該藥物製劑的製備及其用途。
臭氧是一種三原子的氣體分子，是氧的同素異形體。可以藉助放電或強紫外光從純氧獲得之。Christian Friedrich Schonbein於1840年發現臭氧後，六十年內沒有關注過它的醫藥應用。在第一次世界大戰開始時，Albert Wolf第一次使用該氣體進行治療，用於感染傷口的局部癒合。不過，在二十世紀二十年代，抗生素藥物(磺胺類和青黴素類)的發現以及有關在醫藥領域中內服臭氧氣體的懷疑阻礙了其醫藥應用的發展。六十年間，臭氧的臨床研究僅限於歐洲私人行醫，零散的材料沒有發表在行業雜誌上。而且，人們關於臭氧是嚴重的汙染物的誤解、疾病的「自由基」理論和抗氧化劑添加劑市場都為它的使用帶來偏見，這也是可以理解的。
臭氧療法是一種誤稱。臭氧是一種極具反應性的和不穩定的氣體，作用機理直接涉及副產物，它通過與存在於血漿和細胞膜中的有機化合物的選擇性相互作用而生成。臭氧與不飽和烯烴的選擇性反應發生在碳-碳雙鍵上，生成臭氧化物。臭氧本身是毒性的，它的反應產物臭氧化物是不穩定的，本身也不是治療性的。
於1818年發現的過氧化氫(H2O2)僅以痕量存在於自然界中。過氧化氫是不穩定的，在與有機膜和特定物質直接接觸時劇烈分解(泡沫)。光、攪拌、加熱和鐵都加速過氧化氫在溶液中的分解速率。過氧化氫的來自體內直接接觸殺死過氧化物破壞性酶、即過氧化氫酶水平低的微生物。例如，在將過氧化氫注入被過氧化物敏感性大腸桿菌感染的兔子血液中時，沒有細菌效應。而且，增加含有大腸桿菌的兔或人血液中的過氧化物的來自體內濃度沒有產生直接的細菌活動的跡象。高濃度過氧化氫的效應的缺乏直接涉及過氧化物破壞性酶、即過氧化氫酶的存在。為了具有任何效應，高濃度過氧化氫將不得不與細菌接觸相當長的時間。正常存在於血液中的大量過氧化氫破壞性酶、例如過氧化氫酶使過氧化物不可能在血液中存在超過幾秒鐘。必須承認，通過注射或輸注引入到血流中的過氧化氫不會在血液或細胞外液中直接充當細胞外殺菌劑。
不過，過氧化氫的確參與活化巨噬細胞內的殺菌過程。細胞內過氧化作用的關鍵治療標準是過氧化載體分子的選擇性釋放、吸收和活化，僅進入患病的巨噬細胞，而這據信不能提升過氧化氫酶和穀胱甘肽還原酶的活性。所注入的過氧化氫是一種泛化的毒素，而靶向細胞內過氧化作用是一種選擇性治療工具。
De Villez的美國專利No.4,451,480教導了治療痤瘡的組合物和方法。該方法包括用臭氧化材料局部治療病患區域，該材料源於臭氧化各種不揮髮油和不飽和酯、醇、醚與脂肪酸。
De Villez的美國專利No.4,591,602提示了用於控制微生物感染的霍霍巴油的臭氧化物。
Herman的美國專利No.4,983,637公開了腸胃外治療局部與全身病毒感染的方法，該方法在藥學上可接受的載體中給以萜烯的臭氧化物。
Herman的美國專利No.5,086,076提示了含有載體和萜烯臭氧化物的抗病毒組合物。該組合物適合於全身給藥或局部用藥。
Herman的美國專利No.5,126,376描述了局部治療哺乳動物病毒感染的方法，該方法在載體中使用萜烯的臭氧化物。
Herman的美國專利No.5,190,977教導了含有非水性載體和萜烯臭氧化物的抗病毒組合物，適合於全身注射。
Herman的美國專利No.5,190,979描述了腸胃外治療哺乳動物病症的方法，該方法在載體中使用萜烯的臭氧化物。
Herman的美國專利No.5,260,342教導了腸胃外治療哺乳動物病毒感染的方法，該方法在載體中使用萜烯的臭氧化物。
0Herman的美國專利No.5,270,344提示了治療哺乳動物全身疾患的方法，該方法向哺乳動物腸道應用不飽和烴的三氧戊環或二過氧化物衍生物，該衍生物是通過臭氧化溶於非極性溶劑的不飽和烴而製備的。
Herman的美國專利No.5,364,879描述了治療哺乳動物病症的組合物，該組合物含有非萜烯類不飽和烴的二過氧化物或三氧戊環衍生物，該衍生物是通過在35℃下、在載體中臭氧化不飽和烴而製備的。
