治療經前期症候群的中藥組合物的製作方法

2023-07-08 12:03:11

專利名稱：治療經前期症候群的中藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療經前期症候群(PMS)的中藥組合物。
背景技術：
經前期症候群(PMS)是指婦女月經前期出現的精神情緒、軀體功能及行為上的異常改變。主要臨床表現是經前3～14天精神不安、情緒急躁易怒、或者抑鬱悲泣、乳房脹痛、頭痛、工作理家能力下降、行為易於失控等。PMS是婦科常見、多發疾患，雖然通常沒有生命危險，但是因每月周期性發病，嚴重影響患者的生活質量，因而近年倍受醫學界關注。
經前期緊張症的病因目前還不十分清楚，現代醫學研究認為，經前期緊張症可能與雌激素和孕激素的波動有關，可能是由於體內雌激素水平過多，雌孕激素不平衡或植物神經功能紊亂所致。另外，它還可能與抗利尿激素(ADH)過多，碳水化合物代謝的改變，以及低血糖、高催乳素、腎臟對水與鹽的儲留有關，而且，更與精神因素有關。
由於目前對本病病因尚有不同觀點，故缺乏一種單一的有效的治療方法。主要是糾正水鹽瀦留和控制神經精神症狀，其次是內分泌治療。治療的著眼點主要是緩解症狀，例如對於浮腫或者液體瀦留通過在預計症狀開始前減少鈉的攝入及用利尿劑(如口服雙氫克尿塞等)來緩解；對於情緒精神症狀通過給以鎮靜劑安定(地西泮)、苯巴比妥；內分泌治療如給以黃體酮、辜丸酮、促性腺激素釋放激素促效藥等。另外，據認為通過補充維生素，調節植物神經功能，改變飲食等也有一定作用(《默克診療手冊》第十八章， 第二百三十五節，經前期症候群，http://www.msdchina.com.cn/manual/section_18/235/al.html)。
經前期症候群主要表現為焦慮型與抑鬱型兩個亞型，前者以焦慮不安、激動易怒、行為易於失控為特點，後者以憂鬱、懶動、退縮為特點。按照中醫辨證，抑鬱型屬於肝氣鬱結、脾運失調證，系由肝氣偏弱，疏洩不及，肝氣鬱結所致。關於該病中醫臨床辨證治療的報導頗多，有一定治療效果，也有一些報導，但是大多為臨床觀察或經驗總結，無對照和統計處理，且無基礎實驗資料，缺乏對病徵的系統觀察，缺少標準化的診斷指標，影響臨床療效的客觀評價。另一方面，具體對症施治的成藥還很少。
因此，目前醫藥市場迫切希望研製出辨證論治經前期症候群肝氣鬱證的新藥，以滿足需求。

發明內容
在中醫理論中，認為經前期症候群多由肝氣逆或肝氣鬱而引起。肝氣逆是作用太強，疏洩太過，故其性橫逆，臨床表現主要是焦慮型；肝氣鬱是作用不及，疏洩無能，故其性消沉，臨床表現是抑鬱型。
我們通過對現行治療肝氣鬱證(抑鬱型PMS)的基礎即柴胡疏肝丸、逍遙散等的分析和處方改造，發現，通過使用含有補氣藥物、補血藥物、理氣藥物、以及辛涼解表、清熱涼血、芳香化溼、活血祛瘀藥物的組合，可以有效治療肝氣鬱證(抑鬱型PMS)，從而完成了本發明。
具體的，本發明涉及以下內容1.治療經前期症候群的中藥組合物，由補益藥物、解表藥物、理氣藥物、清熱藥物、芳香化溼藥物以及活血祛瘀藥物組成。
2.根據上述1的中藥組合物，是用於肝氣鬱證的。
3.根據上述1的中藥組合物，是用於抑鬱型經前期症候群的。
4.根據上述1～3任一項的組合物，其中補益藥物為補氣藥物和補血藥物、解表藥物是辛涼解表藥物，清熱藥物是清熱涼血藥物。
5.根據上述4的組合物，其中補氣藥物選自人參、白朮、甘草、黨參，補血藥物選自當歸、白芍，辛涼解表藥物選自柴胡、薄荷，理氣藥物選自陳皮、香附、川楝子、枳殼、木香、沉香，清熱涼血藥物選自牡丹皮，芳香化溼藥物選自砂仁、豆蔻、蒼朮、藿香、厚樸，活血祛瘀藥物選自鬱金、川芎、延胡索、薑黃、三稜、莪朮。
6.根據上述5的組合物，其中含有人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金。
