充滿輸注液的容器，輸注液製劑和含維生素的高卡輸注液製劑的製作方法
2023-07-10 02:15:16 6
專利名稱：充滿輸注液的容器，輸注液製劑和含維生素的高卡輸注液製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的輸注液製劑，以及充滿用來製備該輸注液製劑的輸注液的容器和輸注液。更具體地說，本發明涉及(1)一種含有脂肪乳狀液、糖和特定維生素的輸注液製劑，(2)一種含胺基酸、電解質和其它維生素的輸注液製劑，(3)一種充滿輸注液製劑的容器，其中輸注液製劑(1)和(2)裝在各自的隔室裡，以及(4)通過將個別隔室內的輸注液混合製成的一種輸注液製劑。
背景技術：
靜脈輸注是在以下情況下為了提供營養維持患者的生命而進行的口服或鼻飼已不可能或不足夠時；即使能進行這種餵養，但患者的消化和吸收功能很差時；或者食物通過消化道使患者的狀況或病症更嚴重時。市場上可買到的輸注液製劑包括其中含有還原性糖和類似物的糖靜脈輸注液，含有必需胺基酸及類似物的胺基酸靜脈輸注液，含有電解質和類似物的電解質輸注液，含有植物油和類似物的脂肪乳狀液，以及維生素混合物。這些輸注液製劑要根據患者的症狀適當選擇並且在使用時混合。但是，在使用時將這些製劑混合需要複雜的處理手續，而且最重要的是，造成了微生物汙染問題。為了克服這些問題，曾經提出過各種輸注液製劑，其中將某些上述的輸注液預先混合在一起。從臨床的觀點來看，含有糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液等所有必需營養物的輸注液製劑特別適用。
但是，因為這些糖輸注液、胺基酸輸注液、電解質輸注液和脂肪乳狀液的穩定存在的條件彼此不同，所以當把它們混合時出現各種問題，在很多情形裡混合物變得無用。
例如，因為本質上不穩定，所以脂肪乳狀液容易形成大塊的脂肪顆粒，當與其它輸注液混合時產生相分離(乳油化)。特別是，電解質輸注液中含有的二價陽離子會造成脂肪乳狀液顆粒的聚結和崩解。
在電解質輸注液的情形，因為它含有鈣和磷酸作為維持電解質平衡的基本組分，容易通過鈣與磷酸的反應形成磷酸鈣，從而產生混濁和沉澱。為了防止混濁和沉澱的形成，常常將這種電解質輸注液調節到低pH值(小於5)。當把這種電解質輸注液與胺基酸輸注液混合時，因為胺基酸的強緩衝作用，混合物的pH增高到胺基酸的pH值，從而需要大量的酸性物質(例如鹽酸、乙酸等)來保持pH值處於低水平。但是，酸性物質只能限量使用，因為大量的酸會損壞輸注液組分的平衡。結果，電解質和胺基酸輸注液的混合物的pH值不能降低到令人滿意的水平，於是在將混合物加熱滅菌時會產生混濁和沉澱。
另外，當胺基酸輸注液與糖輸注液的混合物用加熱法滅菌時，由於Maillard反應而明顯變色。
如上所述，很難製備其中含有預先混合的糖、胺基酸、電解質及脂肪乳狀液的可貯存的輸注液製劑，因為將這些不同類型的輸注液或乳狀液混合產生了諸如沉澱、變性、變色等各種問題。因為這些問題，脂肪乳狀液、糖輸注液、胺基酸輸注液和電解質輸注液通常在使用時混合。結果，希望有一種能夠穩定貯存的含有糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的輸注液製劑。
本發明人對於發展一種含有糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的穩定的輸注液製劑的製備方法作了充分的研究。他們發現，含有按一定方式組合的上述組分的製劑可以穩定地貯存，在使用時容易得到含有糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的輸注液製劑，而不會發生沉澱、變性、變色及其它問題。更具體地說，已經發現，將含脂肪乳狀液和糖的輸注液裝入有兩個隔室的容器內第一個隔室中，將含胺基酸和電解質的輸注液裝入第二個隔室中，兩隔室用分隔裝置隔開，將容器滅菌並在這一狀態下保存，在使用時去掉分隔裝置使裝在第一和第二隔室內的輸注液混合，可以解決上述問題(參見JP-A-5-31151)。
在治療期間與總的非腸道營養(TPN)一起施用各種維生素的作法已變得很普通。在這種情況下，維生素是在臨床使用時加到TPN混合物中。為了進一步改進上述新研製的含糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的輸注製劑，希望研製一種更完美形式的TPN混合物，它事先含有維生素，從而節省了在臨床使用時加維生素的步驟。
但是，維生素通常不穩定，而且某些維生素的組合會造成其中的一種維生素分解或者使液體變混濁。例如，本發明人發現，維生素C促進維生素B12分解。因此，無須注意維生素的組合使用。維生素大致分為兩類水溶性類和脂溶性類。這兩類在物理化學性質方面彼此不同。特別是，很多水溶性維生素不穩定。
本發明人研究了要加到上述第一隔室中的維生素成分(脂肪＋糖)和要加到第二隔室中的維生素的成分(胺基酸＋電解質)，並提交了專利申請。另外，本發明人研究並發現了，通過向第一和第二隔室中加入特定的維生素，可以得到含穩定的維生素的輸注液製劑，而不影響糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的穩定性。於是完成了本發明。本發明的公開本發明的充滿輸注液的容器包括第一隔室和第二隔室，第一隔室內裝有含脂肪乳狀液、糖、維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的輸注液，第二隔室內裝有含胺基酸、電解質、維生素C和葉酸的輸注液。採用這種結構，在使用時除掉分隔裝置以便打開第一和第二隔室，使裝在第一和第二隔室內的輸注液得以混合，可以製備含脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的輸注液製劑。裝在第一隔室內的脂肪乳狀液的平均粒徑最好是0.17μm或更小。裝在第二隔室內的輸注液最好是含有一種多元醇或糖的磷酸酯或該酯的鹽作為磷源。