儘管有關於萜烯臭氧化物用於不同適應症的報導，萜烯臭氧化物仍然顯示多種缺陷。例如，單萜、如月桂烯和檸檬烯的臭氧化物在實驗室中突然起火。所以，它們太危險，無法配製或貯存。
此外，一種直鏈單萜醇、香葉醇的臭氧化物在水或DMSO中對三例水痘-帶狀皰疹(帶狀皰疹)病毒和兩例單純皰疹性皮炎都不顯示任何臨床功效。
因而，需要安全有效的採用烯烴化合物氧化反應產物的藥物製劑或組合物。
詳細說明本發明涉及組合物，包含不飽和有機化合物被含氧氧化劑氧化所得過氧化屬或反應產物，為液體形式或溶液；滲透溶劑；螯合染劑；和芳族氧化還原化合物。在本發明的一種實施方式中，必要組分包括由不飽和醇的臭氧分解作用所生成的過氧化產物、穩定溶劑、金屬卟啉和醌。
用於本發明的不飽和有機化合物或不飽和烯屬烴可以是沒有羥基的烯烴或含有羥基的烯烴。因而，沒有羥基的烯烴可以是開鏈不飽和烴、單環不飽和烴或二環不飽和烴。含有羥基的烯烴可以是開鏈不飽和醇、單環不飽和醇或二環不飽和醇。
不飽和有機化合物可以是直鏈的、支鏈的、環狀的、螺旋的或與其他分子配合的，具有一定的構型。在與「活化氧」鍵合之前，不飽和有機化合物可以以氣態、液態或固態形式天然存在。
開鏈不飽和烴可以是CnH2n，一條雙鍵，n＝2-20；CnH2n-2，兩條雙鍵，n＝4-20；CnH2n-4，三條雙鍵，n＝6-20；CnH2n-6，四條雙鍵，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烴；或C30H48，三萜烴。
單環不飽和烴可以是CnH2n-2，一條雙鍵+一個環，n＝3-20；CnH2n-4，兩條雙鍵+一個環，n＝5-20；CnH2n-6，三條雙鍵+一個環，n＝7-20；C25H40，二倍半萜烴；或C30H48，三萜烴。
二環不飽和烴可以是CnH2n-4，一條雙鍵+兩個環，n＝4-20；CnH2n-6，兩條雙鍵+兩個環，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烴；或C30H48，三萜烴。
開鏈不飽和醇可以是CnH2nOm，一條雙鍵，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-2Om，兩條雙鍵，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，三條雙鍵，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，四條雙鍵，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜醇；或C30H48Om，三萜醇。
單環不飽和醇可以是CnH2n-2Om，一條雙鍵+一個環，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，兩條雙鍵+一個環，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，三條雙鍵+一個環，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜醇。
二環不飽和醇可以是CnH2n-4Om，一條雙鍵+兩個環，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，兩條雙鍵+兩個環，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜醇。
可用的不飽和烯烴可以是未取代的、取代的、環狀的或配合的烯烴、肼、類異戊二烯、類固醇、喹啉、類胡蘿蔔素、生育酚、異戊烯基化蛋白質或不飽和脂肪。本發明所優選的不飽和烴是烯烴和類異戊二烯。本發明更優選的不飽和烴是直鏈類異戊二烯醇，在線性鏈中具有二至四個重複的異戊二烯基，例如香葉醇、香葉基香葉醇、橙花醇或芫荽醇。