7.根據上述1～3任一項的組合物，其中人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金，其比例為以原藥計，2∶3∶1∶3∶3∶3∶3∶2∶2∶2∶3。
8.含有人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金或其提取物的中藥組合物或者中藥提取物在治療婦女經前期症候群中的應用。
9.根據上述8的應用，其中經前期症候群是肝氣鬱證。
10.根據上述9的中藥組合物，其中經前期症候群是抑鬱型。
具體實施例方式
治療肝鬱氣滯或肝鬱脾虛及肝胃不和證的中成藥例如有逍遙丸、丹梔逍遙丸、舒肝丸、柴胡疏肝丸、越鞠丸、六鬱丸、越鞠二陳丸、舒肝和胃丸、柴芍六群丸、解鬱安神衝劑等。其組成如下逍遙丸柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、薄荷、生薑等；丹梔逍遙丸柴胡、當歸、白芍、茯苓、白朮、甘草、薄荷、丹皮、梔子、陳皮；舒肝丸白芍、川楝子、枳殼、木香、玄胡索、厚樸、陳皮、沉香、薑黃、豆莞仁、茯苓、硃砂；柴胡疏肝丸柴胡、香附、陳皮、枳殼、川芎、芍藥、甘草；越鞠丸香附、川梔、蒼朮、神曲；六鬱丸香附、木香、青皮、陳皮、砂仁、鬱金、三稜、莪朮、豬牙皂、檳榔、六神曲、麥芽、藿香、大黃、黃連、牽牛子、甘草；越鞠二陳丸香附、半夏、蒼朮、陳皮、茯苓、川芎、梔子、六神曲、麥芽、甘草；舒肝和胃丸鬱金、香附、柴胡、白芍、佛手、木香、白朮、陳皮、藿捍、萊艿子、烏藥、檳榔、甘草；柴芍六群丸柴胡、白芍、黨參、白朮、茯苓、陳皮、半夏、甘草；
解鬱安神衝劑柴胡、石菖蒲、半夏、白朮、浮小麥、遠志、梔子、百合、膽南星、鬱金、生龍齒、酸棗仁、茯神等。
但是這些中成藥治療PMS的效果不能認為是充分的。本發明人等通過自行研製的藥理模型(喬明琦、張珍玉等，「肝氣鬱證大鼠造模實驗與肝鬱動物模型理論思考」，《中國醫藥學報》，1997，(4)213)進行篩選，發現由補益藥物、解表藥物、理氣藥物、清熱藥物、芳香化溼藥物以及活血祛瘀藥物組成的中藥組合物可以用來治療PMS。
中醫學認為該病與肝臟關係最為密切。生理上，肝藏為血海，主藏血調節血量，主疏洩調暢氣機、情志，故有「女子以肝為先天」之說，即劉完素所云「天癸既行，皆屬厥陰。」病理上，肝疏洩失常，首先引起情志、氣機以及血行的障礙，呈現肝藏所主功能、肝經所行部位的症狀。肝脾兩藏關係密切，肝五行屬木，主疏洩，脾屬土，主運化。肝疏洩功能正常，能促進脾胃運化；木不疏土，則脾運化功能失常。對照PMS的主要臨床表現，與肝疏洩失常、脾運化不利所致的證侯表現近似，故該病定位於肝、脾，定性為肝氣鬱結、脾運失調。
肝主疏洩，調暢氣機、情志，「正常的情志活動有賴於氣機通暢，氣血協調」。肝疏洩失常往往有太過與不及兩種病理機轉，由於肝氣偏弱，肝主疏洩功能低下，遇有情志刺激，易致肝疏洩不及，肝氣鬱結之證。因此經前期症候群，肝氣鬱證患者經前易出現情緒低落、鬱悶不樂。肝的經脈繞陰器，抵小腹，布胸脅，上行與督脈會於巔頂；經前血液下注衝任，衝脈並於陽明而附於肝。肝疏洩不及，氣鬱於本經，故見乳房脹痛、頭痛。氣鬱結不通易化火而致思想不集中、工作效率低、心煩、失眠。
脾主運化，包括運化水谷精微和運化水液兩方面。運化水谷精微的功能失調，會出現食欲不振、腹部脹滿，疲乏等氣血生化不足之證。脾運化水液的功能失調，會導致水液在體內的停滯，而產生溼、痰、飲等致病因素而發生多種疾病，如腹部脹滿、肢體浮腫等。
由上可見，疏洩不及，肝氣鬱結，甚乘脾土，脾運失調是本病證的主要病機，針對以上病機，以養肝解鬱、健運脾氣、理氣止痛為治療大法，從根本上治療經前期症候群。