另外，本發明的輸注液製劑包括裝在上述充滿輸注液的容器內第一和第二隔室中的輸注液和通過除掉充滿輸注液的容器的分隔裝置而得到的輸注液製劑。
根據本發明，第一隔室內裝有一種含脂肪乳狀液、糖和至少維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的輸注液。在以後的敘述中，維生素B1和B2稱作維生素(B1，B2)。
本發明的脂肪乳狀液可以是一種利用乳化劑將脂肪分散在水中製得的水包油型乳狀液。這種脂肪乳狀液可以用常規方式製備。例如，將脂肪和乳化劑加到水中，攪拌該混合物以製得粗乳狀液，然後用任何常用方法(例如高壓乳化油)將粗乳狀液乳化。
任何可食性脂肪和油均可作為脂肪乳狀液的脂肪源。優選使用從以下的油和脂肪中選擇的一種或幾種植物油，例如豆油、棉籽油、紅花油、玉米油、椰子油、牛排植物油、紫蘇子油等；魚油，例如鱈魚肝油等；中鏈脂肪酸甘油三酯，例如Panacet(商品名稱)、0D0(商品名稱)等；以及化學合成的甘油三酯，例如化學成分確定的甘三酯，包括2-亞油醯-1，3-二辛醯甘油(8L8)、2-亞油醯-1，3-二癸醯甘油(10L10)等。
通常用於藥物製劑的任何乳化劑均可用於本發明。可以使用的一種或多種乳化劑最好是選自卵磷脂、氫化卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂和諸如Pluronic F68和HC0-60等非離子表面活性劑。
特別優選以豆油和卵磷脂分別作為脂肪源和乳化劑來製備脂肪乳狀液。
根據本發明，優選將脂肪乳狀液製備成其平均粒徑為0.17μm或更小。通過將粒徑控制在這一水平，可以使脂肪乳狀液比常用的脂肪乳狀液(平均粒徑範圍0.2-0.3μm)穩定性更高，能有效地防止由於比重差別造成的脂肪乳狀液內的相分離。
平均粒徑為0.17μm或更小的脂肪乳狀液可以通過加入一種或多種選自甘油和葡萄糖的化合物然後乳化來製備。常規的乳化方法包括向水中加入脂肪和乳化劑，攪拌該混合物形成粗乳狀液，然後用通常使用的方法(例如高壓乳化法)將粗乳狀液乳化。按照該方法，很難得到平均粒徑在0.2μm以下的脂肪乳狀液。本發明人發現，甘油和葡萄糖有使粒子變得更小的特殊能力。根據以上的製備方法，容易製備出平均粒徑0.17μm或更小的脂肪乳狀液。
作為進一步的說明，這樣一種脂肪乳狀液可以用以下方式得到向水中加入脂肪源和乳化劑，同時加入一種或多種選自甘油和葡萄糖的化合物，攪拌該混合物以得到粗乳狀液，然後用常規方法(例如高壓乳化法)將粗乳狀液乳化。當用高壓乳化法製備乳狀液時，可以將粗乳狀液在加壓條件下(一般為20-700kg/cm2)下通過均化器(例如Manton-Gaulin均化器)5-50次製備乳狀液。在這種情況下，可以在乳化時加入甘油和/或葡萄糖。例如，可以將甘油和/或葡萄糖加到由脂肪和乳化劑製備的粗乳狀液中。
這樣製成的乳狀液的平均粒徑可以用常規方法(例如光散射法)測定。
在上述的乳狀液製備法中，所用的脂肪、乳化劑和甘油以及/或葡萄糖的量可以是使最終形成的脂肪乳狀液中含脂肪0.1-30％w/v(除非另外指明，這裡所用的「％」是指w/v％)，優選1-20％；含乳化劑0.01-10％，優選0.05-5％；含甘油和/或葡萄糖30-70％，優選40-60％；以及適量的水。
可以使用各種類型的糖作為第一隔室內輸注液中所含的糖。特別優選使用還原性糖，例如葡萄糖、果糖、麥芽糖等。這些還原性糖可以以兩種或多種的混合物的形式使用。這些還原性糖還可以與山梨糖醇、木糖醇、甘油等相混合。
第一隔室內至少含有維生素B1、B2、B12、A、D、E和K作為維生素。這些維生素可以是衍生物，包括維生素B1衍生物，例如鹽酸硫胺素、丙硫硫胺或actothiamine；維生素B2衍生物，例如核黃素磷酸、黃素單核苷酸或黃素腺嘌呤二核苷酸；維生素B12衍生物，例如氰鈷胺素、羥鈷胺素乙酸鹽或甲基鈷胺素；維生素A衍生物，例如棕櫚酸視黃酯；維生素D衍生物，例如膽鈣化甾醇(D3)或麥角鈣化甾醇(D2)；維生素E衍生物，例如dL-α-生育酚、生育酚乙酸鹽；以及維生素K衍生物，例如維生素K1、維生素K2或維生素K3。
裝在第一隔室內的輸注液可以用各種方法製備。例如，可以將糖加到用上述方法製備的脂肪乳狀液中，而且可以在製備脂肪乳狀液時事先加入。關於維生素(B1、B2、B12、A、D、E、K)的加入，脂溶性維生素[維生素(A、D、E、K)]可以預先溶在脂肪中，維生素(B1、B2、B12)可以溶在為調節乳狀液製備後的總液體體積所用的注射用水中。