類異戊二烯主要見於植物，是精油的成分。儘管很多類異戊二烯是烴類，不過也存在含氧的類異戊二烯，例如醇、醛和酮。在正式意義上，類異戊二烯的構件可以被想像為異戊二烯烴CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，不過已知異戊二烯本身是類異戊二烯生物合成的終產物，不是中間體。類異戊二烯烴是根據它們所含有的異戊二烯(C5H8)單元數而分類的。因而分別地，單萜具有2個、倍半萜具有3個、二萜具有4個、二倍半萜具有5個、三萜具有6個、四萜具有8個異戊二烯單元。四萜更普遍地稱為類胡蘿蔔素。
檸檬烯和蒎烯是單萜的實例。法尼醇和橙花叔醇是倍半萜醇的實例。維生素A1和植醇是二萜醇的實例，角鯊烯是三萜的實例。維生素原A1、即已知的胡蘿蔔素，是四萜的實例。香葉醇是一種單萜醇，在氧鍵合與正常狀態下都是液體，對活細胞是安全的。
基於藥物製劑的總重量，烯烴可以佔約0.001％至約30％，優選約0.1％至約5.0％，更優選約0.5％至約3.0％。
與不飽和烴反應的含氧氧化劑可以是單線態氧、三線態氧、超氧化物陰離子、臭氧、高碘酸鹽、羥基原子團、過氧化氫、烷基過氧化物、過氧化氨甲醯、過氧化苯甲醯、或與過渡元素、例如鉬鍵合的氧(例如MoO5)。
本發明優選的含氧氧化劑包括臭氧、單線態氧和超氧化物陰離子。臭氧是與不飽和烴鍵合所最優選的含氧氧化劑。它是從純氧製備的。
我們發現，使「活化氧」與完整香葉醇鍵合的最好方法是在0-20℃之間的溫度下，在黑暗中，在沒有水或極性溶劑的存在下進行臭氧化。然後在黑暗中、在100％二甲基亞碸(DMSO)中溶解和穩定化香葉醇「臭氧化物」，以防止產物的過早分解。儘管不希望受任何理論所限，不過據信在超氧化物陰離子的存在下，在細胞內部發生香葉醇臭氧化的四噁烷過氧化二聚物副產物的催化分解，它不是臭氧化物。所釋放的最終反應性治療劑是過氧化氫和乙酸。
儘管不希望受任何理論所限，不過據信一般而言，本申請中烯烴與臭氧之間的反應是通過Criegee機理進行的。按照這種機理，最初的反應步驟是臭氧向烯烴的1，3-偶極環加成，得到伯臭氧化物(1，2，3-三噁烷)。伯臭氧化物是不穩定的，與羰基化合物經歷1，3-裂環，得到「正常的」臭氧化物，即1，2，4-三噁烷。
流程1在副反應中，羰基氧化物能夠參加二聚化，得到過氧化二聚物，即1，2，4，5-四噁烷。
流程2羰基氧化物是強親電劑，在親核劑(例如醇或水)的存在下，它容易經歷親核加成，得到1-烷氧基過氧化氫。在某些條件下，1-烷氧基過氧化氫能夠經歷進一步的反應，得到羧酸衍生物。
流程3仍然不希望受理論所限，據信在本發明中含醇烯烴的臭氧分解期間，合理的是預期將存在三種主要類型的過氧化產物正常的臭氧化物、羰基四噁烷二聚物和1-烷氧基過氧化氫。在水的存在下，這些過氧化產物有些還可能導致在粗的產物混合物中存在有機過酸。
本發明涉及DMSO「穩定化」臭氧分解的最初產物的用途。類似地，不希望受任何理論所限，據信穩定化作用最有可能是簡單的溶劑化現象。不過，已知二甲基亞碸本身是一種親核試劑。它作為親核配偶體參與穩定化反應屬也是可能的(例如作為二甲基氧化鋶鹽)。
用於氧鍵合性不飽和烴的滲透溶劑可以是軟化劑、液體、膜、膠束、等離子體或蒸汽。
可用的滲透溶劑是水、脂肪、固醇、卵磷脂、磷脂、pH緩衝鹽水、乙醇、丙二醇、二甲基亞碸、甲磺醯基甲烷和聚乙烯吡咯烷。優選的滲透溶劑包括二甲基亞碸、聚乙烯吡咯烷和pH緩衝鹽水。最優選的滲透溶劑包括二甲基亞碸。
基於藥物製劑的總重量，滲透溶劑可以佔約50％至約99％，優選約90％至約98％，更優選約95％至約98％。
「被穩定的」過氧化分子及其滲透溶劑已經從目前用於生產的組分製成，它們已獲得食品與藥品管理局(FDA)的許可。這些成分是DrugMaster Files，Drug Monographs的主體，見於USP/NF，或者是被公認為安全的(GRAS)。超氧化物生成性染劑和持恆劑也是生物學上可相容的，很可能適宜構成分子配合物。
藥物製劑的其他組分可以包括金屬卟啉和芳族醌。金屬卟啉在光化學激發下使氧敏感的傾向有大量文獻為證，這也是亞鐵卟啉和銅卟啉鍵合含氧系統的傾向。