針對以上主治病證病因病機，本品補血藥物養血柔肝，為君藥。肝為藏血之髒，體陰而用陽，以血為本，以氣為用，肝氣調暢需賴肝血充足滋養。「急則治其標，緩則治其本」。本品所治病證非標急之病，故當養肝血以求治本。補血藥物例如當歸、白芍、何首烏、阿膠等，歸肝經，功擅養肝血，滋肝體，斂陰柔肝；配伍使用，還可以滋肝體而助肝用，切合肝氣偏弱，功能偏低，疏洩不及而肝氣鬱結的病機，故為君藥。優選當歸(傘形科植物當歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的乾燥根)、白芍毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall的乾燥根)。
脾為後天之本，氣血之化源，肝之氣血賴脾胃運化氣血以供養。補氣藥物補原氣以助肝氣，健脾氣而滋化源。辛涼解表可以疏肝解鬱，與君藥相伍，養肝以解鬱。芳香化溼藥物醒脾開胃，理氣藥物行氣化溼，調脾胃可消胸悶納呆之症。上述藥物合用，助君藥以養肝，條達肝氣以解鬱，健脾氣以協肝用，故共為臣藥。
補氣藥物選自人參、白朮、甘草、黨參等，優選人參(五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的乾燥根)、白朮(菊科植物白朮Atractylodes macrocephala Koidz.的乾燥根莖)、甘草(豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.，脹果甘草G.inflate Bat.，光果甘草G.glabra L.的乾燥根及根莖)。其中甘草同時可以調和諸藥，亦為使藥。
辛涼解表藥物選自柴胡、薄荷等，優選柴胡(傘形科植物柴胡Bupleurum chinese DC.或狹葉柴胡B.scorzonerifolium Willd.等的乾燥根)。
理氣藥物選自陳皮、香附、川楝子、枳殼、木香、沉香等，優選陳皮(芸香科植物橘Citrus reticulate Blanco及其栽培變種的乾燥成熟果皮)、香附(莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的乾燥根莖)。
芳香化溼藥物選自砂仁、豆蔻、蒼朮、藿香、厚樸等，優選砂仁(姜科植物陽春砂Amonum villosum Lour.、海南砂A.longiligulare T.L.Wu、或綠殼砂A.villosum Lour.var.xanthioides T.L.Wu et Senjen的乾燥成熟果實)。
清熱涼血藥物可以清血分鬱熱而除煩，活血祛瘀藥物可以行氣解鬱而疏洩肝鬱，活血祛瘀而止疼痛，是為佐藥。
清熱涼血藥物優選牡丹皮(毛茛科植物牡丹Paeonia sufruticasaAndr.的根皮)。
活血祛瘀藥物選自鬱金、川芎、延胡索、薑黃、三稜、莪朮等，優選鬱金(姜科植物溫鬱金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling、廣西莪朮C.kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang、薑黃C.longaL.或蓬莪朮C.phaeocaulis Val.的乾燥塊根)。
作為本發明的組成的一個例子，例如選擇人參、白朮、甘草作為補氣藥物，當歸、白芍作為補血藥物，陳皮、香附作為理氣藥物，柴胡作為辛涼解表藥物，牡丹皮作為清熱涼血藥物，砂仁作為芳香化溼藥物，鬱金作為活血祛淤藥物。
本發明組合物的用量，按照原藥材計，根據中藥配伍規則，每日用量可以在10g(2錢)～200g(4兩)之間，一般用量在25g(半兩)～150g(3兩)左右，優選50g(1兩)～125g(2兩半)，最好在100g(2兩)左右(根據情況可以±半兩左右)。
從藥性來看，例如可以按補氣藥物4-8份、補血藥物4-8份、理氣藥物4-8份、辛涼解表藥物1-3份、清熱涼血藥物1-3份、芳香化溼藥物1-3份、活血祛淤藥物2-4份的比例進行配伍。