第一隔室中的含有脂肪乳狀液、糖和維生素的輸注液的成分可以隨要封裝在第二隔室的輸注液(即，含胺基酸、電解質和維生素的輸注液)的濃度、要裝在第一和第二隔室內的液體的體積比等因素而變。此成分的優選實例是含脂肪約0.1-30％、優選約1-20％、最好是約2-10％，乳化劑約0.01-10％、優選約0.05-5％、最好是約0.1-2％，糖約5-60％、優選約7-40％、最好是約10-30％，維生素B1約1-30mg/l、優選約1.5-23mg/l、最好是約2-15mg/l，維生素B2約1-20mg/l、優選約1.5-15mg/l、最好是約2-10mg/l，維生素B12約1-50μg/l、優選約2-30μg/l、最好是約4-20μg/l，維生素A約1000-8000IU/l、優選約2000-7500IU/l、最好是約3000-7000IU/l，維生素D約100-1500IU/l、優選約125-1000IU/l、最好是約150-800IU/l，維生素E約5-60mg/l、優選約6-40mg/l、最好是約7-30mg/l，維生素K約0.2-10mg/l、優選約0.5-7.5mg/l、最好是約1-5mg/l以及適量的水。
第二隔室中裝有一種含胺基酸、電解質、至少含維生素C(抗壞血酸)和葉酸的輸注液。
胺基酸的實例包括在用於向生命體供應營養物的常規胺基酸輸注液製劑中曾經用過的各種胺基酸(必需的和非必需的)，例如L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、L-穀氨酸、L-半胱氨酸等。這些胺基酸不僅可以以游離的胺基酸形式，而且也以各種其它形式使用，例如包括無機酸鹽，例如L-賴氨酸鹽酸鹽等；有機酸鹽，例如L-賴氨酸乙酸鹽、L-賴氨酸蘋果酸鹽等；可以在體內水解的酯，例如L-酪氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-蛋氨酸乙酯等；N-取代的衍生物，例如N-乙醯基-L-色氨酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸、N-乙醯基-L-脯氨酸等；以及相同或不同胺基酸的二肽，例如L-酪氨醯-L-酪氨酸、L-丙氨醯-L-酪氨酸、L-精氨醯-L-酪氨酸、L-酪氨醯-L-精氨酸等。
可以使用先有技術輸注液製劑中使用過的各類水溶性鹽作為為維持生物功能和體液內電解質平衡必不可少的電解質，包括各種無機組分例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵、銅、錳、碘、磷等的氯化物、硫酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽等水溶性鹽。也可以使用這些水溶性鹽的水化物。
在這些電解質組分中，多元醇或糖的磷酸酯或它們的鹽適合作為磷源使用。多元醇的磷酸酯的實例包括甘油磷酸、甘露糖醇-1-磷酸、山梨糖醇-1-磷酸等。糖的磷酸酯實例包括葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸和甘露糖-6-磷酸等。作為這些磷酸酯的鹽，可以使用鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等。優選的磷酸酯鹽包括甘油磷酸的鈉鹽和鉀鹽。
優選的電解質組分包括以下化合物鈉氯化鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、硫酸鈉和甘油磷酸鈉；鉀氯化鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乙酸鉀和乳酸鉀；鈣葡糖酸鈣、氯化鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、泛酸鈣和乙酸鈣；鎂硫酸鎂、氯化鎂、甘油磷酸鎂、乙酸鎂和乳酸鎂；
磷甘油磷酸鉀、甘油磷酸鈉、甘油磷酸鎂和甘油磷酸鈣；鋅硫酸鋅、氯化鋅、葡糖酸鋅、乳酸鋅和乙酸鋅。
第二隔室中至少裝有作為維生素的維生素C和葉酸。也可以使用這些維生素衍生物。其實例包括維生素C衍生物，例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉或抗壞血酸磷酸酯的鎂鹽。
裝在第二隔室內的輸注液可以用各種方法製備，例如，將各種胺基酸和電解質溶在純水(例如注射用水)中。維生素C和葉酸可以在溶解胺基酸和電解質的同時加入。
胺基酸、電解質和維生素的成分可以根據要封裝入第一隔室內的輸注液(即，含有脂肪乳狀液、糖和維生素的輸注液)的濃度、裝入第一和第二隔室內的液體體積比等因素而變。該成分的一個優選實例可以是胺基酸總含量約為1-15％、優選約2-13％、最好是約3-12％；電解質為約50-180mEq/l(毫當量/升)的鈉、約40-135mEq/l的鉀、約10-50mEq/l的鈣、約5-30mEq/l的鎂、約0-225mEq/l的氯、約3-40mEq/l的磷和0-100μmol/l的鋅、維生素C含量為約50-500mg/l、優選約75-400mg/l、最好是約100-350mg/l；葉酸含量為約0.1-2mg/l、優選約0.3-1.8mg/l、最好是約0.5-1.5mg/l，此外還有適量的水。
在第一和第二隔室中的一個或兩個中還可以包含上述之外的其它維生素，包括維生素B5衍生物，例如鹽酸吡哆辛、磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺；煙酸類，例如煙酸或煙醯胺；泛酸類，例如泛酸鈉、泛酸鈣或羥泛酸，以及生物素。也可以使用這些維生素的衍生物。這些維生素在加到第一隔室中時可以在溶解維生素(B1、B2、B12)的同時加入，在加到第二隔室中時可以在溶解維生素C和葉酸的同時加入。