光動力學療法的研究人員已經知道，超氧化物染劑和持恆劑選擇性吸收被感染的和發育異常的細胞。這些病態細胞偶爾是過氧化氫酶缺陷的。染劑和持恆劑的電子活化僅需要毫伏AC脈衝。這種必需的脈衝適宜由心跳提供。而且，正常的細胞也不受傷害。
可用的染劑包括天然或合成的染劑。實例包括卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化血紅素、卟吩、咕啉、texaphrin、亞甲基藍、蘇木精、曙紅、藻紅、flavinoid、核黃素、蒽染劑、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅和螢光素。
本發明所優選的染劑可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、葉綠酸、玫瑰紅、它們各自的同種物或其組合。最優選的染劑是天然存在的卟啉，例如血卟啉，和玫瑰紅。
基於藥物製劑或組合物的總重量，染劑可以佔約0.1％至約30％，優選約0.5％至約5％，更優選約0.8％至約1.5％。
染劑可以敏感於光子；雷射；電離輻射；聲子；心電穿孔；磁或等離子脈衝；或連續的流動激發。
芳族氧化還原化合物包括任何取代的或未取代的苯醌、萘醌或蒽醌。優選的芳族氧化還原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最優選的芳族氧化還原化合物包括取代的或未取代的苯醌和萘醌。
基於藥物製劑的總重量，芳族氧化還原化合物可以佔約0.01％至約20.0％，優選約0.1％至約10％，更優選約0.1％至約0.5％。
可用於本發明的電子供體包括等離子體、電流、抗壞血酸鹽和倍半氧化鍺。優選的電子供體包括抗壞血酸鹽和倍半氧化鍺。最優選的電子供體是抗壞血酸的任意鹽形式。
基於藥物製劑的總重量，電子供體可以佔約0.01％至約20％，優選約1％至約10％，更優選約1％至約5％。
為了獲得體內生物學效果，有必要輸注萜烯醇臭氧分解所得過氧化四噁烷產物，而不是臭氧化物，以及超氧化物生成性金屬卟啉和芳族醌。儘管不希望受任何理論所限，不過假定優選的藥物製劑是生化成分的組合，這些成分誘導被感染的或發育異常的巨噬細胞重新進行自動催化的氧化作用。重新進行自動催化的氧化作用通過暢通無阻的過氧化作用刺激所定向的編程性細胞死亡(細胞自殺)。
本發明的藥物製劑用於消除患有馬原蟲性Myeloencephalitis(EPM)的馬的肉孢子蟲屬原蟲(Sarcocystis neurona)感染，EPM是一種代價巨大的、衰弱性的、最終致命的神經病學疾病。實施例二和實施例三詳細描述了回顧性非隨機化研究。該試驗連續評價了344匹被診斷為EPM並據此治療的馬。
EPM是目前北美和南美最普遍的馬神經病學病症。EPM通常是由脊與顱神經束被寄生蟲Sarcocystis Neurona感染所導致的。EPM據報導產生大量中樞神經系統功能障礙的症狀。S.Neurona把野負鼠(Didelphis virginiana)作為它的主要宿主。北美和南美的馬似乎是EPM的非正常宿主，因為裂殖子不斷在中樞神經系統中分化，不形成包囊。患有EPM的馬最普遍地具有步態異常，但是它們還可能存在其他腦疾病徵兆，包括視神經失明。疾病的嚴重性從輕微跛行到突然斜倒，臨床徵兆是進行性的。
血清學檢查提示，美國大約有80％的馬藉助有寄生蟲。發現與疾病風險明顯有關的因素是馬的品種和年齡。quarterhorse和更老的馬比其他品種和年齡的馬面臨更高的感染風險。馬神經病學疾病的誤診在EPM傳染病的流行中是常見的。用210匹馬測定臨床診斷馬神經病學疾病的準確性參數，其中確認了決定性的病理診斷。臨床診斷全部疾病的總體效率為0.95，不過關於個別的疾病種類，有效性從0.79至1.00不等，敏感性從0.73至0.95不等，特異性從0.88至1.00不等。EPM被過度診斷，而東方馬腦脊髓炎、馬變性性腦脊髓病和創傷性神經病學疾病被診斷不足。在臨床實踐中提高診斷參數的準確度將允許新的診斷技術得以客觀評價，導致診斷和治療的效率更大。EPM被視為一種可治療的疾病，不過對抑制性抗微生物治療的響應尚不完全。
