含二烴基代硼酸絡合物的抗生素及使用方法
2023-07-18 13:27:06 3
專利名稱：含二烴基代硼酸絡合物的抗生素及使用方法
技術領域：
本發明涉及抗生素領域，尤其涉及抗細菌和抗真菌化合物及其用途。還提供了製備和使用這些抗生素的方法，及其藥物組合物。
背景技術：
現代醫學時代的一個標誌是與細茵和真菌感染相關的發病率和死亡率的降低。然而，常規抗生素的濫用和傳染性細菌群的自然選擇導致產生大部分細菌傳染因子對大部分抗生素藥劑不同程度的抗藥性。在嚴重的情況中，如MRSA(抗多種藥物的金黃色葡萄球茵(Multidrug-ResistantStaphA)，目前有一種或僅有幾種抗生素是有效的。此外，免疫缺陷症候群的存在導致需要增強抗生素治療的機會性感染的額外發病。
因此，在醫學領域中不斷需要新的、更有效的抗生素化合物，尤其是用於治療對目前可利用的療法產生抗性的細菌感染的抗生素化合物。
在過去幾年，含有硼的化合物作為治療劑已經受到日益提高的關注，因為有機合成技術已經擴展來包括該原子。[Boron Therapeuticson the horizon(新出現的硼治療)，Groziak，M.P.；American Journalof Therapeutics(2001)8，321-328]。最值得關注的含硼治療劑是硼酸(boronic acid)bortezomib，最近將其用於治療多發性骨髓瘤。該突破證明了使用含硼化合物作為藥劑的可行性。已經表明含硼化合物具有不同的生物活性，包括除草劑[Organic boron compounds asherbicides(作為除草劑的有機硼化合物).Bamsley，G.E.；Eaton，J.K.；Airs、R.S.；(1957)，DE 1016978 19571003]、硼中子捕獲治療[MolecularDesign and Synthesis of B-10 Carries for Neutron Capture Therapy(用於中子捕獲治療的B-10載體的分子設計和合成)，Yamamoto，Y.；Pure Appl.Chem.，(1991)63，423-426]、絲氨酸蛋白酶抑制[Borinicacid inhibitors as probes of the factors involved in binding at theactive sites of subtilisin Carlsberg and α-chymotrypsin(二烴基代硼酸抑制劑作為涉及枯草桿菌蛋白酶Carlsberg和α-胰凝乳蛋白酶活性位點結合因子的探針).Simpelkamp，J.；Jones，J.B.；BioorganicMedicinal Chemistry Letters，(1992)，2(11)，1391-4]，[Design，Synthesis and Biological Evaluation of Selective Boron-containingThrombin Inhibitors(選擇性含硼凝血酶抑制劑的設計、合成和生物評價).Weinand，A.；Ehrhardt，C.；Metternich，R.；Tapparelli，C.；Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1999)，7，1295-1307]、乙醯膽鹼酯酶抑制[New，specific and reversible bifunctional alkylborinic acidinhibitor of acetylcholinesterase(新的、特異性和可逆的乙醯膽鹼酯酶的雙功能乙醯二烴基代硼酸抑制劑).Koehler，K.A.；Hess，G.P.；Biochemistry(1974)，13，5345-50]和作為抗細菌劑[Boron-ContainingAntibacterial AgentsEffects on Growth and Morphology of BacteriaUnder Various Culture Conditions(含硼的抗細菌劑對各種培養條件下細菌的生長和形態學影響).Bailey，P.J.；Cousins，G.；Snow，G.A.；和White，A.J.；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，(1980)，17，549-553]。具有抗細菌活性的含硼化合物可以細分成兩個主要的類別，diazaborinine(其從1960’s以來就已經是已知的了)和二噻吩基代硼酸絡合物。這後一類已經擴展包括許多不同的具有強效抗細菌活性的二芳基代硼酸絡合物[Preparation of diarylborinic acid esters asDNA methyl transferase inhibitors(作為DNA甲基轉移酶抑制劑的二芳基代硼酸酯的製備).Benkovic，S.J.；Shapiro，L；Baker，S.J.；Wahnon，D.C.；Wall，M.；Shier，V.K.；Scott，C.P.；Baboval，J.；PCTInt.Appl.(2002)，WO 2002044184]。描述於Benkovic等的合成發展能夠形成更多得多的不同類別的以前不可能形成的不對稱二取代的二烴基代硼酸絡合物。
發明簡述一方面，本發明涉及作為抗生素化合物的二烴基代硼酸酯(borinate)衍生物，尤其涉及二烴基代硼酸絡合物，並且包括這樣的化合物例如羥基喹啉、吡啶甲酸和咪唑的衍生物。
還以藥物組合物的形式提供了抗生素化合物，可將該藥物組合物給予動物，最優選給予人，用於治療處於免疫受損或虛弱的健康狀態的動物(最優選人)的具有細菌或真菌病原學的疾病，或被細菌或真菌的機會性感染。
在優選的實施方案中，本發明的化合物是具有式1或2給出結構的那些，具有如在本文所公開的優選的取代基。
本發明還提供了製備抗生素化合物及其藥物組合物的方法，以及治療上使用所述抗生素的方法。還考慮到了本發明的抗生素化合物和藥物組合物的藥劑盒和包裝的實施方案。
本發明還涉及使用在本文所公開的抗生素化合物治療感染，優選治療細菌和/或真菌感染的方法。
附圖簡要說明
圖1顯示了本發明幾種吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色譜法)結果。
圖2顯示了本發明幾種吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色譜法)結果。
發明詳述本發明提供了抗生素，尤其提供了抗細菌和抗真菌的化合物，適用於治療和/或預防細菌感染。
本發明包括具有式1或式2結構的化合物，包括其鹽 或 式1 式2其中B是硼、O是氧其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，並且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉代)乙氧基、CO2H或CO2烷基並且其中m＝0-2，並且其中r是1或2，並且其中當r是1時，G是＝O(雙鍵氧)和當r是2時，每個G獨立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中J是CR10或N並且其中R9、R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烷基(C1-C4)，或R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的環烷基(C3-C7)，或R*和R**各自是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烯基，或R*和R**各自是取代或未取代的烯基。在其進一步優選的實施方案中，所述烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的炔基，或R*和R**各自是取代或未取代的炔基。在其進一步優選的實施方案中，所述炔基具有如下結構 其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苯基，或R*和R**各自是取代或未取代的苯基，但排除其中z是1，A是CR10，D是CR12，J是CR10的式1的化合物，並排除其中取代基組合是z是1，A是CR10，D是CR12，m是2，並且G是H或甲基或乙基的式2的化合物。在之前分開的實施方案中，G還不是丙基。然而，在特定實施方案中，該被排出的化合物儘管沒有作為新的來要求保護，但可發現在本發明的一種或多種方法中的使用，優選用於對抗感染的治療，最優選用於對抗真菌感染的治療。在優選的實施方案中，只考慮到了本發明的新化合物用於這樣的用途。
本發明的新化合物不包括喹哪啶衍生物，如2-甲基喹啉，其中R9是甲基，Az是CH，D是CH，J是CH，並且R11是氫。然而，這樣的化合物可用適於本發明的方法中。
優選的實施方案是式2的化合物，其中R*和R**各自是苯基或取代苯基以外的基團。
另一個優選實施方案是式2的化合物，其中R*或R**中的一個是苄基或取代的苄基。
另外的優選實施方案是式2的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0並且E是OH。
優選的實施方案還是式2的化合物，其中z是1且R9選自烷基(大於C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
在一個優選的實施方案中，化合物具有式2的結構，其中z是1且R10選自烷基(大於C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
在另一個優選的實施方案中，化合物具有式2的結構，其中z是1，並且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大於C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2SO2和CONH2。
在另外的優選實施方案中，化合物具有式2的結構，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大於C4的烷氧基。
其它優選的實施方案是具有式2結構的化合物，其中A或D是氮，或其中m是2。
在另一個優選的實施方案中，化合物具有式2的結構，其中R*或R**中的一個是被1至5個取代基取代的取代苯基，每個取代基獨立地選自烷基(大於C6)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大於C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
在其進一步優選的實施方案中，所述苯基具有如下結構
其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
一個高度優選的實施方案是式1的化合物，其中R*是3-氟苯基、R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH並可以稱為(3-氟苯基)(4-氯苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
另一個優選的實施方案是式1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH並可以稱為雙(3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
其它的優選實施方案是式1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環丙基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH並稱為(3-氟苯基)(環丙基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
高度優選的實施方案是式1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H、R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH並可以稱為(4-(N，N-二甲基)-氨甲苯基)(4-氰基苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
另一個高度優選的實施方案是式2的化合物，其中R*和R**相同，為3-氯-4-甲基苯基，R9是H、R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(雙鍵氧)且稱為雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯。