當選擇人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金組成組合物的時候，其比例以原藥計，最優選配比為2∶3∶1∶3∶3∶3∶3∶2∶2∶2∶3。當然，本領域技術人員在本發明的基礎上，按照本發明的概念也可以對此作出變化，以此為基礎作出的各種變化也屬於本發明的範圍。
本發明中，上述中藥成分不僅可以以原藥材形式加入，也可以對其進行提取，取得有效成分(有效部位)後加入。以有效成分組成的組合物，不僅可以發揮上述組方的治療效果，而且方便攜帶，可以減少病人服藥量。另外，通過提取有效成分，可以有利於保持藥物含量穩定，減少藥物療效的波動。
由於本發明組合物中所含中藥味較多，劑量較大，僅以每日服用的生藥量為100g左右計，按每日三次，每次服用量25～41.7g生藥。由於PMS屬於慢性疾病，療程較長，選擇劑型時，需選擇服用方便的劑型。常規煎制製劑需要臨時煎煮，不方便服用，同時喝湯藥對於許多人來講順應性較差。從長期服藥角度，優選將藥物有效成分提取出來製成的固體製劑。
作為固體製劑，有膠囊劑、片劑、顆粒劑等。本發明如果採用固體製劑的話，按照上述敘述，應先製成浸膏。再製備顆粒劑時，可以加入一定量的輔料促進造粒和浸膏溶解，作為顆粒劑的輔料可以根據本領域的常識選擇。製備壓製片劑時，具體的工藝例如將浸膏混合入一定量的輔料等，同時加入制軟材、造粒，打片。從製劑角度來說，顆粒劑是浸膏直接或僅通過簡單處理製得的，工藝簡單。同時由於顆粒劑溶解後直接可以釋放藥物成分，藥物溶出好，起效塊，療效發揮穩定，而且服用方便、因此優選顆粒劑。當然，在保證服用方便，容易服用的前提下，口服液、酒劑等其它口服乃至非經腸道給藥製劑也可以採用。本領域技術人員可以根據所具體採用的組成和提取工藝進行決定，這種變化都屬於本發明的範圍。
以下介紹本發明的製劑工藝。
因為提取浸膏的工藝屬於本領域熟知的常識，本發明中不擬對此作過多的限制。
應予說明，組合物中含有的藥材的有效成分有水溶性的、也有脂溶性的，有的同時含有水溶性成分和脂溶性成分。對於含有脂溶性或同時含有水溶性和脂溶性成分的藥材，應採取首先用醇提取或者其它有機溶劑如醚、石油醚等提取的方式提取出脂溶性成分。對於含有水溶性成分的藥材，在不引起藥物相互作用的情況下，可以混合用水提取。對於同時含有水溶性和脂溶性成分的藥材，在提取出脂溶性成分以後，也可以一起用水提取。對於含有揮髮油有效成分的藥材，應當避免在提取過程中揮髮油的損失，例如可以通過蒸餾法等先行提取出之後再用水提取。對於有效成分熱不穩定的藥材，可以根據中藥領域常規做法，將其粉碎或者用低溫方法提取出有效成分後，混合到浸膏中。
以上提取可以採用本領域熟知的方法，例如提取脂溶性成分的時候可以採取溶劑浸漬、滲漉、回流提取等方法。溶劑例如低級脂肪醇如甲醇、乙醇，低沸點揮發性溶劑如乙醚、石油醚，植物油等。如果脂溶性溶劑和可溶於水，也可以採用溶劑/水混合物如醇/水化合物等。提取水溶性成分的時候，可以採取水浸、煎煮、超聲波或者微波提取等方法，也可以將上述方法加以結合使用。
提取得到的浸膏可以混合後濃縮或者先行濃縮後再進行濃縮，根據需要造粒、加入必要的藥用輔料，製成顆粒劑，或者也加入相應的必要藥用輔料，製成膠囊劑或者片劑。本發明中對此不加限制。
應予說明，對於中藥來講，雖然可以將浸膏進一步純化以進一步減量，但是根據我們的實踐，採用純度比較低的普通水提物和醇提浸膏等，在保證療效的同時可以有效降低生產成本，從經濟上是有利的。
以下舉出實例具體說明提取和製備方法。