為了從導致肢體感覺喪失的其他疾病中鑑別診斷EPM，進行了廣泛的神經病學檢查。這種檢查被證實準確度為97％，它檢驗腦脊液(CSF)中抗體的存在與否。
目前可利用的EPM治療是源於抗瘧疾療法的，一般是基於使用乙胺嘧啶與磺醯胺的組合療法的。臨床經驗提示，這些治療必須持續至少三至十二個月，並且大多數馬在目前可利用的治療停止之後復發。因此，這種疾病迫切需要新的治癒性治療。
實施例1烯烴的臭氧分解既可以在溶劑中進行，也可以按淨態進行。在兩者情況下，反應混合物的冷卻是關鍵的，以避免反應過氧化產物的暴發性分解。
下列一般工藝是液體烯烴臭氧分解的典型代表。
向配有磁攪拌器的1升燒瓶裝入烯烴(2摩爾)，將儀器稱重。用冷卻浴(冰水或冰鹽)包圍燒瓶。一旦內容物冷卻至低於5℃，即開始攪拌，使含臭氧的乾燥氧流(通常含3％臭氧)穿過混合物。有利的是分散臭氧化的氧在玻璃原料中，但是對攪拌的溶液而言這不是必要的。定期中止氣流，將反應燒瓶稱重或者對反應混合物取樣。然後恢復氣流。
一旦反應燒瓶的質量顯示明顯增重，或者一旦反應混合物的質子磁共振(H1NMR)光譜顯示烯屬質子共振強度減少了所需程度(通常約50％)，即終止氣流。
如上可以進行臭氧分解，代之以烯烴在溶劑中的溶液，溶劑對臭氧無反應性，例如飽和烴或氯代烴。
如上可以進行臭氧分解，有無溶劑均可，用烯醇代替烯烴，但決不影響反應。
然後將反應混合物緩慢倒入冷卻的滲透溶劑中。
實施例2如下製備本發明優選的藥物製劑(1)向鏈二烯醇3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香葉醇)噴射120mg/L臭氧/純氧氣體混合物，每小時1升氣體；(2)保持反應溫度在5℃左右；(3)每小時取少量反應產物，用H1NMR測量過氧化屬或反應產物的生成；(4)當超過約50％的可用不飽和鍵已被反應時，終止反應；(5)將產物混合物用二甲基亞碸稀釋(1∶10)，得到溶液或分散系；(6)在用於靶生物系統之前，向溶液或分散系加入足量血卟啉、玫瑰紅與甲基萘醌乾粉混合物，以便在通過鹽水靜脈內輸注方式釋放至靶生物系統時，分散其中的每種組分的濃度為20毫摩爾。可選地，在使用前可以向製劑加入抗壞血酸鹽。
實施例13兩種優選的製劑如下A.
*用質譜測定B.
*用質譜測定實施例4向腦脊液(CSF)單次注射0.5ml實施例3A所述未稀釋的優選藥物製劑或組合物，治療33匹馬。在注射之前取CSF樣本，以確診。通過神經病學檢查，認為全部馬都是EPM陽性的。CSF的實驗室蛋白質印跡分析結果為28例抗體陽性(85％)、三例無特異性(9％)和兩例陰性(6％)。
本組中前六匹所治療的馬有兩匹死於錯誤的脊注射技術(允許頭下垂)，從研究中排除。改變技術後，治療27匹馬沒有任何不良反應。其餘31匹馬中，26匹(85％)變為無症狀，可以騎乘，恢復正常活動，超過1年沒有復發。使3匹最終斜倒下的馬(9％)安樂死，因為神經病狀態的持續沒有或幾乎沒有改善。2匹具有長期EPM病史的馬(6％)表現顯著的改善，能夠騎乘，但是仍然有一些輕微的神經病學缺陷。
鑑於整組呈現疾病的進展、其他制度的失敗和嚴重的神經病學症狀，這些馬的85％恢復率是相當顯著的。相比之下，採用可利用的傳統治療預計部分恢復率為10-20％，馬也將不可用於騎乘。
實施例5在本組中治療了311匹馬，歷時超過12個月。治療是這樣的，單次頸靜脈注射6ml優選藥物製劑(如實施例3A所述)，稀釋在50ml無菌鹽水中，每天給藥，連續三天。本組中沒有不良反應，極少數馬在治療完成後昏睡2-3天。
本組中有296匹馬(95％)在一個療程後7-14天內變得無症狀，在一個月內恢復至完整訓練或以前的用途，水平相當或更大。本組有四匹馬(1％)復發，表現輕微的EPM症狀，但是在第二次三日治療系列之後全都恢復至完整的用途。
7匹馬(4％)的神經病學狀態有改善，使它們可以騎乘和工作。根據騎手的說法，它們沒有表現出與EPM發作之前相同的水平。