進一步高度優選的實施方案是式2的化合物，其中R*和R**相同，為2-甲基-4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(雙鍵氧)且稱為雙(2-甲基-4-氯苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯。
在式1或2的優選實施方案中，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苄基，或R*和R**各自是取代或未取代的苄基。在其進一步優選的實施方案中，所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
一個優選實施方案是式1或2的化合物，R*和/或R**相同或不同，優選其中R*和R**之一是取代或未取代的雜環，或R*和R**各自是取代或未取代的雜環。在其進一步優選的實施方案中，所述雜環具有如下結構
或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S並且其中Y＝CH或N並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基，取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
高度優選的實施方案是式1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH並且J是CH(稱為(吡啶-3-基)(4-氯苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯)。
高度優選的實施方案是式1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH並且J是CH(稱為(5-氰基吡啶-3-基)(乙烯基)代硼酸8-羥基喹啉酯)。
一個優選的實施方案是式1的化合物，其中R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH並且J是CH。
另一個優選的實施方案是式2的化合物，其中R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，並且G是＝O(雙鍵氧)。
本發明的結構還允許可以獲得結構(如式1B和2B)的溶劑相互作用，所述結構包括源自合成程序和治療使用過程中本發明化合物遭受的溶劑的原子。因此，這樣的溶劑結構尤其使它們自身潛入至少一些本發明的化合物中，尤其是在硼原子和氮原子之間，使這樣化合物的環大小增大一個或兩個原子。例如，本發明結構的硼環包括5個原子，包括，例如，硼，氮，氧和2個碳，溶劑原子潛入硼和氮之間將獲得7元環。在一個實施例中，使用羥基和氨基溶劑可獲得在環硼和氮原子之間含有氧或氮的結構以增大環大小。本發明特意涵蓋了這樣的結構，優選其中R***為H或烷基。
或 式1B(溶劑加合物)式2B(溶劑加合物)如在本文所用的，以下術語具有所述的含義本發明中的「烷基」，「低級烷基」和「C1-C6烷基」意思是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，2-戊基，異戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。
本發明中的「烷氧基」，「低級烷氧基」和「C1-C6烷氧基」意思是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發明中的術語「滷素」意思是指氟，溴，氯和碘。
本發明中的「環烷基」，例如、C3-C7環烷基，意思是具有3-7個原子的環烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。在C3-C7環烷基中，優選在C5-C7環烷基中，成環碳原子的一個或兩個可以由雜原子如硫，氧或氮來替代。這樣的基團實例是哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯烷基，咪唑烷基、唑烷基，全氫化氮雜基，全氫化氧氮雜基，氧雜環庚烷基和全氫化氧雜環庚烷基。具有被氮或氧替代的成員的C3和C4環烷基包括氮丙啶基，氮雜環丁烷基，氧雜環丁烷基和環氧乙烷基。
「芳基」意思是指具有單環(例如，苯基)，多環(例如，聯苯)或其中至少一個是芳香環的多稠環(例如，1，2，3，4-四氫萘基，萘基，蒽基或菲基)的芳香碳環基團，其任選被例如滷素，低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫基，三氟甲基，低級醯氧基，芳基，雜芳基和羥基單-，雙-或三取代。優選的芳基包括苯基和萘基，各自任選地如在此所述被取代。
「雜芳基」意思是指一個或多個5-，6-或7-元環的芳香環系統，其中含有至少一個和至多四個選自氮，氧或硫的雜原子。這樣的雜芳基包括，例如，噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，(異)唑基，吡啶基，嘧啶基，(異)喹啉基，萘啶基，苯並咪唑基和苯並唑基。優選的雜芳基為噻唑基，嘧啶基，優選嘧啶-2-基和吡啶基。其它優選的雜芳基包括1-咪唑基，2-噻吩基，1-(或2-)喹啉基，1-(或2-)異喹啉基，1-(或2-)四氫異喹啉基，2-(或3-)呋喃基和2-四氫呋喃基。
「配體」意思是指含氮芳香系統，其能夠與路易斯酸性硼中心形成配價鍵，同時作為二烴基代硼酸酯部分懸垂。這樣的配體對本領域技術人員來說是已知的。實例顯示於以下的結構中。
8-羥基喹啉 4-羥基苯並咪唑 8-羥基喹啉- 吡啶甲酸2-甲酸 (吡啶-2-甲酸)
2-(羥基甲基)吡啶 R＝H 2-吡啶基乙酸2-羥基甲基- 4-羥甲基-咪唑2-(羥基異丙基)吡啶R＝Me1N-苄基咪唑本發明的化合物涉及關鍵微生物酶的抑制，如細菌DNA甲基轉移酶。在此所公開的許多化合物是微生物中甲基轉移酶的選擇性抑制劑，而非哺乳動物中甲基轉移酶的抑制劑。然而，本發明化合物的抗細菌和抗真菌活性不限於具有所述酶抑制活性的那些，並且後一種效果對於所述治療活性也不是必要的。
本發明還提供了在此所公開的化合物作為藥物組合物的實施方案。本發明的藥物組合物可以以本身已知的方法來配製，例如，通過常規的混合，溶解，造粒，包糖衣，細磨，乳化，包膠，包埋或凍幹處理。
因此，根據本發明所用的藥物組合物可使用一種或多種生理學上可接受的載體以常規方式來配製，可接受的載體包括促進活性化合物加工成可被藥物學上使用的製劑的賦形劑和助劑。合適的製劑取決於所選擇的給藥途徑。
無毒的藥用鹽包括酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羥乙磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n是0-4等的鹽。無毒的藥用鹼加成鹽包括鹼如鈉、鉀、鈣、銨的鹽，及功能等價物。本領域技術人員將認識到各種無毒的藥學上可接受的加成鹽。
對於注射，可將本發明的化合物配製成適宜的水溶液，如生理學相容的緩衝液，如漢格氏(Hanks’s)溶液、林格(Ringer’s)溶液或生理鹽水緩衝液。對於透黏膜和透皮給藥，可在製劑中使用適於滲透屏障的滲透劑。這種滲透劑通常在本領域中是熟知的。
對於口服給藥，可通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體混合而容易地配製該化合物。這種載體能夠將本發明的化合物配製為片劑、丸劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸液等，用於由所治療的患者口服攝取。用於口服使用的藥物製劑可使用固體賦形劑獲得，任選研磨所得混合物，且如果需要，在加入適宜的助劑後加工顆粒混合物，獲得片劑。適宜的賦形劑具體是填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑如，玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
可口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的卡式(push-fit)膠囊、及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟的密封膠囊。卡式膠囊可含有活性成分以及填充劑如乳糖，粘合劑如澱粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和，任選地，穩定劑。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或混懸於適宜的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩定劑。用於口服給藥的所有製劑應是適於這種給藥的劑量。對於口腔含化給藥，組合物可採用以常規方式配製的片劑或錠劑形式。
對於通過吸入給藥，本發明所用的化合物在使用適宜的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體下，以從加壓的包裝或噴霧器中提供的氣溶膠噴霧的形式方便地遞送。就加壓的氣溶膠而言，劑量單位可通過提供一個閥門來遞送計量的量而確定。可將用於吸入器中的例如明膠的膠囊和藥筒可配製成含有化合物與適宜粉末基質，如乳糖或澱粉的粉末混合物。
可將化合物配製用於通過注射胃腸外給藥，例如，快速推注或連續輸注。用於注射的製劑可以單位劑量形式提供，例如，在安瓿或多-劑量容器中，其中含有加入的防腐劑。該組合物可採用如在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，且可含有配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用於胃腸外給藥的藥物製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可將活性化合物的混懸液製備成適宜的油性注射混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂質體。水性注射混懸液可含有增加混懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該混懸液還可含有適宜的穩定劑或增加化合物溶解度以製備高濃縮溶液的試劑。可選擇性地，活性成分可以是在使用前，用適宜載體，例如，無菌的無熱原水構成的粉末形式。還可將化合物配製成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規栓劑基質如椰子油或其它甘油酯。
除了先前描述的製劑外，還可將該化合物配製成長效製劑。這種長時間發揮作用的製劑可通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。因此，例如，該化合物可用適宜的聚合物質或疏水物質(例如，溶於可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配製，或配製成微溶性衍生物，例如，微溶性鹽。
用於本發明疏水化合物的藥物載體是含有苄醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機聚合物和水相的共溶劑系統。該共溶劑系統可以是VPD共溶劑系統。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非極性表面活性劑吐溫80、和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在無水乙醇中補充至規定體積。VPD共溶劑系統(VPD5W)由用5％葡萄糖水溶液1∶1稀釋的VPD組成。該共溶劑系統可很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身給藥後產生低毒性。當然，共溶劑系統的比例可在不破壞其溶解度和毒性特徵的情況下很大地變化。此外，共溶劑組分的同一性可發生改變例如，可使用其它低毒性的非極性表面活性劑代替吐溫80；可改變聚乙二醇的片段大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代葡萄糖。
可選擇性地，可使用用於疏水性藥物化合物的其它遞送系統。脂質體和乳液是用於疏水性藥物的遞送介質或載體的熟知例子。還可使用某些有機溶劑如二甲基亞碸，雖然通常以較大的毒性為代價。此外，可使用持續釋放系統，如含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透基質來遞送化合物。已經建立了各種持續釋放的物質且為本領域技術人員所熟知。持續釋放的膠囊可，取決於它們的化學性質，釋放該化合物達幾周直至長達100天。根據治療性試劑的化學性質和生物學穩定性，可使用用於蛋白質及核酸穩定化的其它策略。
所述藥物組合物還可包含適宜的固體或凝膠相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的例子包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