製備實施例組成當歸 500g白芍500g柴胡 333g白朮 500g牡丹皮 333g香附 500g陳皮 500g鬱金500g砂仁 333g人參 333g甘草166g以上十一味，香附、砂仁酌加粉碎，與當歸、牡丹皮、鬱金、陳皮、白朮(炒)提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器受集；藥渣與柴胡、甘草加水煎煮二次，每次2小時，合併煎煮液，濾過，濾液與上述水溶液合併，合併液濃縮至相對密度約為1.08～1.10(90～95℃)，待冷至室溫，加2倍量乙醇使沉澱，放置，濾過得濾液；人參、白芍(炒)粉碎成粗粉，加75％乙醇加熱回流提取二次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液與上述濾液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30～1.35(90～95℃)的清膏，清膏加適量的蔗糖粉、糊精混合物(1∶1)混勻，減壓乾燥，粉碎成細粉；揮髮油加8倍量的β-環狀糊精及適量20％乙醇，與膠體磨上研磨20分鐘，收集糊狀物加水衝洗膠體磨，衝洗液與糊狀物混合，低溫乾燥，粉碎成細粉，與上述細粉混勻，加適量蔗糖粉、糊精混合物，混勻，加乙醇製成顆粒，乾燥，製得1000g顆粒。
採用上述顆粒劑(以下稱顆粒1)，進行以下藥理實驗，確定本發明組合物的效果。
藥理實驗例1對肝氣鬱證成齡雌性大鼠模型下丘腦、肝、胃組織中單胺類神經遞質含量及代謝的影響機體內單胺類神經遞質是情緒、行為活動主要物質基礎，並與疼痛、消化等功能密切相關。PMS是「婦女月經前出現的以精神情緒、軀體功能及行為異常為特徵的症候群」，肝氣鬱證是其主要證型之一。我們前期研究證實，單胺類神經遞質含量及代謝異常是該病證基本病理生理基礎。故選用反映PMS病理改變的肝氣鬱證大鼠模型，以逍遙丸為陽性對照藥，用高壓液相(HPLC)檢測該遞質含量，進行本試驗。
材料與方法1、試驗動物Wistar大鼠，雌性，月齡2.5-3.5，體重210±20g，山東實驗動物中心提供。
2、藥物顆粒1。對照藥，逍遙丸，山東臨沂銀雀山製藥廠生產。試劑高香草酸HVA、去甲腎上腺素NA、腎上腺素AD、多巴胺DA、5-羥色胺5-HT(均自SIGMA)。
3、肝氣鬱證大鼠模型，按文獻喬氏方法造模(喬明琦、張珍玉等，「肝氣鬱證大鼠造模實驗與肝鬱動物模型理論思考」《中國醫藥學報》，1997，(4)213)。大鼠以紗布條束縛四肢，使其活動受限，但能取食、進水，4隻一組裝入鼠籠，同時放入2隻自由活動大鼠，形成對照刺激。造模7天。
4、分組與用藥，大鼠分為5組，每組10隻(1)正常對照組，等體積生理鹽水(2)模型組，等體積生理鹽水
(3)模型組，逍遙丸，給以相當於3.5g/kg體重藥物的水提液(4)模型小劑量組，給以相當於7.5g/kg體重原藥的顆粒1(5)模型大劑量組，給以相當於22.5g/kg體重原藥的顆粒1(下同)藥物以蒸餾水溶解，配製成濃度分別為1∶0.5、1∶1、1∶2的藥液(1ml藥液分別含生藥0.5g、1g、2g)每日上午10時灌胃給藥，劑量見下表，連續7天。第8天斷頭處死動物，製備下丘腦、肝、胃組織提取液。按照常規方法測定組織內HVA、NA、AD、DA、5-HT的含量。結果詳見表1～3。
表1顆粒1對模型大鼠下丘腦單胺類神經遞質含量的影響(ng/g溼重組織) X±SD組別 NAAD 5-HT DA HVA(1) 908.23±161.92465.76±46.87 3487.50±813.27 249.75±48.91 0(2) 474.75±68.74**Δ396.68±47.74**4217.52±472.68*312.75±49.54*0(3) 770.25±81.51*395.24±38.12*Δ1300.05±437.82**Δ320.75±39.55*0(4) 1151.21±153.92 518.24±112.695727.51±822.64 395.57±109.49 0(5) 1073.54±253.36 778.82±356.314840.46±889.98 231.25±25.54 0表2顆粒1對模型大鼠肝內單胺類神經遞質的影響(ng/g溼重組織) X±SD組別NA AD 5-HT DA HVA(1) 1878.38±107.39**Δ1020.75±160.01*1273.14±73.89***ΔΔ418.50±55.72*3227.25±1882.55***ΔΔ(2) 