2匹馬(＜1％)呈現神經病學症狀有所進展，包括顱神經缺損。這兩匹馬都在呈現症狀之前兩天斜倒，它們沒有響應於優選的藥物組合物。出於人道原因，使這兩匹馬安樂死。
本發明表現若干不同於常規治療的優點。本發明製劑的靜脈內輸注在治療EPM中是顯著有效的。
給藥溶劑以及療程持續時間短，為客戶提供比任何其他療法都更實用和經濟的選擇。傳統的治療系列採用乙胺嘧啶與磺醯胺或地克珠利，每療程可能持續超過十二個月。與這些長期治療系列有關的另一個缺點是高復發率。
事實上，所報導的恢復時間在本研究中是顯著的和空前的，僅為七天至三周。而且，靜脈內釋放途徑表明本發明的藥物製劑跨越血腦屏障，目的是對付感染。
本發明的製劑沒有導致嚴重的併發症、死亡、子代動物遺傳缺陷或妊娠困難(8匹母馬)。這種引示研究中的大量病例以及傑出結果提示，本發明的藥物組合物遠遠優於任何目前可利用的EPM治療。
本發明可以體現為其他具體方式，而不背離其精神或本質特徵。這些實施方式因此在各方面都被視為說明性的而非限制性的，本發明的範圍是由附後的權利要求書所指示的，而不是上面的說明，所有在權利要求書的等價含義與範圍內的變化因此都被涵蓋其中。
實施例6在5℃下，向100ml 100％香葉烯液體噴射120mcg/ml臭氧，速率為1/8L/min，使蒸汽進入大氣中。由化學人員靜電抵消蒸汽中的暴燃的火焰。
通過相同的方法產生臭氧化的檸檬烯，小心避免生成火花。在室溫下將臭氧化物產物貯存在箱子內密封的褐色瓶子中過夜。第二天早上，化學人員和藥學人員見到濺在箱子內部的微細玻璃粉末和糖漿狀化學品。
實施例7在5℃下，向1L純淨香葉醇通入臭氧(120mg/ml)達48小時。將反應產物用DMSO稀釋(1∶9)，得到產物混合物。
每天向患有帶狀皰疹(水痘)的患者靜脈內給以3％混合物，連續3天。關於患者的帶狀皰疹(水痘)沒有可觀察到的效果或改善。
權利要求
1.藥物製劑，包含烯烴被含氧氧化劑氧化所得過氧化屬或反應產物，其中該烯烴具有少於約35個碳；滲透溶劑；染劑，含有螯合的二價或三價金屬；和芳族氧化還原化合物。
2.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴包含開鏈不飽和烴、單環不飽和烴或二環不飽和烴。
3.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴包含開鏈不飽和醇、單環不飽和醇或二環不飽和醇。
4.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴是含有羥基的烯烴。
5.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴是液體形式、溶液或分散系。
6.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴包含類異戊二烯。
7.權利要求6的藥物製劑，其中該類異戊二烯包含-萜品醇、香茅醇、橙花醇、植醇、薄荷醇、香葉醇、香葉基香葉醇、芫荽醇或法尼醇。
8.權利要求6的藥物製劑，其中該類異戊二烯包含香葉烯、citrillene、檸檬醛、蒎烯或檸檬烯。
9.權利要求1的藥物製劑，其中該烯烴包含含有不揮髮油、酯、脂肪酸或醚的烯烴。
10.權利要求1的藥物製劑，其中該含氧氧化劑包含單線態氧、三線態的氧、超氧化物陰離子、高碘酸鹽、羥基原子團、過氧化物或與過渡元素鍵合的氧。
11.權利要求1的藥物製劑，其中該含氧氧化劑包含臭氧。
12.權利要求1的藥物製劑，其中該滲透溶劑是液體、膠束膜、軟化劑、等離子體或蒸汽。
13.權利要求1的藥物製劑，其中該滲透溶劑是二甲基亞碸。
14.權利要求1的藥物製劑，其中該滲透溶劑是聚乙烯吡咯烷或pH緩衝鹽水。
15.權利要求1的藥物製劑，其中該滲透溶劑是水溶液、脂肪、固醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇或甲磺醯基甲烷。