本發明的化合物可以具有藥學上相容的抗衡離子的鹽形式提供。藥學上相容的鹽可用許多酸形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、磷酸、氫溴酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n是0-4等。鹽傾向於更易溶於含水或其它質子溶劑中，它們是相應的游離鹼形式。無毒的藥物鹼加成鹽包括鹼如鈉、鉀、鈣、銨等的鹽。本領域技術人員將認識到各種無毒的藥學上可接受的加成鹽。
對於局部給藥，通過將活性化合物與本領域公知的藥物學上可接受的載體混合可容易地配製化合物。這樣的載體能夠使本發明的化合物配製成用於局部應用的凝膠劑，漿液，懸浮液和軟膏劑。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
本發明化合物的藥物組合物可通過各種方式配製和給藥，包括全身、定位或局部給藥。用於配製和給藥的技術可在「Remington′sPharmaceutical Sciences」Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。可選擇給藥方式，從而最大限度遞送到體內的所需靶部位。適宜的給藥途徑可，例如，包括口服、直腸、透黏膜、透皮或腸內給藥。也考慮到了胃腸外遞送，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
可選擇性地，可以局部而不是全身方式給予化合物，例如，將化合物直接注射到特定組織中，常常是長效或持續釋放製劑的形式。
適用於本發明的藥物組合物包括其中含有以有效量以達到其預定目的的活性成分的組合物。更具體而言，治療有效量是指有效防止所治療的受治療者的現有症狀發展或緩解現有症狀的量。有效量的確定完全落在本領域技術人員的能力之內，特別是根據此處提供的詳細內容。
對於本發明方法中所使用的任何化合物，治療有效劑量可最初從此處所公開的細胞培養試驗中進行最初估計。例如，可在動物模型中調配劑量，從而獲得循環濃度範圍，其包括在細胞培養中測定的EC50(增加50％的有效劑量)，即，達到細菌細胞生長的最大抑制的一半的試驗化合物濃度。這種信息可用於更準確地確定人類的有效劑量。
然而，將要理解任何特定患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、和排洩速率、藥物組合、進行治療的特定疾病的嚴重程度及處方醫師的判斷。
對於向非人動物給藥，還可將該藥物或含該藥物的藥物組合物加入到動物飼料或飲用水中。使用預定劑量的藥物配製動物飼料和飲用水，從而使動物連同它的飲食一起攝取適宜量的藥物是很方便的。在動物進食前，立即將含該藥物的預混合物加入到飼料或飲用水中也是很方便的。
本發明的優選化合物將具有確定的藥理學性質。這類性質包括，但不限於口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白結合及所需的體外和體內半衰期。測定法可用於預測這些所需的藥理學性質。用於預測生物利用度的測定法包括穿過人腸細胞單層，包括Caco-2細胞單層轉運。血清蛋白結合可根據白蛋白結合測定法預測。這種測定法由Oravcová等人在綜論中描述(1996，J.Chromat.B6771-27)。化合物半衰期與化合物的給藥頻率成反比。化合物的體外半衰期可根據Kuhnz和Gieschen描述的微粒體半衰期測定法預測(Drug Metabolism andDisposition，(1998)第26卷，第1120-1127頁)。
這類化合物的毒性和治療功效可通過標準藥學方法在細胞培養物或實驗動物中測定，例如，用於測定LD50(導致50％群體死亡的劑量)和ED50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性作用和治療作用之間的劑量比是治療指數，且它可以LD50和ED50之間的比例來表示。顯示出較高治療指數的化合物是優選的。從這些細胞培養測定法和動物研究獲得的數據可用於配製在人類中使用的劑量範圍。這種化合物的劑量優選落在包括幾乎沒有毒性或沒有毒性的ED50的循環濃度範圍內。該劑量可在該範圍內變化，這取決於所用劑量形式和所用給藥途徑。準確的配方、給藥途徑和劑量可由各醫師在考慮患者狀況的情況下選擇(見，例如，Fingl等人，1975，in″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ch.1，p.1)。
可個體化調節給藥的劑量和間隔，從而提供足以維持細菌細胞生長抑制作用的活性部分血漿水平。用於全身給藥的一般患者劑量為100-2000mg/天。從患者機體表面積來說，一般劑量範圍在50-910mg/m2/天。一般平均血漿水平應維持在0.1-1000μM。局部給藥或選擇性攝取時，化合物的有效局部濃度與血漿濃度無關。
本發明的化合物適於用作治療動物和人疾病的抗生素，所述疾病包括但不限於，放線茵病，炭疽病，細菌性痢疾，肉毒桿菌中毒，布魯氏菌病，蜂窩組織炎，霍亂，結膜炎，膀胱炎，白喉，細菌性心膜炎，會厭炎，腸胃炎，鼻疽，淋病，軍團病，鉤端螺旋體病，細茵性腦膜炎，鼠疫，細菌性肺炎，產後膿毒病，風溼熱，洛杉磯斑疹熱，猩紅熱，鏈球菌喉炎，梅毒，破傷風，肺結核，兔熱病，傷寒，斑疹及百日咳。
本申請中所有論文和參考文獻的公開內容，包括專利和專利申請，在此以其整體引入作為參考。
本發明的化合物包括新類型的廣譜抗生素。為本發明抑制劑抗細菌活性提供合適靶的醫學上重要的細菌種包括革蘭氏陽性菌，包括球菌 ，如葡萄球菌屬(Staphylococcus)物種和鏈球菌(Streptococcus)物種；耐酸細菌，包括分枝桿菌屬(Mycobacterium)物種；杆狀菌，包括芽胞桿菌屬(Bacillus)物種，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)物種和梭菌屬(Clostridium)物種；絲狀細菌，包括放線菌屬(Actinomyces)物種和鏈黴菌屬(Streptomyces)物種；革蘭氏陰性菌，包括球菌，如奈瑟氏球菌屬(Neisseria)物種和不動桿菌屬(Acinetobacter)物種；杆狀菌，如假單胞菌屬(Pseudomonas)物種、布魯氏菌屬(Brucella)物種、土壤桿菌屬(Agrobacterium)物種、博代桿菌屬(Bordetella)物種、埃希桿菌屬(Escherichia)物種、志賀氏菌屬(Shigella)物種、耶爾森氏菌屬(Yersinia)物種、沙門氏菌屬(Salmonella)物種、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)物種、腸桿菌屬(Enterobacter)物種、嗜血桿菌屬(Haemophilus)物種、巴斯德菌屬(Pasteurella)物種和鏈桿菌屬(Streptobacillus)物種；螺旋體屬(Spirochetal)物種、彎曲菌屬(Campylobacter)物種、弧菌屬(Vibrio)物種；和胞內細菌，包括立克次氏體屬(Rickettsiae)物種和衣原體屬(Chlamydia)物種。
為本發明抗生素靶的特定細菌種包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)；肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；屎腸球菌(Enterocccus taecium)；炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)；鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)，結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)，鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)；白喉棒桿菌(Corynebacteriumdiphtheria)；產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)；肉毒梭菌(Clostridium botulinum)；破傷風梭菌(Clostridium tateni)；淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)；銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)；大腸桿菌(Escherichia coli)；鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)；幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)；胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)；空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)；霍亂弧菌(Vibrio cholerae)；副溶血弧菌(Vibrio parahemolyticus)；Trepomena pallidum；衣氏放線菌(Actinomyces israelii)；普氏立克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏體(Rickettsia rickettsit)；砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci)；流產布魯氏菌(Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)和土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis)。
為本發明抑制劑抗真菌活性提供合適靶的醫學上重要的真菌和酵母種包括白色假絲酵母(Candida albicans)，光滑假絲酵母(Candidaglabrata)，克魯斯氏假絲酵母(Candida krusei)，近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis)，鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)，犬小孢子菌(Microporium canis)，麴黴屬(Aspergillus)物種，新型隱球酵母(Crytococcus neoformans)，皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)，粗球孢菌(Coccidiodes immitis)，莢膜組織胞漿茵(Histoplasma capsulatum)，巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)。
在實施本發明的方法中，應理解提到的特定的緩衝液、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是對其進行限制，而應理解為包括本領域普通技術人員確定為在提出討論的特定上下文中感興趣的或有價值的所有相關物質。例如，常常可能用一種緩衝液系統或培養基替換另外一種且仍然獲得相似的(如果不是相同的)結果。本領域技術人員將具有充足的、有關這類系統和方法學的知識，從而能夠在不進行過度實驗的情況下進行這種替換，在使用此處公開的方法和步驟時最佳地達到它們的目的。
在下列非限制性實施例中更詳細地描述了本發明。應理解這些方法和實施例決不是將本發明限制為此處描述的實施方案，其它實施方案和應用將無疑浮現在本領域技術人員的腦海裡。
按照國家臨床實驗室標準化委員會(National Committee forClinical Laboratory Standards，NCCLS)(參考，NCCLS文件M7-A3，1993-抗微生物敏感性測試(Antimicrobial SusceptibilityTesting))規定的指導方針和方法評價本發明化合物的抗細菌活性。
MIC測定的方案適用的MIC測定方案如下1.稱量約2.5mg待測試化合物到冷凍小瓶中。
2.將DMSO相應加入到樣品中製備5mg/ml儲備溶液。
3.通過使用5mg/ml儲備溶液並相應加入無菌蒸餾水而製備256μg/ml工作溶液。
4.如下設定Beckman 2000自動工作站，以將肉湯和化合物裝入96孔平板-將100μl適宜肉湯加入到第1-11列-將200μl適宜肉湯加入到第12列-將256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入到第1列(每排一種化合物)-從第1-10列進行兩倍連續稀釋-第11列用作生長對照5.從-80℃貯存的儲備溶液小瓶中平板接種10個生物組並在34℃下溫育24小時。然後將該生物再次培養，並在34℃下溫育24小時。