具體地說，優選的實施方案如下第二隔室中維生素B6含量為約1-20mg/l、優選約3-19mg/l、最好是約5-18mg/l。第一隔室中煙酸含量約為10-200mg/l，優選約20-180mg/l，最好是約30-150mg/l。泛酸加到第一隔室中，用量約為5-80mg/l，優選約7-70mg/l，最好是約10-60mg/l。生物素加到第二隔室中，含量約為20-600μg/l，優選約30-500μg/l，最好是約40-400μg/l。
裝在第一和第二隔室內的輸注液的數量、每種輸注液中使用的脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的類型、混合比及濃度等可以根據用途和患者的疾病和症狀和其它條件進行調節。從製劑穩定性的角度出發，為了使人平衡地服用所需數量的各個組分，最好是在第一隔室中包含0.1-30(w/v)％的脂肪、0.01-10(w/v)％乳化劑、5-60(w/v)％糖、1-30(w/v)％維生素B1、1-20mg/l維生素B2、1-50μg/l維生素B12、1000-8000IU/l維生素A、100-1500IU/l維生素D、5-60mg/l維生素E和0.2-10mg/l維生素K，第二隔室中包含1-15(w/v)％總胺基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作為電解質、50-500mg/l維生素C和0.1-2mg/l葉酸。如有必要，向第一和/或第二隔室中再加入維生素B6、泛酸類、煙酸類和/或生物素，將這些輸注液封裝到容器中，其數量應該使第一隔室與第二隔室的液體體積比變成1∶1至5∶1，優選2.5∶1至3.5∶1。
通過將裝在第一和第二隔室內的輸注液混合而製得的本發明輸注液製劑中的各個組分，最好是調節到以下濃度範圍脂肪 5-50g/l乳化劑0.5-10g/l
糖50-250g/lL-異亮氨酸0.5-5g/lL-亮氨酸 0.5-7g/lL-纈氨酸 0.5-5g/lL-賴氨酸 0.5-7g/lL-蛋氨酸 0.1-4g/lL-苯丙氨酸0.3-5g/lL-蘇氨酸 0.3-5g/lL-色氨酸 0.1-1g/lL-精氨酸 0.3-7g/lL-組氨酸 0.2-3g/l甘氨酸0.2-3g/lL-丙氨酸 0.3-5g/lL-脯氨酸 0.2-5g/lL-天冬氨酸0.03-2g/lL-絲氨酸 0.2-3g/lL-酪氨酸 0.03-0.5g/lL-穀氨酸 0.03-2g/lL-半胱氨酸0.03-1g/l鈉15-60mEq/l鉀10-50mEq/l鈣3-15mEq/l鎂2-10mEq/l氯0-80mEq/l磷1-15mEq/l
鋅 0-30mEq/l維生素B10.5-20mg/l維生素B20.5-10mg/l維生素B120.5-20mg/l維生素A 500-6000mg/l維生素D 50-600mg/l維生素E 3-20mg/l維生素K 0.1-5mg/l維生素C 20-200mg/l葉酸0.05-1mg/l維生素B60.5-10mg/l泛酸1-30mg/l生物素 10-200mg/l煙酸類 5-100mg/l本發明製劑中各維生素混合物最好是配製成每劑量含1-10mg維生素B2、1-10mg維生素B6、5-25mg泛酸類、50-250mg維生素C、1-10mg維生素B1、1-30μg維生素B12、100-1000μg葉酸、20-300μg生物素、10-50mg煙酸、2000-5000IU維生素A、200-1000IU維生素D、5-20IU維生素E和0.2-10mg維生素K。
裝在第一和第二隔室中的輸注液的pH值並無特別限定，但是從對生命體的安全角度出發，可以調節從5.0到8.0，優選從5.5到7.0。尤其是，當使用多元醇或糖的磷酸酯或該酯的鹽作為磷源時，即使在相當高的pH值時也能有效地防止形成沉澱。
可以使用各種酸性物質，最好是有機酸，作為調節上述各輸注液的pH值的試劑，只要它們是生理上可接受的。有機酸的實例包括檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸和丙二酸。優選使用對二價金屬有螯合能力的有機酸，特別優選檸檬酸。
為了防止在滅菌時和貯存期間變色，可以向裝在第一和第二隔室的輸注液中加入防變色劑，例如硫甘油和二硫蘇糖醇或類似物質，其數量一般在約1％或以下。防變色劑可以加到裝在第一和第二隔室內的一種或兩種輸注液液中。
此外，第一隔室中的輸注液還可以與一種緩衝劑混合，例如L-組氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷等，其數量通常在約1％或以下。再者，第二隔室中的輸注液可以混有一種抗氧化劑，例如硫甘油、亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉，其數量一般為約0.001-0.1％。
要裝入第一和第二隔室中的輸注液可以用加熱滅菌或類似方法預先滅菌，然後在無菌條件下加入，隨後密封。最好是，將各個輸注液加到第一和第二隔室中(優選在惰性氣體存在下)，將容器密封並進行滅菌。滅菌可以用常用方式進行，例如，用加熱滅菌處理，如高壓蒸汽滅菌、熱水浸沒滅菌、熱水噴淋滅菌等。
本發明中使用的容器可以用玻璃或塑料製成，例如聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚醯胺或聚酯。特別是，一種由塑料膜或片製成的柔性容器很適用。作為用於塑料薄膜或片的材料，可以使用上述物質或它們的層壓產物。容器最好由可以加熱滅菌的材料製成。