472.18±78.86*918.34±150.87*3277.50±468.51*378.57±29.39*5555.75±2879.61***ΔΔ(3) 919.75±479.83*984.33±279.69*31184.25±1371.81*394.25±71.98*1052.25±292.88*(4) 853.75±87.03 948.75±125.34 3137.50±524.11 285.00±50.61 923.58±258.51(5) 636.65±70.22 1430.50±452.553632.56±88.99288.78±144.13977.78±401.29
表3顆粒1對模型大鼠胃中單胺類神經遞質的影響(ng/g溼重組織) X±SD組別 NAAD5-HT DAHVA(1) 509.05±247.33*324.12±178.51*1763.75±821.15*346.81±118.31*1238.25±846.45**Δ(2) 354.62±164.65*Δ388.07±359.91*Δ2195.55±335.90*321.61±270.81*1219.25±646.79**Δ(3) 309.76±51.83*Δ199.05±36.46**1891.42±817.66*267.93±71.18*1494.65±738.98**Δ(4) 187.25±52.82 130.25±42.31 1042.50±189.51 292.75±148.67 498.25±124.39(5) 521.65±327.74385.77±231.59 2041.72±1449.96 307.78±176.34 2749.90±900.97*表示與大劑量組比較，Δ表示與小劑量組相比。
*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001.
Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01，ΔΔΔ表示p＜0.001。
《神經內分泌學》認為機體內單胺類神經遞質是調節情緒、痛覺、睡眠及消化等功能活動的主要活性物質，NA含量降低，5-HT增加，則產生抑鬱，活動減少，腹脹等；(1)《實用婦產科學》進一步證實，中樞內β-內啡呔對生物胺系統抑制增強，NA降低，5-HT增加，則出現經前抑鬱，活動減少，不欲見人等；(2)此類症狀與肝氣鬱證近似吻合，說明以上遞質含量變化，與本病證病理生理關係密切。
選擇肝氣鬱證大鼠模型下丘腦、肝、胃三器官檢測上述遞質含量及其代謝變化，結果表明模型大鼠下丘腦、肝臟及胃中NA降低，5-HT增加，這些改變可解釋本病證情緒低落，抑鬱懶動，頭痛，腹脹等臨床表現。從表1～3結果可以看出，本品能糾正以上指標異常改變，說明本品通過調整該類遞質含量及代謝，呈現針對主治病證的治療作用。
藥理實驗例2對肝氣鬱證成齡雌性大鼠模型血液性激素及調節激素水平的影響前人的研究表明，PMS可能與雌激素和孕激素的波動有關，可能是由於體內雌激素水平過多，雌孕激素不平衡或植物神經功能紊亂所致。PMS與性激素E2、P及其調節激素PRL水平異常的關係已為多數學者所肯定。我們研究發現PMS肝氣鬱證患者血中E2、P分泌期正常分泌峰缺失。為證實本發明組合物對血中激素水平的作用，選用肝氣鬱證大鼠模型進行試驗。
材料與方法1 動物 Wistar健康成齡大鼠，雌性，體重210±10g，山東省實驗動物中心提供。
2 藥物 除放免檢測試劑盒(天津九鼎公司)外，同實驗例1。
3造模與用藥方法同上。動物分組，同上。動物給藥量見表4。造模動物第8天斷頭取血，血液標本按放免檢測要求製備。
測定放射免疫法。
結果見表4。