-首先在無菌蒸餾水中製備接種物，目標為620nm波長下的吸光度0.09-0.11-在適宜肉湯中進行1/100稀釋-將100μl肉湯和生物加入到第1-11列-第12列用作空白對照6.34℃下溫育完成的96孔平板24小時。然後使用Beckman自動化平板閱讀器在650nm波長下閱讀該96孔平板。通過涉及生長對照(第11列)和空白對照(第12列)的計算測定MIC。
抗真菌體外MIC測定的實驗方案以下描述了用於抗真菌活性測定的有用實驗方案製備在實驗開始前1-2周製備培養基。在使用前將培養基存儲於冷藏室(4℃)中。
●沙氏葡萄糖瓊脂平板1.將65g粉末狀沙氏葡萄糖瓊脂培養基加入1L dH2O中，並輕微攪拌2.在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘3.使培養基冷卻至～50℃4.以20ml等份將培養基倒入100×15mm的無菌培養皿●RPMI 1640+MOPS肉湯1.將1袋粉末狀RPMI培養基加入1L dH2O中(15℃～30℃)，並輕微攪拌。
2.加入2g NaHCO33.加入34.5g MOPS4.使用NaOH或HCl將pH調節至7.05.使用膜過濾(0.22微米醋酸纖維素濾器)滅菌。
●無菌鹽水(0.9％)1.將9g NaCl溶解於1L dH2O中2.在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘●無菌dH2O1.將dH2O在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘程序1.將存儲於-80℃的儲備瓶的10個生物組(懸浮於具有20％甘油的培養基中)塗布並在37℃培養24小時。然後將生物體再培養並在37℃培養24小時。將這些用於製備步驟6的新鮮接種物。
2.稱重約2.5mg待測試化合物至2ml冷凍小瓶中。氟康唑，兩性黴素B和伊曲康唑作為參照化合物來測試。
3.通過相應地將DMSO加入樣品中來製得5mg/ml儲備溶液。將只使用渦旋不溶的化合物進行超聲波處理。
4.通過相應地使用5mg/ml儲備溶液並加入無菌蒸餾水來製得256μg/ml的工作液。
5.將96孔平板用於MIC測定。8排中的每一排可以用於測試不同的化合物。將化合物裝載於第一列中並從第1列至10列進行兩倍稀釋。第11列是生長對照(無化合物)並且第12列是空白對照(無化合物或生物)。如下進行肉湯和化合物的人工添加●將100μl RPMI+MOPS肉湯加入第1-11列中●將200μl RPMI+MOPS肉湯加入第12列中●將256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入第1列中(每排一種化合物)●從第1列至10列進行兩倍連續稀釋●第11列用作生長對照(只有培養基+生物)6.將再培養的生物用於製備在96孔平板上測試的新鮮接種物。每個96孔平板將測試不同的生物。
●將再培養生物的茵落(步驟1)和無菌鹽水用於製備接種物。將目標調節至530nm波長處70-75％透射率，使用Novospec II分光光度計。
●在RPMI+MOPS肉湯中進行1/1000稀釋●將100μl該具有生物的肉湯加入第1-11列中(12列用作空白對照)7.將完成的96孔平板在37℃培養24小時。然後使用Biomek自動化平板閱讀器將96孔平板在650nm波長處閱讀吸光率。
結論將Biomek自動化平板閱讀器讀出的吸光率讀數用於測定每個測試孔的抑制百分率。所使用的公式如下
％抑制＝[1-(ABS測試-ABS空白)/(ABS平均生長-ABS空白)]×100％ABS測試測試孔的吸光率ABS空白和測試孔相同排的空白孔的吸光率(第12列)ABS平均生長生長對照孔的平均吸光率(第11列)發現最小抑制濃度(MIC)位於化合物的最低濃度，其中抑制百分比大於或等於80％。
將這些程序用於獲得下表中的結果。對於化合物10至123的代表性微生物數據作為MIC(最小抑制濃度)顯示於表1至4中，所述值以每ml的微克數表示。
因此，本發明提供了通常被稱為二烴基代硼酸絡合物的抗生素，最優選源自二取代的二烴基代硼酸。
二烴基代硼酸酯絡合物以幾種形式來完成本發明化合物的合成。反應方案#1證明了中間產物二烴基代硼酸的合成，隨後轉化成所需的二烴基代硼酸絡合物。R*和R**相同時，兩當量的芳基滷化鎂(或芳基鋰)與三烷基二烴基代硼酸酯反應，接著酸水解獲得所需的二烴基代硼酸5。當R*和R**不同時，一當量的芳基滷化鎂(或芳基鋰)與合適的芳基(二烷氧基)硼烷(4)，雜芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基部分)反應，接著酸水解以優異的產量獲得不對稱二烴基代硼酸6。可適用時，亞烷基酯(3，T＝無、CH2、CMe2)與合適的有機鈰、有機鋰、有機鎂或等價反應物的反應是合適的。
如方案1中所示的，通過在合適溶劑(即，乙醇，異丙醇，二氧雜環己烷，醚，甲苯，二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃)中與一當量的所需雜環配體反應，從前體二烴基代硼酸獲得二烴基代硼酸絡合物。
特定情況中，本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，使得化合物以不同的立體異構形式存在。這些化合物可以是，例如，外消旋體或光學活性形式。這些情況中，單一對映體，即，光學活性形式，可以通過不對稱合成或通過拆分外消旋體來獲得。例如，可通過常規方法如在拆分試劑存在下的結晶或使用例如手性HPLC柱的色譜法來完成外消旋體的拆分。
吡啶甲酸絡合物出乎意料的穩定性在式2化合物的製備過程中，我們發現含有羥甲基-型二烴基代硼酸酯的絡合物，例如，2-羥甲基-吡啶(R9是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是2，G是H)在通常的HPLC條件下是不穩定的。例如，顯示於圖lA和1B 2-羥基甲基吡啶絡合物的作為兩個峰洗脫，一個在溶劑前，一個更後些，表明在HPLC過程中已經產生了一定方式的降解。這是個嚴重的問題。不穩定的問題阻止了這類化合物作為藥物候選物來開發。然而，隨後發現吡啶甲酸絡合物(例如、R9是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是l，G是=O(雙鍵氧))在相同的HPLC條件下是穩定的。例如，圖2A和2B中所示的吡啶甲酸絡合物顯示該絡合物作為單個峰洗脫，這表明沒有絡合物的降解。吡啶甲酸類的生物活性與羥甲基吡啶絡合物相當或更好，使得吡啶甲酸絡合物成為理想的藥物開發候選物。
HPLC條件
本發明的代表性化合物包括，但不限於，在此所公開的化合物及其藥物學上可接受的酸和鹼加成鹽。此外，如果本發明的化合物作為酸加成鹽獲得，通過鹼化酸鹽溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物是游離鹼，加成鹽，特別是藥物學上可接受的加成鹽，可以根據用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規方法，通過將游離鹼溶解於合適有機溶劑中並用酸處理溶液來產生。在優選的實施方案中，本發明的化合物包括化合物10-123(表1，2，3和4)中的任一種及其變體。
表4.選定二烴基代硼酸絡合物的抗真菌活性
本發明還包括本發明化合物的醯化前藥。本領域技術人員將認識到可用於製備本發明化合物的無毒藥物學上可接受的加成鹽和醯化前藥的各種合成方法。
表1至4還包括已知抗生素的抑制活性，其顯示於每張表的末尾。
實施例在Varian AS400和MercuryPlus 300MHz分光計上記錄質子NMR，並且化學位移以四甲基矽烷的δ(ppm)低磁場來報告。在Micromass Quattro II和Applied Biosystems AP3000上測定質譜。化合物編號顯示於括號內並對應於表1至4中的數字。
乙二醇硼酸酯(3，T＝無)的形成一般程序將硼酸在氮下溶解於無水THF，無水甲苯或無水二乙醚(～10mL/g)中。將乙二醇(1摩爾當量)加入反應中並將反應加熱至回流1至4小時。將反應冷卻至室溫並在減壓下除去溶劑，留下油或固體形式的乙二醇酯。在獲得溶解於己烷的油或固體的情況下，加入無水己烷並在減壓下除去它。然後將產物置於高真空下數小時。在獲得不溶解於己烷中的固體的情況中，通過過濾收集固體並用冷己烷洗滌。
3-氰基苯基硼酸乙二醇酯(3a)將3-氰基苯基硼酸(1g，6.8mmol)在氮下溶解於無水THF(10mL)中。加入乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)並將反應加熱至回流4小時，然後冷卻至室溫。通過旋轉蒸發器除去THF來獲得白色固體。加入冷己烷並通過過濾來收集產物獲得白色固體(1.18g，定量產量)。1H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H、s)噻吩3-硼酸乙二醇酯(3b)將噻吩-3-硼酸(1g，7.8mmol)在氮下溶解於無水THF中(10mL)。加入乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)並將反應加熱至回流1小時，然後冷卻至室溫。通過旋轉蒸發器來除去THF，獲得白色固體。加入己烷，溶解固體並通過旋轉蒸發除去己烷。將產物置於高真空來產生棕褐色固體(1.17g，97％)。1H-NMR(300.058MHz、CDCl3)δppm7.93(1H、s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H、s)。
3-氟苯基硼酸乙二醇酯(3c)將甲苯(200mL)中的3-氟苯基硼酸(7.00g，50.0mmol)和乙二醇(2.8mL，50mmol)的混合物在Dean-Stark條件下加熱至回流3小時。在減壓下除去溶劑來獲得3-氟苯基硼酸乙二醇酯(7.57g，91％)。
從硼酸乙二醇酯形成不對稱二烴基代硼酸(6)一般程序A格利雅方法將硼酸乙二醇酯在氮下溶解於無水THF(10-20mL/g)中。將溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃或在冰/水浴中冷卻至0℃。將格利雅試劑(0.95至1.2摩爾當量)逐滴加入冷卻的溶液中。將反應溫熱至室溫並攪拌3-18小時。加入6N HCl(2mL/g)並在減壓真空下除去溶劑。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並通過旋轉蒸發除去溶劑，獲得粗產物，將其通過柱色譜法純化或不經純化直接用於下一步驟中。可替換的後處理如果二烴基代硼酸產物含有鹼性基團如胺或吡啶，然後在室溫下攪拌3-18小時後，加入水(2mL/g)並將pH調節至5-8。將產物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並通過旋轉蒸發除去溶劑，獲得粗產物，將其通過柱色譜法純化或不經純化直接用於下一步驟中。
(4-氰基苯基)(3-氟苯基)代硼酸(6a)將4-氰基苯基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)在氮下溶解於無水THF中。將溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃並將3-氟苯基溴化鎂(THF中1M)(2.74mL，2.74mmol，0.95摩爾等量)逐滴加入冷溶液中。使反應緩慢溫熱至室溫並攪拌18小時。將6N HCl(1mL)加入反應中，產生混濁出現，並使用旋轉蒸發器來除去溶劑。將產物萃取至二乙醚(20ml)中並用水(3×20mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並使用旋轉蒸發器除去溶劑，產生油狀固體的粗產物。然後不經純化將這直接用於下一步驟中。
一般程序B(雜)芳基-鋰方法將(雜)芳基-溴化物或碘化物在氮溶解於無水THF(20-30mL/g)中並脫氣。將溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃，並將THF或其它溶劑(1.2-2.4摩爾當量)中的正-，仲-，叔-丁基鋰逐滴加入冷卻的溶液中(通常導致溶液變成深黃色)。將硼酸乙二醇酯(1摩爾當量)在氮下溶解於無水THF或二乙醚(2-10mL/g)中。將THF中的硼酸乙二醇酯逐滴加入冷卻的芳基-鋰溶液中(通常導致溶液變成淺黃色)。將反應溫熱至室溫並攪拌1-18小時。將6N HCl(2-4mL/g)加入並在減壓真空下除去溶劑。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並通過旋轉蒸發除去溶劑，獲得粗產物，將其通過柱色譜法純化或不經純化直接用於下一步驟中。可替換的後處理如果二烴基代硼酸產物含有鹼性基團如胺或吡啶，然後在室溫下攪拌3-18小時後，加入水(2mL/g)並將pH調節至5-8。將產物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)並用水(3×等體積)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並通過旋轉蒸發除去溶劑，獲得粗產物，將其通過柱色譜法純化或不經純化直接用於下一步驟中。