考慮到貯存期間的穩定性，優選使用具有遮光性能的容器。其實例包括遮光的袋和遮紫外光的容器。附圖的簡要說明
圖1是本發明充滿輸注液的容器實例的橫截面。
圖2是本發明充滿輸注液的容器另一實例的橫截面。
圖3是本發明充滿輸注液的容器又一實例的橫截面。
符號定義1、11和21容器2、12和22第一隔室；3、13和23第二隔室；4、14和24第一隔室的含脂肪乳狀液、糖和維生素的輸注液；5、15和25第二隔室的含胺基酸、電解質和維生素的輸注液；6連通裝置；7、16和28分隔裝置；8、9、10、17、18、19、26和27孔口。實施本發明的最佳模式下面將根據說明各實施例的附圖對本發明作進一步的詳細敘述，但並不是對本發明的限制。
圖1是本發明充滿輸注液的容器實施例的橫截面圖示說明。在圖1中，容器1由例如塑料薄膜(包括塑料片)的一種材料製成，有兩個隔室，即，第一隔室2和第二隔室3。一種含脂肪乳狀液、糖和維生素(B1、B2、B12、A、D、E、K)(以後稱作第一隔室「維生素」)的輸注液4封裝在第一隔室2中，含胺基酸、電解質和維生素C及葉酸(以後稱作第二隔室「維生素」)的輸注液5封裝在第二隔室3中。第一隔室2與第二隔室3用一個附在連通裝置6上的彈簧夾之類的分隔裝置彼此分開，以便防止封裝在第一隔室2內的輸注液4與封裝在第二隔室3內的輸注液5混合。另外，容器1備有孔口8用於將輸注液4注入第一隔室2中，孔口9用於向第二隔室3中注入輸注液5，孔口10用於排出混合製劑。如有必要，可以經過這些孔口注入其它試劑。
這種充滿輸注液的容器按下述方式得到。首先，將容器1的連通裝置6用分隔裝置(例如彈簧夾7)關住，以便將第一隔室2和第二隔室3彼此分開，隨後經過孔口8向第一隔室2中注入含脂肪乳狀液、糖和第一隔室維生素的輸注液，經過孔口9向第二隔室3中注入含胺基酸、電解質和第二隔室維生素的另一輸注液。在這種情況下，如有必要，注入到第一隔室2和/或第二隔室3中的輸注液中可以含有維生素B5、煙酸類、泛酸類和生物素。最好是在諸如氮、氬等惰性氣流下將輸注液4和5注入第一隔室2和第二隔室3中。當輸注液4和5向第一隔室2和第二隔室3中的注入完成時，將孔口8和9密封並將這樣形成的容器滅菌以得到圖1的封裝輸注液的容器。滅菌操作可以用任何常用的方式進行，例如加熱滅菌，如高壓蒸汽滅菌、熱水浸泡滅菌、熱水噴淋滅菌等。當在這種情況下使用一種塑料容器時，滅菌最好是在基本上無氧的氣氛中進行。
這樣得到的封裝著輸注液的本發明的容器可以原樣貯存。在使用時除掉彈簧夾7以使第一隔室2和第二隔室3彼此連通並使封裝在各自隔室中的輸注液4和5混合，可以無菌地製得含有脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的輸注液製劑。然後，將這樣混合成的輸注液製劑由孔口8經由管子(圖中未畫出)在無菌條件下排出，施用給生命體。
圖2是本發明的充滿輸注液的容器另一實例的橫截面圖示說明。在該圖中，容器11由例如塑料薄膜之類的材料製成，它有兩個隔室，即，第一隔室12和第二隔室13，它們被大的螺旋旋塞16彼此隔開。在第一隔室12中封裝著含有脂肪乳狀液、糖和第一隔室維生素的輸注液14，第二隔室13中封裝著含胺基酸、電解質和第二隔室維生素的另一輸注液15。因為第一隔室12和第二隔室13被螺旋旋塞16彼此隔開，所以封裝在第一隔室12內的輸注液14不會與封裝在第二隔室13內的輸注液15混合。此外，容器11裝有一個用來向第一隔室12中注入輸注液14的孔口17，用來向第二隔室13中注入輸注液15的孔口18，和用來排出混合製劑的孔口19。如有必要，可以通過這些孔口注入其它試劑。圖2所示的充滿輸注液的容器的製備過程及使用與圖1所示的充滿輸注液的容器基本上相同。
圖3是本發明的充滿輸注液的容器又一實施例的橫截面圖示說明。在此圖中，容器11由例如塑料薄膜之類的材料製成，有兩個隔室，即，第一隔室22和第二隔室23，它們彼此間用一個由熱熔結形成的分隔部件28隔開。通過施加外能可使分隔部件28打開。第一隔室22中裝有含脂肪乳狀液、糖和第一隔室維生素的輸注液24，第二隔室23中裝有含胺基酸、電解質和第二隔室維生素的另一輸注液25。因為第一隔室22和第二隔室23彼此間被分隔部件28分開，所以封裝在第一隔室22內的輸注液24不會與封裝在第二隔室23內的輸注液25混合。另外，容器21備有一個用於向第一隔室22中注入輸注液24的孔口26，一個用於向第二隔室23中注入輸注液25的孔口27。如有必要，還可以經過這些孔口注入其它試劑。輸注液製劑可以經過孔口26和27排出。將輸注液注入到第一隔室22或第二隔室23中的一個，隨後密封，將容器倒轉，向另一隔室中注入另一輸注液，可以製成圖3所示的充滿輸注液的容器。該容器的滅菌方法和使用與圖1所示的充滿輸注液的容器基本上相同，但是第一隔室22和第二隔室23內的輸注液的混合是通過在使用時施加外能使分隔部件28打開來進行的。
圖1、2和3中面出的封裝著輸注液的容器只是本發明的一個方面，並非是對本發明的限制。容器的形狀、尺寸等可以根據需要改變。封裝著輸注液的容器的主體可以在適當的部位安裝一個懸掛部件以便將容器掛在普通的掛勾上。分隔裝置也不限於上述實例。例如，在圖1中，可以用一個夾子代替彈簧夾7，或者可以在連通裝置6內安裝一個球閥將第一和第二隔室彼此分開。