表4顆粒1對肝氣鬱證大鼠模型血中E2、P、PRL水平的影響 X±SD組別N 劑量(g/kg) E2(pg/ml)P(ng/ml) PRL(ng/ml)(1) 8 等體積 485.00±18.03*2.02±0.22*-8.45±0.61*(2) 9 等體積 261.87±30.40***ΔΔ0.98±0.12***Δ1.54±0.39***Δ(3) 10 3.5 585.00±101.11*4.33±0.18**Δ1.38±0.32***Δ(4) 10 7.5 547.50±42.052.16±0.97 8.70±4.03(5) 10 22.5535.00±32.022.84±0.85 5.32±2.07*表示與大劑量組比較，Δ表示與小劑量組相比。
*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001。
Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01
由上表可看出，模型大鼠E2、P水平顯著低於正常對照組；模型大、小劑量組較正常對照略有升高，但無顯著差異，說明本品能拮抗造模型所致性激素水平降低；同時提示可能有輕度升高E2的作用。
模型大鼠與逍遙丸組PRL水平明顯低於正常對照組，表明對照藥未能糾正造模所致PRL水平降低的改變。大劑量組保持正常，小劑量組略低，但差異不顯著。
模型大鼠E2、P含量降低，與前期臨床研究一致，反映了PMS肝氣鬱證的病理變化；本發明組合物能拮抗這一變化，說明本品具有糾正該病理改變的藥理作用。
以上說明，本發明組合物具有調整造模型所致性激素水平降低的藥理作用。
藥理實驗例3鎮痛試驗頭、乳房、小腹脹痛是本品主治病證的常見症狀，為證實本品理氣消脹功效對脹痛的治療作用，用小鼠扭體試驗法進行了本試驗。
材料與方法1.動物鼠明種小鼠，雌性，體重22±2g。來源，同上。
2.除冰醋酸(濟南化學試劑廠)外，其它同上。出品，批號971006。
3.方法動物分組與給藥劑量，見下表，灌胃給藥，連續7天，第7天給藥後1h，受試動物腹腔注射0.6％冰醋酸溶0.2ml/只，觀察記錄由注射後至開始扭體的時間(潛伏期)、10分鐘內扭體次數，計算藥物鎮痛百分率。公式為 結果見表5
表5顆粒1對冰醋酸致痛的鎮痛作用 X±SD組別 N劑量鎮痛百潛伏期(mins) 扭體次數(g/kg) 分率(％)正常對照 10 等體積 3.15±2.16**29.40±9.63**10逍遙丸對照10 4.54.90±2.77*25.20±16.07*20小劑量組 10 7.56.33±2.82 20.22±16.01 20大劑量組 10 22.5 7.00±2.39 19.63±15.15 30*表示與大劑量組比較*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
以上結果表明本品能延長受試動物潛伏期，與正常對照組相比，本品大、小劑量組差異顯著，顯示劑量大，作用強的趨向。本品可以減少扭體次數。
藥理實驗例4對在體家兔子宮平滑肌收縮功能的影響子宮平滑肌痙攣是經前小腹脹痛與痛經的主要機制之一，為證實本品理氣消脹功效該症狀及其合併症痛經的治療作用，選做了這一試驗。
材料與方法1 動物 紐西蘭兔，雌性，未孕，體重2.2±0.2kg，來源，同上。
2 催產素，上海生物化學製藥廠出品，規格10u/ml。其它同上。
給藥途徑，耳緣經脈注射。劑量，顆粒1、逍遙丸不同濃度的醇溶液1ml/kg，催產素0.5ml/kg。
3 方法 家兔用戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，分離子宮角，連接JL-3B三道生理儀，記錄給藥前、後20分鐘子宮平滑肌收縮情況。
結果1.顆粒1對正常在體家兔子宮平滑肌收縮活動的影響結果見表6