(3-噻吩基)(3-氯苯基)代硼酸(6b)將3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)在氮下溶解於無水THF(15mL)中。將溶液脫氣並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃。將叔-丁基鋰(THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩爾當量)逐滴加入冷卻的溶液中，導致溶液變成深黃色。將該溶液在-78℃攪拌，同時將3-噻吩硼酸乙二醇酯(586mg)溶解於無水二乙醚(1mL)中。然後將硼酸酯溶液逐滴加入冷卻的溶液中，導致顏色變成淺黃色。將反應溫熱至室溫並攪拌18小時。將6N HCl(2mL)加入並將反應攪拌1小時。使用旋轉蒸發器除去溶劑。將產物萃取至二乙醚(10mL)中並用水(2×10mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並使用旋轉蒸發器除去溶劑，獲得橙色油狀的粗產物。通過柱色譜法來純化產物，使用矽膠和己烷∶乙酸乙酯5∶1作為洗脫劑來獲得澄清油狀的純產物(614mg，73％)。
(3-氯苯基)乙烯基代硼酸(6c)這通過與6b所述的相似方法通過3-氰基苯基硼酸乙二醇酯與乙烯基鋰的反應來製備。
(3-氟-5-氯苯基)乙炔基代硼酸(6d)這通過與6b所述的相似方法通過3-氟-5-氯苯基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰的反應來製備。
(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)硼酸(6e)這通過與6b所述的相似方法通過2-噻吩硼酸乙二醇酯與4-甲基-3-氯苯基鋰的反應來製備。
(4-氰基苯基)乙炔基代硼酸(6f)這通過與6b所述的相似方法通過4-氰基苯基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰的反應來製備。
(3-氟苯基)環丙基代硼酸(6g)這通過與6b所述的相似方法通過3-氟苯基硼酸乙二醇酯與環丙基鋰的反應來製備。
(3-噻吩基)甲基代硼酸(6h)這通過與6b所述的相似方法通過3-噻吩硼酸乙二醇酯與甲基鋰的反應來製備。
(4-吡啶基)苯基代硼酸(6i)這通過與6b所述的相似方法通過苯基硼酸乙二醇酯與4-吡啶鋰的反應來製備。
(3-氰基苯基)(2-氟苯基)代硼酸(6j)這通過與6b所述的相似方法通過3-氰基苯基硼酸乙二醇酯與2-氟苯基鋰的反應來製備。
4-(二甲基氨甲基)苯基3-氟苯基代硼酸(6k)將仲-丁基鋰(環己烷中1.4M，6.0mL)在氮氣下加入-78℃的N，N-二甲基-4-溴苄胺(1.50g，7.00mmol)的THF(14mL)溶液中，並將混合物攪拌15分鐘。將THF(7mL)中的3-氟苯基硼酸乙二醇酯(1.16g，7.00mmol)加入混合物中。使反應溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水並用醚洗滌混合物。用1M鹽酸將pH調節至8。用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌有機層並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下除去溶劑來獲得二烴基代硼酸(890mg，49％)。
通過有機金屬化合物與三烷基硼酸酯的反應來形成不對稱二烴基代硼酸(5)雙(4-氯苯基)代硼酸(5a)(程序C)用4-氯苯基溴化鎂(6.75ml，醚中1M溶液)來逐滴處理三甲基硼酸酯(0.37ml)的無水四氫呋喃(THF，25ml)冷溶液(-78℃)。將反應混合物在-78℃攪拌1h，然後在室溫攪拌18h。在減壓下除去溶劑。用100ml醚和15ml 6N的鹽酸攪拌所得到的殘餘物。分離有機層並用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌合併的有機萃取物並通過無水硫酸鎂乾燥。除去溶劑獲得淡黃色固體。將產物進行矽膠色譜法(己烷∶醚＝1∶1)來獲得420mg的二烴基代硼酸。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.84(s、OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。
雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(5b)以與5a相似的方式，從3-氯-4-甲基苯基溴化鎂與三甲基硼酸酯的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
雙(3-氟-4-甲基苯基)代硼酸(5c)以與5a相似的方式，從3-氟-4-甲基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
雙(3-氯-4-甲氧基苯基)代硼酸(5d)以與5a相似的方式，從3-氯-4-甲氧基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
雙(3-氟-4-甲氧基苯基)代硼酸(5e)以與5a相似的方式，從3-氟-4-甲氧基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
通過有機金屬化合物與烷基(或芳基或烯基)二烷氧基硼烷的反應形成不對稱二烴基代硼酸(6)(4-氯-苯基)甲基-代硼酸(6m)(程序D)向-78℃的4-氯苯基溴化鎂(5.5ml，醚中1M溶液)中，通過注射器逐滴加入二(異丙氧基)甲基硼烷(1ml，0.78g)。將反應混合物在-78℃攪拌1h，然後在環境溫度下攪拌過夜。用100ml醚和15ml6N的鹽酸逐滴處理反應混合物，並攪拌1h。將有機層分離，並用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌合併的有機萃取物並通過無水硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，獲得1.1g油。產物的1H NMR與(4-氯苯基)甲基代硼酸一致。
(4-氟苯基)甲基代硼酸(6n)以與6m相似的方式，從4-氟苯基溴化鎂與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
(4-聯苯基)甲基代硼酸(6o)
以與6m相似的方式，從4-聯苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
(3-氯-4-甲基苯基)甲基代硼酸(6p)以與6m相似的方式，從3-氯-4-甲基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基代硼酸(6q)以與6m相似的方式，從3-氯-4-甲氧基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
(4-二甲基氨基苯基)甲基代硼酸(6r)以與6m相似的方式，從4-二甲基氨基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(6s)在氮氣和室溫下將異丙基氯化鎂(THF中2.0M)(5.0mL，10mmol)加入3-溴吡啶(1.60g，10.0mmol)的THF(15mL)溶液中，並將混合物攪拌1h。將乙烯硼酸二丁基酯(3.4mL)逐滴加入反應中並將混合物在室溫攪拌18h。加入水並用1M鹽酸將pH調節至7。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下除去溶劑來獲得標題化合物(1.04g，78％)。
(3-氯-4-二甲基氨基苯基)乙烯基代硼酸(6t)以與6s相似的方式，從3-氯-4-二甲基氨基苯基鋰與乙烯硼酸二丁基酯的反應來獲得標題化合物。通過矽膠色譜法獲得產物。
二烴基代硼酸-烷基醇衍生物雙(3-氯苯基)代硼酸4-(羥乙基)咪唑酯(121)向雙(3-氯苯基)代硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇溶液(10ml)中，加入4-(羥乙基)咪唑鹽酸鹽(0.191g，1.428mmol)，碳酸氫鈉(0.180g，2.143mmol)並將反應混合物在室溫攪拌18h。通過過濾除去鹽。將濾液濃縮並用己烷處理來獲得固體產物，並通過過濾來收集。(450mg，84.9％產量)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)2.92(t，2H)，3.82(t，2H)，7.0-7.2(m，9H)，7.90(s，1H)；(ES-)(m/z)343.11，MF C17H15BCl2N2O雙(4-氯苯基)代硼酸4-(羥基甲基)咪唑酯(126)以與實例121中相似的方式，從雙(4-氯苯基)代硼酸與4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應獲得標題化合物。所得產物為白色晶體。(ES-)(m/z)328.79，MF C16H13BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-苄基-4-(羥甲基)-咪唑酯(127)向1-苄基-4-(羥甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5ml)溶液中，加入雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(121mg，0.521mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌2h。在減壓下除去溶劑並用己烷處理殘餘物來獲得固體。通過過濾分離產物並用己烷洗滌來獲得產物(193mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，6H，2×CH3)，4.8(brs，2H、CH2)，5.1(brs，2H、CH2)，6.9-7.4(絡合物，13H，Ar-H)；MS(ES+)(m/z)448.78，MF C25H23BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-2-(羥甲基)-咪唑酯(128)以與實例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-甲基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應獲得標題化合物。所得產物為白色晶體。(ES+)(m/z)372.82，MF C19H21BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-乙基-2-(羥甲基)-咪唑酯(129)以與實例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-乙基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應獲得標題化合物。所得產物為白色晶體。(ES+)(m/z)386.83，MF C20H23BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-4-(羥甲基)-咪唑酯(130)以與實例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-甲基-4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應獲得標題化合物。所得產物為白色晶體。(ES+)(m/z)372.88，MF C19H21BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸2-吡啶乙醇(131)以與實例121中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與2-吡啶乙醇的反應獲得標題化合物。所得產物為白色晶體。(ES+)(m/z)383.84，MF C21H20BCl2NO羥基喹啉衍生物雙(3-氯苯基)代硼酸5-氰基-8-羥基喹啉酯(19)向雙(3-氯苯基)代硼酸(0.25g)的乙醇(5ml)和水(2ml)溶液中，加入5-氰基-8-羥基喹啉(0.15g)。將溶液在室溫攪拌21小時。形成黃色固體沉澱物，通過過濾來收集該沉澱物並用冷乙醇洗滌。所得產物為黃色晶體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.24-7.35(m，8H)，7.38(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.86(在H)，9.50(d，1H)。