為了防止封裝在容器內的輸注液變性，可以用一種不透氧的薄膜材料纏裹本發明的充滿輸注液的容器。這類不透氧的薄膜材料的實例包括三層的層壓薄膜，其中包括一個乙烯-乙烯醇共聚物薄膜，一個聚乙烯醇薄膜，一個聚偏二氯乙烯薄膜或類似薄膜作為中間層(例如，一種層壓薄膜，其中含有聚酯薄膜、拉伸的尼龍薄膜、拉伸的聚丙烯薄膜及類似薄膜作為外層，未拉伸的聚丙烯薄膜作為內層)；帶有鋁層的層壓薄膜(例如，由聚酯薄膜-鋁層-未拉伸的聚丙烯薄膜構成的層壓薄膜)；以及有一個塗鍍無機物薄膜的層壓薄膜(例如，由聚酯膜-鍍矽膜-未拉伸的聚丙烯膜、拉伸的尼龍膜-鍍矽膜-未拉伸的聚丙烯膜、聚酯膜-鍍鋁膜-未拉伸的聚丙烯膜或鍍氧化鋁聚酯膜-聚偏二氯乙烯膜-未拉伸的聚丙烯膜組成的層壓薄膜)。
可以在纏裹材料和容器之間放入一種除氧劑，例如Ageless(商品名稱)，或者按常用方式進行真空包裝或充惰性氣體(例如氮氣)包裝。
通過將裝在第一和第二隔室內的輸注液混合而得到的含脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的輸注液製劑，具有優異的有效期，不發生沉澱、變性、變色等現象，可以貯存。這種輸注液製劑可以用靜脈注射法原樣對患者施用，或者在用水稀釋後施用，如果需要可以混入其它藥物或類似物質。也可以以劑量形式用於口服或直腸用藥。
本發明將根據以下的製備實施例作更詳細的說明，但並不受這些實施例的限制。製備實施例1(1)含脂肪乳狀液、糖和維生素的輸注液的製備將12000IU維生素A棕櫚酸酯、1200IU維生素D3、45mg維生素E(α-生育酚)和6mg維生素K，溶解在66g豆油中，將9.5g卵磷脂和500g葡萄糖加到水中。用均化器將它們預乳化。在加入已溶解了15mg硝酸硫胺素(B1)、15mg核黃素磷酸(B2)、30μg氰鈷胺素(B12)45mg羥泛酸和120mg煙醯胺的水之後，總體積被調節到1000ml以得到粗乳狀液。用一臺Manton-Gaulin均化器(15M-8TA，Gaulin公司製造)將所形成的乳狀液乳化，直到平均粒徑達到0.17μm或更小。向500ml這樣得到的乳狀液中加水，使總體積為1000ml。這樣得到的輸注液製劑的成分示於表1中。
表1組分 數量(每升)豆油 33g卵磷脂 4.75g葡萄糖 250g維生素A棕櫚酸酯6000IU維生素D3600IU維生素E22.5mg維生素K13mg硝酸硫胺素(B1)7.5mg核黃素磷酸(B2)7.5mg氰鈷胺素(B12) 15mg煙醯胺 60mg羥泛酸 22.5mg注射用蒸餾水 使總體積達到1L的必要數量(2)含胺基酸、電解質和維生素的輸注液的製備將列在表2、表3和表4中的胺基酸、電解質和維生素於氮氣氛下加入和溶解在約80℃的注射用水中，以達到各自的濃度。用檸檬酸將pH值調節到6.2。
表2組分 濃度(每升)L-異亮氨酸 8.000gL-亮氨酸 14.000gL-纈氨酸 8.000gL-賴氨酸鹽酸鹽 10.000gL-蛋氨酸 4.000gL-苯丙氨酸 8.000gL-蘇氨酸 6.000gL-色氨酸 1.200gL-精氨酸 10.500gL-組氨酸 5.000g甘氨酸 5.300gL-丙氨酸 8.500gL-脯氨酸 6.000gL-天冬氨酸 1.500gL-絲氨酸 3.000gL-酪氨酸 0.500gL-穀氨酸 1.500gN-乙醯基-L-半胱氨酸 1.100g
表3組分 濃度(每升)氯化鈉 1.949g氯化鉀 4.302g硫酸鎂·7H2O 2.054g葡糖酸鈣·H2O 6.352g甘油磷酸二鉀鹽(50％) 8.016g乙酸鈉·3H2O 11.340g硫酸鋅·7H2O 9.585mg表4組分濃度(每升)抗壞血酸鈉(C) 300mg葉酸1.2mg鹽酸吡哆辛(B6) 15mg生物素 0.3mg(3)封裝輸注液的容器的製備使用具有圖3所示結構的聚乙烯容器。在氮氣流下經過孔口26向容器21的第一隔室22中注入600ml一份的上述步驟(1)中得到的含脂肪乳狀液、糖和維生素的輸注液，容器21中通過熔結分隔裝置28形成第一隔室22和第二隔室23。然後將孔口26密封。在將容器21轉向之後，在充入氮氣的同時將上面得到的300ml含胺基酸、電解質和維生素的輸注液經過孔口27注入第二隔室23中，隨後將孔口27密封。將這樣製得的封裝了各輸注液的容器21用高壓滅菌法在115℃下滅菌30分鐘，然後冷卻到室溫。這樣就得到了本發明的充滿輸注液的容器。(4)使用本發明的充滿輸注液的容器製得的輸注液製劑的穩定性試驗在如(3)中得到的封裝了輸注液的容器中，去掉分隔裝置28，使第一隔室22和第二隔室23中的輸注液充分混合，以便得到含有脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素的輸注液製劑。這樣製得的輸注液製劑的成分列在表5中。
將這樣得到的輸注液製劑在25℃保存一周，測定外觀、平均粒徑和濁度的變化。結果列到表6中。在另外的實驗中，將300ml注射用水注入第二隔室23中，按同樣方式進行消毒，混合各液體。所得到的混合物作為對照樣使用。脂肪乳狀液的平均粒徑用光散射法測定，濁度根據在620nm處的吸光度測定(1cm池)。
如表6中所示，外觀、平均粒徑或濁度未發現變化。這些結果表明，使用本發明的封裝輸注液的容器製得的輸注液製劑極其穩定。
表5成分(每升) 製備實施例1的輸注製劑脂肪豆油22.00g卵磷脂 3.17g糖葡萄糖 166.67g胺基酸L-異亮氨酸 2.67gL-亮氨酸 4.67gL-纈氨酸 2.67gL-賴氨酸·HCl 3.33gL-蛋氨酸 1.33gL-苯丙氨酸 2.67gL-蘇氨酸 2.00gL-色氨酸 0.40gL-精氨酸 3.50gL-組氨酸 1.67g甘氨酸 1.77gL-丙氨酸 2.83gL-脯氨酸 2.00gL-天冬氨酸 0.50gL-絲氨酸 1.00gL-酪氨酸 0.17gL-穀氨酸 0.50gN-乙醯基-L-半胱氨酸0.37g電解質鈉 38.89mEq鉀 30.00mEq鈣 9.44mEq鎂 5.56mEq氯 48.60mEq