16.權利要求1的藥物製劑，其中該染劑可以被一種能量活化。
17.權利要求1的藥物製劑，其中該染劑包含卟啉或玫瑰紅。
18.權利要求1的藥物製劑，其中該染劑包含葉綠酸、氯化血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲基藍、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染劑、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅或螢光素。
19.權利要求16的藥物製劑，其中該能量包含光子或電穿孔脈衝。
20.權利要求13的藥物製劑，其中該能量包含雷射、電離輻射、聲子、電脈衝、磁場、等離子體脈衝、重力脈衝或連續流動激發。
21.權利要求1的藥物製劑，其中該金屬包含鐵。
22.權利要求1的藥物製劑，其中該金屬包含銅、錳、錫、鎂或鍶。
23.權利要求1的藥物製劑，其中該芳族氧化還原化合物包含苯醌或萘醌。
24.權利要求1的藥物製劑，進一步包含電子供體。
25.權利要求24的藥物製劑，其中該電子供體包含抗壞血酸或其藥學鹽。
26.權利要求24的藥物製劑，其中該電子供體包含等離子體、電流或倍半氧化鍺。
27.藥物製劑，包含含羥基烯烴被臭氧與氧的混合物氧化所得過氧化屬或反應產物，其中該含羥基烯烴具有少於約35個碳；滲透溶劑；染劑，含有螯合的二價或三價金屬；和芳族氧化還原化合物。
28.權利要求27的藥物製劑，其中該含羥基烯烴包含開鏈不飽和醇、單環不飽和醇或二環不飽和醇。
29.權利要求27的藥物製劑，其中該含羥基烯烴是液體形式、溶液或分散系。
30.權利要求27的藥物製劑，其中該含羥基烯烴包含-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芫荽醇、植醇、香葉醇、紫蘇子醇、薄荷醇、香葉基香葉醇或法尼醇。
31.權利要求27的藥物製劑，其中該滲透溶劑是液體、膠束膜、軟化劑、等離子體或蒸汽。
32.權利要求27的藥物製劑，其中該滲透溶劑是二甲基亞碸。
33.權利要求27的藥物製劑，其中該滲透溶劑是聚乙烯吡咯烷或pH緩衝鹽水。
34.權利要求27的藥物製劑，其中該滲透溶劑是水溶液、脂肪、固醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇或甲磺醯基甲烷。
35.權利要求27的藥物製劑，其中該染劑包含卟啉或玫瑰紅。
36.權利要求27的藥物製劑，其中該染劑包含葉綠酸、氯化血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲基藍、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染劑、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅或螢光素。
37.權利要求27的藥物製劑，其中該金屬包含鐵。
38.權利要求27的藥物製劑，其中該金屬包含銅、錳、錫、鎂或鍶。
39.權利要求27的藥物製劑，其中該芳族氧化還原化合物包含苯醌或萘醌。
40.權利要求27的藥物製劑，進一步包含電子供體。
41.權利要求40的藥物製劑，其中該電子供體包含抗壞血酸或其藥學鹽。
42.權利要求40的藥物製劑，其中該電子供體包含等離子體、電流或倍半氧化鍺。
43.藥物製劑，包含含羥基烯烴被臭氧與氧的混合物氧化所得過氧化屬或反應產物，其中該含羥基烯烴包含-萜品醇、香茅醇、橙花醇、芫荽醇、植醇、香葉醇、紫蘇子醇、薄荷醇、香葉基香葉醇、或法尼醇；滲透溶劑，其中該滲透溶劑包含二甲基亞碸、固醇、卵磷脂、丙二醇或甲磺醯基甲烷；染劑，含有螯合的二價或三價金屬，其中該染劑包含卟啉、玫瑰紅、葉綠酸、氯化血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲基藍、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染劑、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅或螢光素；芳族氧化還原化合物，其中該氧化還原化合物包含苯醌或萘醌。