(3-氯苯基)(2-噻吩)代硼酸8-羥基喹啉酯(36)向(3-氯苯基)(2-噻吩基)代硼酸(1.5g)的乙醇(2ml)溶液中，加入熱乙醇(2ml)中的8-羥基喹啉(0.77g)。將反應加熱至回流並冷卻至室溫。沉澱黃色固體。將混合物在冰中冷卻，通過過濾收集固體並用冷乙醇洗滌。所得產物為黃色固體(1.01g)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)6.98-7.06(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.38-7.50(m，4H)，7.71(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，9.18(d，1H)；(ESI+)(m/z)350.1，MF C19H13BClNOS
(2-噻吩基)甲基代硼酸8-羥基喹啉酯(26)以與實例36中相似的方式，從(2-噻吩基)甲基代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為黃色晶體。
(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸8-羥基喹啉酯(40)以與實例36中相似的方式，從(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為黃色晶體。(ESI+)(m/z)285.1，MF C18H13BN2O(2-氯苯基)乙炔基代硼酸8-羥基喹啉酯(43)以與實例36中相似的方式，從(2-氯苯基)乙炔基代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為黃色晶體。(ESI+)(m/z)292.1，MF C17H11BClNO雙(乙炔基)代硼酸8-羥基喹啉(44)以與實例36中相似的方式，從雙(乙炔基)代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為淡黃色晶體。(ESI+)(m/z)206.1，MF C13H8BNO(3-氟苯基)環丙基代硼酸8-羥基喹啉酯(70)以與實例36中相似的方式，從(3-氟苯基)環丙基代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為淡黃色晶體。(ES-)(m/z)291.05，MF C18H15BFNO(3-吡啶基)乙烯基代硼酸8-羥基喹啉酯(99)將(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(1.04g，7.82mmol)和8-羥基喹啉(961mg，6.63mmol)的乙醇溶液在40℃攪拌20分鐘。在減壓下除去溶劑並從二乙醚/二異丙基醚/己烷中結晶殘餘物來獲得淡黃色粉末的標題化合物(99)(355mg，21％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.23(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.43(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.88(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.57(s，1H)，8.76(d，1H)，9.00(d，1H)；ESI+(m/z)261 MF C16H13BN2O(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯(100)以與實例99中相似的方式，從(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸與8-羥基喹啉的反應獲得標題化合物。所得產物為淡黃色粉末。ESI+(m/z)385，MF C24H22BFN2O3-羥基吡啶甲酸衍生物雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯(111)將雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(14.6g)溶解於乙醇(120ml)中並加熱至回流。分部分將3-羥基吡啶甲酸(5.83g)加入熱溶液中。在加入最後一部分3-羥基吡啶甲酸後，將反應在回流攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫。通過除去一些乙醇來濃縮反應。通過過濾除去固體。從乙醇中重結晶來獲得白色晶體的標題產物(13.4g)MP＝165.0-166.5℃。
在優選的實施方案中，本發明包括在此具體說明的化合物，及其藥物學上可接受的鹽和這些化合物的任意的組合物，其中這些包含藥物學上可接受的載體。
本發明還涉及治療患有由微生物引起的疾病的患者中該疾病和/或預防處於受這樣感染風險的患者中該感染的方法，它包括將治療有效量的本發明的任一種化合物給予所述患者，優選表1至4中所列的一種或多種化合物。一方面，本發明的化合物具有抗細菌(即，殺細菌)和抗真菌(即，殺真菌)活性。
在優選實施方案中，微生物是細菌，優選是革蘭氏陽性菌，其中所述革蘭氏陽性菌是選自葡萄球菌屬物種，鏈球菌屬物種，芽孢桿菌屬物種，分枝桿菌屬物種，棒桿菌屬物種，梭菌屬物種，放線菌屬物種，腸球菌屬物種和鏈黴菌屬物種的成員。
在該方法的另一個優選實施方案中，細菌是革蘭氏陰性菌，優選選自不動桿菌屬物種，奈瑟氏球菌屬物種，假單胞菌屬物種，布魯氏菌屬物種，土壤桿菌屬物種，博德特氏菌屬物種，埃希氏菌屬物種，志賀氏菌屬物種，耶爾森氏菌屬物種，沙門氏菌屬物種，克雷伯氏菌屬物種，腸桿菌屬物種，嗜血桿菌屬物種，巴斯德氏菌屬物種，鏈桿菌屬物種，螺旋體屬物種，彎曲桿菌屬物種，弧菌屬物種和螺桿菌屬物種的革蘭氏陰性菌。
在本發明高度優選的實施方案中，細菌是選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥分枝桿菌；結核分枝桿菌；鮑氏不動桿菌；白喉棒桿菌；產氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風梭菌；淋病奈瑟氏菌；腦膜炎奈瑟氏菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌的成員。
在優選實施方案中，微生物是真菌或酵母，其中所述真菌是選自麴黴屬物種，髮癬菌屬物種，小孢子菌屬物種，新型隱球酵母，皮炎芽生菌，粗球孢菌，莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌的成員，其中所述酵母是選自白色假絲酵母，光滑假絲酵母，克魯斯氏假絲酵母，熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)或近平滑假絲酵母的成員。
權利要求書(按照條約第19條的修改)1.具有式1結構的化合物，包括其鹽 式1其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中J是CR10或N，並且其中R9、R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2，NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
2.權利要求1的化合物，其中R*和R**相同。
3.權利要求1的化合物，其中R*和R**不同。
4.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
5.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
6.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
7.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
8.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烯基。
9.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
10.權利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
11.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的炔基。
12.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
13.權利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下結構 其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
14.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苯基。
15.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基，並且其中當J是-CH-和z＝1時，那麼A和D不都是-CH-。
16.權利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2，NH2，2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
17.權利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH。
18.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，並且R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。
19.權利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環丙基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
20.權利要求1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨基甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
21.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苄基。
22.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苄基。
23.權利要求21或22的化合物，其中所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
24.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的雜環。
25.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環。
26.權利要求18或19的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，並且其中Y＝CH或N，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
27.權利要求1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
28.權利要求1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
29.權利要求1的化合物，其中R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
30.權利要求1的化合物，進一步包括具有如下結構的溶劑加合物
式1B(溶劑加合物)其中R***是H或烷基。
31.具有下式結構的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，並且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，並且其中m＝0-2，且其中r是1或2，並且其中當r是1時，G是＝O(雙鍵氧)和當r是2時，每個G獨立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中R9選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