磷 5.37mEq鋅 11.11μmol維生素維生素A棕櫚酸酯4000IU維生素D3400IU維生素E15mg維生素K12mg硝酸硫胺素(B1)5mg核黃素磷酸(B2)5mg氰鈷胺素(B12) 0.01mg抗壞血酸鈉(C) 100mg葉酸 0.4mg鹽酸吡哆辛(B6)5mg羥泛酸 15mg煙醯胺 40mg生物素 0.1mg其它檸檬酸 1.401g
表6試驗項目 貯存時間本發明製劑剛剛混合後24小時後48小時後1周後外觀 無變化無變化 無變化 無變化平均粒徑 0.15μm 0.16μm 0.16μm 0.16μm濁度 0.034 0.034 0.030 0.040對照樣外觀 無變化無變化 無變化 無變化平均粒徑 0.16μm 0.16μm 0.16μm 0.16μm濁度 0.034 0.031 0.031 0.036試驗實施例1(1)方法檢驗各隔室中維生素的成分與輸注液製劑穩定性之間的關係。根據表7中對照實施例1和2的成分，配製第一隔室和第二隔室各自的輸注液。
將這樣製備的輸注液均裝在聚乙烯容器中，在115℃進行高壓蒸汽滅菌(在氮氣壓力下)15分鐘。在冷卻到室溫之後，將該容器與一種除氧吸收劑一起放在一個不透氧的包裝中，在60℃下存放7天以檢驗殘留的維生素比例。結果列在表8中。殘留比是計算成用已知的維生素分析法測得的貯存後的值與剛剛滅菌後的值之比。
表7組分(每升) 對照樣1對照樣2本發明第一隔室(脂肪＋糖)維生素A棕櫚酸酯6000IU 6000IU 6000IU維生素D3- 600IU 600IU維生素E22mg 22mg 22mg維生素K13mg3mg3mg抗壞血酸鈉(C) 150mg 150mg -硝酸硫胺素(B1)7.5mg 7.5mg 7.5mg核黃素磷酸(B2)7.5mg 7.5mg 7.5mg氰鈷胺素(B12) - 15μg 15μg葉酸 0.6mg - -鹽酸吡哆辛(B5)7.5mg - -煙醯胺 - 60mg 60mg第二隔室(胺基酸＋電解質)抗壞血酸鈉(C) 300mg 300mg 300mg硝酸硫胺素(B1)15mg- -核黃素磷酸(B2)15mg- -氰鈷胺素(B12) - 30μg -葉酸 1.2mg 1.2mg 1.2mg鹽酸吡哆辛(B5)15mg 15mg 15mg煙醯胺 - 120mg -
表8殘留比(％)組分對照樣1 對照樣2本發明第一隔室(脂肪＋糖)維生素A棕櫚酸酯 92.193.4 95.6維生素D3- 89.1 92.3維生素E 99.492.7 94.9維生素K1101.8 102.6 101.3抗壞血酸鈉(C)68.965.3-硝酸硫胺素(B1) 83.694.1 95.3核黃素磷酸(B2) 102.4 103.7 102.8氰鈷胺素(B12)- 78.6 92.4葉酸 62.6 - -鹽酸吡哆辛(B5) 95.6 - -煙醯胺- 102.9 101.8第二隔室(胺基酸＋電解質)抗壞血酸鈉(C)95.596.0 96.7硝酸硫胺素(B1) 35.9 - -核黃素磷酸(B2) 93.6 - -氰鈷胺素(B12)- 0 -葉酸 103.3 99.4 102.5鹽酸吡哆辛(B6) 102.9 96.8 99.9煙醯胺- 101.0 -(2)結果如表8的對照實施例1中所示，當把抗壞血酸鈉(C)和葉酸加到第一隔室(脂肪＋糖)中時，它們的殘留比減小，但是當把它們加到第二隔室(胺基酸＋電解質)中時，殘留比很高。另一方面，發現當把硝酸硫胺素(B1)和核黃素磷酸(B2)加到第一隔室而非第二隔室中時，其殘留比高。另外，鹽酸吡哆辛(B6)加到第一和第二隔室的任何一個之中時，殘留比都高，從而表明它可以加到任何一個隔室中。另外進行的試驗證實，生物素和泛酸在加到第一和第二隔室的任何一個之中時，都能顯示出高殘留比。
另外，如表8的對照實施例2中所示，可以看出氰鈷胺素(B12)在加到第二隔室中時幾乎不能保留，但在加到第一隔室中時殘留比增高。還發現，煙醯胺在加到第一和第二隔室的任何一個之中時，都顯示出高殘餘比，從而表明它可以加到任何一個隔室中。
所有試驗的維生素都在充分平衡的狀態下保持穩定，從而顯示出優異的保存能力。試驗實施例2(1)方法和結果將本發明的製劑滅菌後在25℃存放60天，測定各維生素的殘留比(％)，結果列在表9中。滅菌方法和殘留比的測量方法與試驗實施例1中所述的方法相同。如表9所示，發現本發明製劑顯示出高的維生素殘留比，因此有優異的保存能力。
表9組分 殘留比(％)第一隔室(脂肪＋糖)維生素A棕櫚酸酯 88.6維生素D391.1維生素E 107.4維生素K1108.3硝酸硫胺素(B1) 95.3核黃素磷酸(B2) 97.1氰鈷胺素(B12) 101.0煙醯胺 97.4羥泛酸 93.8第二隔室(胺基酸＋電解質)抗壞血酸鈉(C)105.5葉酸 102.2鹽酸吡哆辛(B6) 99.3生物素 101.5工業適用性如上所述，根據本發明，將含脂肪乳狀液、糖和維生素的一種輸注液和含胺基酸、電解質和維生素的另一輸注液分別裝在分離的隔室中，只要在使用時去掉分隔裝置，就可以製得含有糖、胺基酸、電解質、脂肪乳狀液和維生素的輸注液製劑。另外，這樣製得的輸注液製劑極其穩定，不會發生沉澱、相分離、變性及類似問題。因此，本發明提供了一種穩定性和安全性優異的輸注液製劑。再者，因為不必將脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素混合，所以操作可以簡化，並可防止混合時的微生物汙染。