44.權利要求43的藥物製劑，其中該金屬包含鐵、銅、錳、錫或鎂。
45.權利要求43的藥物製劑，進一步包含電子供體。
46.權利要求45的藥物製劑，其中該電子供體包含抗壞血酸或其藥學鹽。
47.權利要求45的藥物製劑，其中該電子供體包含等離子體、電流或倍半氧化鍺。
48.製備藥物製劑的方法，包含使少於約35個碳的烯烴的液體形式或溶液或分散系與臭氧與氧的氣體混合物在低於約30℃的溫度下接觸，得到過氧化屬或反應產物；將過氧化屬或反應產物用滲透溶劑稀釋，得到所得混合物；向所得混合物加入含有螯合二價或三價金屬的染劑，得到含有染劑的混合物；和向含有染劑的混合物加入芳族氧化還原化合物。
49.治療被原蟲感染的動物的方法，包含向被原蟲感染的動物給以有效量的藥物製劑，該製劑包含烯烴被含氧氧化劑氧化所得過氧化屬或反應產物，其中該烯烴具有少於約35個碳；滲透溶劑；染劑，含有螯合的二價或三價金屬；和芳族氧化還原化合物。
50.權利要求49的方法，其中該烯烴包含開鏈不飽和烴、單環不飽和烴或二環不飽和烴。
51.權利要求49的方法，其中該烯烴包含開鏈不飽和醇、單環不飽和醇或二環不飽和醇。
52.權利要求49的方法，其中該烯烴是含有羥基的烯烴。
53.權利要求49的方法，其中該烯烴是液體形式、溶液或分散系。
54.權利要求49的方法，其中該烯烴包含類異戊二烯。
55.權利要求54的藥物製劑，其中該類異戊二烯包含-萜品醇、香茅醇、橙花醇、植醇、紫蘇子醇、薄荷醇或法尼醇。
56.權利要求54的藥物製劑，其中該類異戊二烯包含香葉醇、香葉基香葉醇、香葉烯、citrillene、檸檬醛、蒎烯、檸檬烯或芫荽醇。
57.權利要求49的方法，其中該烯烴包含含有不揮髮油、酯、脂肪酸或醚的烯烴。
58.權利要求49的方法，其中該含氧氧化劑包含單線態氧、三線態的氧、超氧化物陰離子、高碘酸鹽、羥基原子團、過氧化物或與過渡元素鍵合的氧。
59.權利要求49的方法，其中該含氧氧化劑包含臭氧。
60.權利要求49的方法，其中該滲透溶劑是液體、膠束膜、軟化劑、等離子體或蒸汽。
61.權利要求49的方法，其中該滲透溶劑是二甲基亞碸。
62.權利要求49的方法，其中該滲透溶劑是聚乙烯吡咯烷或pH緩衝鹽水。
63.權利要求49的方法，其中該滲透溶劑是水溶液、脂肪、固醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇或甲磺醯基甲烷。
64.權利要求49的方法，其中該染劑包含卟啉或玫瑰紅。
65.權利要求49的方法，其中該染劑包含葉綠酸、氯化血紅素、咕啉、texaphrin、亞甲基藍、蘇木精、曙紅、藻紅、核黃素、蒽染劑、金絲桃素、甲基膽蒽、中性紅或螢光素。
66.權利要求49的方法，其中該金屬包含鐵。
67.權利要求49的方法，其中該金屬包含銅、錳、錫、鎂或鍶。
68.權利要求49的方法，其中該芳族氧化還原化合物包含苯醌或萘醌。
69.權利要求49的方法，進一步包含電子供體。
70.權利要求69的方法，其中該電子供體包含抗壞血酸或其藥學鹽。
71.權利要求69的方法，其中該電子供體包含等離子體、電流或倍半氧化鍺。
全文摘要
藥物製劑、它的製備方法和它的用途。藥物製劑含有烯烴、例如香葉醇被含氧氧化劑、例如臭氧氧化所得過氧化屬或反應產物；滲透溶劑，例如二甲基亞碸；染劑，含有螯合金屬，例如血卟啉；和芳族氧化還原化合物，例如苯醌。藥物製劑用於治療被肉孢子蟲屬原蟲感染的馬。
文檔編號A61K31/535GK1671393SQ02808703
公開日2005年9月21日 申請日期2002年3月22日 優先權日2001年3月30日
發明者羅伯特·F·霍夫曼 申請人:羅伯特·F·霍夫曼