32.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烷基(C1-C4)的成員。
33.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的環烷基(C3-C7)的成員。
34.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烯基的成員。
35.權利要求34的化合物，其中所述烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
36.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烯基和取代或未取代的炔基的成員。
37.權利要求36的化合物，其中所述炔基具有如下結構
其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
38.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的苯基的成員。
39.權利要求31的化合物，其中R*和R**不是苯基或取代的苯基。
40.權利要求31的化合物，其中R*或R**是選自苄基和取代的苄基的成員。
41.權利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0並且E是OH。
42.權利要求31的化合物，其中z是1且R10選自烷基(大於C4)、(CH2)kOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
43.權利要求31的化合物，其中z是1，並且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大於C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
44.權利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大於C4的烷氧基。
45.權利要求31的化合物，其中A或D是氮。
46.權利要求31的化合物，其中m是2。
47.權利要求31的化合物，其中R*或R**是選自被1至5個取代基取代的取代苯基，其中每個取代基獨立地選自烷基(大於C6)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大於C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
48.權利要求38的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
49.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
50.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
51.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的芳烷基的成員。
52.權利要求51的化合物，其中所述芳烷基是苄基並且具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
53.權利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的雜環的成員。
54.權利要求53的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，並且其中Y＝CH或N，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3＝H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
55.權利要求31的化合物、其中R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
56.權利要求31的化合物，進一步包括具有如下結構的溶劑加合物 式2c(溶劑加合物)並且其中R***是H或烷基。
57.具有下式結構的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，並且其中E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，並且其中m＝0-2，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中R10選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
58.權利要求57的化合物，其中R*和R**相同。
59.權利要求57的化合物，其中R*和R**不同。
60.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
61.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
62.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
63.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
64.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烯基。
65.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
66.權利要求64或65的化合物，其中所述的烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
67.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的炔基。
68.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
69.權利要求67或68的化合物，其中所述的炔基具有如下結構 其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
70.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苯基。
71.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基。
72.權利要求57的化合物，其中R*或R**中的一個是苄基或取代的苄基。
73.權利要求57的化合物，其中m是0並且E是OH。
74.權利要求57的化合物，其中z是1，A是CR10並且R10選自烷基(大於C4)、(CH2)kOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
75.權利要求57的化合物，其中z是1，並且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大於C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
76.權利要求57的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大於C4的烷氧基。
77.權利要求57的化合物，其中A或D是氮。
78.權利要求57的化合物，其中m是2。
79.權利要求57的化合物，其中R*或R**中的一個是被1至5個取代基取代的取代苯基，其中每個取代基獨立地選自烷基(大於C6)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大於C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
80.權利要求70的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
81.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，並且m＝0。
82.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，並且m＝0。
83.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的芳烷基。
84.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芳烷基。
85.權利要求83或84的化合物，其中所述芳烷基是苄基並且具有如下結構
其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
86.權利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的雜環。
87.權利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環。
88.權利要求86和87的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，並且其中Y＝CH或N，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3＝H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
89.權利要求57的化合物、其中R9是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，並且m＝0。
90.權利要求57的化合物，進一步包括具有如下結構的溶劑加合物 c式2C(溶劑加合物)並且其中R***是H或烷基。
91.具有為選自下述結構，包括其鹽的成員的結構的化合物 和 其中B是硼，R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的苯基，
R***是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的2-(嗎啉基)乙氧基的成員，其中m＝0-2，其中r是1或2，並且其中當r是1時，G是＝O(雙鍵氧)以及當r是2時，每個G獨立地是H、甲基、乙基或丙基。
92.根據權利要求106的化合物，其中所述的苯基是選自3-氯苯基、4-氯苯基和3-氯，4-甲基苯基的成員。
93.具有下式結構的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，並且其中E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，R****是甲基；並且其中m＝0-2，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中R10選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
94.具有下式結構的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，R*和R**各自4-甲基-3-氯苯基；z是1；A是N；D是CH；E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，R****是H；m＝0-2。
95.具有表1的化合物的結構的化合物。
96.具有為選自化合物101、102、103、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122和123的成員的結構的化合物。
97.具有表3的化合物的結構的化合物。
98.具有表4的化合物的結構的化合物。
99.藥物組合物，它包含藥學上可接受的載體中的權利要求1或31或81或115或117或118的化合物。
100.治療患有微生物引起的疾病的患者中該疾病的方法，它包括給予所述患者治療有效量的化合物，該化合物是選自權利要求1-31、34、36、38、40-41、43-58、60-61、63-65和81-118的成員。
101.權利要求100的方法，其中所述的微生物是細菌。
102.權利要求100的方法，其中所述細菌是革蘭氏陽性菌。
103.權利要求102的方法，其中所述革蘭氏陽性菌是選自葡萄球菌屬物種、鏈球菌屬物種、芽胞桿菌屬物種、分枝桿菌屬物種、棒桿菌屬物種、梭菌屬物種、放線菌屬物種、腸球菌屬物種和鏈黴菌屬物種的成員。