特別是，由於對維生素成分的研究，更具體地說，由於對要加到上述第一隔室(脂肪＋糖)和第二隔室(胺基酸＋電解質)中的維生素成分的研究和加入裝置的改進，可以製得一種輸注製劑，其中的維生素能穩定保持而不影響糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的穩定性。因此，本發明改進了含有糖、胺基酸、電解質和脂肪乳狀液的輸注液製劑，提供了一種更全面的高卡輸注液製劑，同時免去了臨床使用時加入維生素的必要性。
權利要求
1.一種充滿輸注液的容器，其特徵在於，它有兩個彼此間被分隔裝置分開的隔室，第一隔室中裝有一種含脂肪乳狀液、糖、維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的輸注液，第二隔室中裝有一種含胺基酸、電解質、維生素C和葉酸的輸注液。
2.權利要求1的充滿輸注液的容器，其中第一隔室的輸注液中含有0.1-30(w/v)％脂肪、0.01-10(w/v)％乳化劑、5-60(w/v)％糖、1-30mg/l維生素B1、1-20mg/l維生素B2、1-50μg/l維生素B12、1000-8000IU/l維生素A、100-1500IU/l維生素D、5-60mg/l維生素E和0.2-10mg/l維生素K。
3.權利要求1或2的充滿輸注液的容器，其中第二隔室的輸注液中含有1-15(w/v)％總胺基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作為電解質，以及50-500mg/l維生素C和0.1-2mg/l的葉酸。
4.權利要求1至3中任一項的充滿輸注液的容器，其中第一隔室與第二隔室中至少一個含有維生素B6、泛酸類、煙酸類和生物素。
5.一種含有脂肪乳狀液、糖、維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的輸注液製劑。
6.權利要求5的輸注液製劑，其中的輸注液含有0.1-30(w/v)％脂肪、0.01-10(w/v)％乳化劑、5-60(w/v)％糖、1-30mg/l維生素B1、1-20mg/l維生素B2、1-50μg/l維生素B12、1000-8000IU/l維生素A、100-1500IU/l維生素D、5-60mg/l維生素E和0.2-10mg/l維生素K。
7.一種含胺基酸、電解質、維生素C和葉酸的輸注液製劑。
8.權利要求7的輸注液製劑，其中的輸注液含有1-15(w/v)％總胺基酸、50-180mEq/l的Na、40-135mEq/l的K、10-50mEq/l的Ca、5-30mEq/l的Mg、0-225mEq/l的Cl、3-40mEq/l的P和0-100μmol/l的Zn作為電解質，以及50-500mg/l維生素C和0.1-2mg/l的葉酸。
9.一種含維生素的高卡輸注液製劑，其中含有脂肪乳狀液、糖、胺基酸、電解質和維生素，該輸注液製劑是通過去掉權利要求1至4中任一項的充滿輸注液的容器中的分隔裝置、使裝在第一和第二隔室內的輸注液混合而製得的。
10.權利要求9中的高卡輸注液製劑，其中含以下成分脂肪 5-50g/l乳化劑0.5-10g/l糖50-250g/lL-異亮氨酸0.5-5g/lL-亮氨酸 0.5-7g/lL-纈氨酸 0.5-5g/lL-賴氨酸 0.5-7g/lL-蛋氨酸 0.1-4g/lL-苯丙氨酸0.3-5g/lL-蘇氨酸 0.3-5g/lL-色氨酸 0.1-1g/lL-精氨酸 0.3-7g/lL-組氨酸 0.2-3g/l甘氨酸0.2-3g/lL-丙氨酸 0.3-5g/lL-脯氨酸 0.2-5g/lL-天冬氨酸0.03-2g/lL-絲氨酸 0.2-3g/lL-酪氨酸 0.03-0.5g/lL-穀氨酸 0.03-2g/lL-半胱氨酸0.03-1g/l鈉15-60mEq/l鉀10-50mEq/l鈣3-15mEq/l鎂2-10mEq/l氯0-80mEq/l磷1-15mEq/l鋅0-30μmol/l維生素B10.5-20mg/l維生素B20.5-10mg/l維生素B120.5-20mg/l維生素A 500-6000mg/l維生素D 50-600mg/l維生素E 3-20mg/l維生素K 0.1-5mg/l維生素C 20-200mg/l葉酸 0.05-1mg/l維生素B50.5-10mg/l泛酸類 1-30mg/l生物素 10-200mg/l煙酸類 5-100mg/l
全文摘要
一種適合用於製備含糖、胺基酸、電解質、脂肪乳狀液和維生素的輸注液的充滿輸注液的容器。該容器有兩個隔室，彼此間用分隔裝置分開，在第一個隔室內裝有含脂肪乳狀液、糖和特定維生素的輸注液，在第二隔室中裝有含胺基酸、電解質和其它特定維生素的輸注液。通過簡單地去掉分隔裝置並將裝在第一和第二隔室內的輸注液混合，可以在使用時很容易地在無菌條件下得到含有糖、胺基酸、電解質、脂肪乳狀液和維生素的輸注液製劑。
文檔編號A61K45/06GK1128946SQ9519050
公開日1996年8月14日 申請日期1995年4月20日 優先權日1994年4月20日
發明者木戶貴繪, 小平英人, 棟近公司, 井伊重雄, 阿部俊一, 橫山和正 申請人:株式會社綠十字