表6顆粒1對正常在體家兔子宮平滑肌收縮活動的影響 X±SD組別N劑量收縮幅度 頻率 收縮力(g/ml)(cm) (次/mins) (幅度×頻率)空白對照6等劑量 0.75±0.23**2.02±1.37*1.89±0.96***Δ逍遙丸對照 80.251.26±0.40*2.65±0.93*2.86±1.17**Δ小劑量組80.251.77±1.05 2.91±0.94 5.35±0.99大劑量組81.001.98±1.35 2.79±1.37 5.52±1.85*表示與大劑量組比較，Δ表示與小劑量組相比。
*表示p＜0.05，**表示p＜0.01；Δ表示p＜0.05。
本品對正常子宮收縮呈現增強作用，表現為收縮幅度、收縮力增加，與空白對照相比，大劑量組差異顯著。
2.顆粒1對催產素所致在體家兔子宮平滑肌痙攣的影響正常家兔靜注0.5ml/kg催產素，觀察子宮收縮幅度、頻率及收縮力。結果見下表7。
表7顆粒1對催產素所致在體家兔子宮平滑肌痙攣的影響 X±SD組別N 劑量 收縮幅度頻率 收縮力(g/ml) (cm)(次/mins) (幅度×頻率)空白對照8 等體積0.85±0.23*2.15±0.58*1.83±0.13*催產素 7 10u 2.16±1.36**Δ2.58±1.39*5.57±1.89***Δ逍遙丸組8 0.25 1.57±1.09*2.77±1.46*4.35±1.59**Δ小劑量組8 0.25 1.14±0.78 1.90±1.15 2.17±0.90大劑量組8 1.00 0.99±0.57 2.05±1.33 2.03±0.76*表示與大劑量組比較，Δ表示與小劑量組相比。
*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001。
Δ表示p＜0.05。
正常家兔靜注0.5ml/kg催產素後，子宮收縮幅度、頻率及收縮力明顯增加。本品能有效拮抗催產素所致子宮強烈收縮，大、小劑量無顯著性差異。這說明本品具有減輕子宮平滑肌痙攣的藥理作用，是其臨床治療腹脹、痛經的藥效學基礎。
權利要求
1.治療經前期症候群的中藥組合物，由補益藥物、解表藥物、理氣藥物、清熱藥物、芳香化溼藥物以及活血祛瘀藥物組成。
2.根據權利要求1的中藥組合物，是用於肝氣鬱證的。
3.根據權利要求1的中藥組合物，是用於抑鬱型經前期症候群的。
4.根據權利要求1～3任一項的組合物，其中補益藥物為補氣藥物和補血藥物、解表藥物是辛涼解表藥物，清熱藥物是清熱涼血藥物。
5.根據權利要求4的組合物，其中補氣藥物選自人參、白朮、甘草、黨參，補血藥物選自當歸、白芍，辛涼解表藥物選自柴胡、薄荷，理氣藥物選自陳皮、香附、川楝子、枳殼、木香、沉香，清熱涼血藥物選自牡丹皮，芳香化溼藥物選自砂仁、豆蔻、蒼朮、藿香、厚樸，活血祛瘀藥物選自鬱金、川芎、延胡索、薑黃、三稜、莪朮。
6.根據權利要求5的組合物，其中含有人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金。
7.根據權利要求1～3任一項的組合物，其中人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金，其比例為以原藥計，2∶3∶1∶3∶3∶3∶3∶2∶2∶2∶3。
8.含有人參、白朮、甘草、當歸、白芍、陳皮、香附、柴胡、牡丹皮、砂仁、鬱金或其提取物的中藥組合物或者中藥提取物在治療婦女經前期症候群中的應用。
9.根據權利要求8的應用，其中經前期症候群是肝氣鬱證。
10.根據權利要求9的中藥組合物，其中經前期症候群是抑鬱型。
全文摘要
治療經前期症候群的中藥組合物，由補益藥物、解表藥物、理氣藥物、清熱藥物、芳香化溼藥物以及活血祛瘀藥物組成。
文檔編號A61P15/00GK1640436SQ20041000122
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月2日 優先權日2004年1月2日
發明者張珍玉, 喬明琦, 張惠雲, 謝鳳瑛 申請人:岐黃藥業科技投資有限責任公司