104.權利要求100的方法，其中所述細菌是革蘭氏陰性菌。
105.權利要求104的方法，其中所述革蘭氏陰性菌是選自不動桿菌屬物種、奈瑟氏球菌屬物種、假單胞菌屬物種、布魯氏菌屬物種、土壤桿菌屬物種、博德特氏菌屬物種、埃希氏菌屬物種、志賀氏菌屬物種、耶爾森氏菌屬物種、沙門氏菌屬物種、克雷伯氏菌屬物種、腸桿菌屬物種、嗜血桿菌屬物種、巴斯德氏菌屬物種、鏈桿菌屬物種、螺旋體屬物種、彎曲桿菌屬物種、弧菌屬物種和螺桿菌屬物種的成員。
106.權利要求100的方法，其中所述細菌是選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥分枝桿菌；結核分枝桿菌；鮑氏不動桿菌；白喉棒桿菌；產氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風梭菌；淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌的成員。
107.權利要求100的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。
108.權利要求107的方法，其中所述酵母是選自白色假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、熱帶假絲酵母或近平滑假絲酵母的成員。
109.權利要求107的方法，其中所述真菌是選自麴黴屬物種、髮癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、新型隱球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌的成員。
權利要求
1.具有式1結構的化合物，包括其鹽 式1其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中J是CR10或N，並且其中R9、R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2，NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
2.權利要求1的化合物，其中R*和R**相同。
3.權利要求1的化合物，其中R*和R**不同。
4.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
5.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
6.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
7.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
8.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烯基。
9.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
10.權利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
11.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的炔基。
12.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
13.權利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下結構 其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
14.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苯基。
15.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基，並且其中當J是-CH-和z＝1時，那麼A和D不都是-CH-。
16.權利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2，NH2，2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
17.權利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH。
18.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，並且R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。
19.權利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環丙基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
20.權利要求1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨基甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
21.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苄基。
22.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苄基。
23.權利要求21或22的化合物，其中所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
24.權利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的雜環。
25.權利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環。
26.權利要求18或19的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，並且其中Y＝CH或N，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
27.權利要求1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
28.權利要求1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
29.權利要求1的化合物，其中R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH並且J是CH。
30.權利要求1的化合物，進一步包括具有如下結構的溶劑加合物 式1B(溶劑加合物)其中R***是H或烷基。
31.具有式2結構的化合物，包括其鹽 式2其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環，並且其中z是0或1，並且當z是1時，A是CH、CR10或N，並且其中D是N、CH或CR12，並且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，並且其中m＝0-2，且其中r是1或2，並且其中當r是1時，G是＝O(雙鍵氧)和當r是2時，每個G獨立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，並且其中R9選自氫、烷基、環烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
32.權利要求31的化合物，其中R*和R**相同。
33.權利要求31的化合物，其中R*和R**不同。
34.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
35.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
36.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
37.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環烷基(C3-C7)。
38.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的烯基。
39.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
40.權利要求38或39的化合物，其中所述烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
41.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的炔基。
42.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
43.權利要求41或42的化合物，其中所述炔基具有如下結構 其中R1選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3和NO2。
44.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的苯基。
45.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基以外的基團。
46.權利要求31的化合物，其中R*或R**中的一個是苄基或取代的苄基。
47.權利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0和E是OH。
48.權利要求31的化合物，其中z是1和R9選自烷基(大於C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
49.權利要求31的化合物，其中z是1且R10選自烷基(大於C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大於C4)、SCF3和NO2。
50.權利要求31的化合物，其中z是1，並且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大於C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
51.權利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大於C4的烷氧基。
52.權利要求31的化合物，其中A或D是氮。
53.權利要求31的化合物，其中m是2。
54.權利要求31的化合物，其中R*或R**中的一個是被1至5個取代基取代的取代苯基，其中每個取代基獨立地選自烷基(大於C6)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大於C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
55.權利要求44的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
56.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
57.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
58.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的芳烷基。
59.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芳烷基。
60.權利要求58或59的化合物，其中所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
61.權利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個是取代或未取代的雜環。
62.權利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環。
63.權利要求61和62的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，並且其中Y＝CH或N，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
64.權利要求31的化合物、其中R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1並且G是＝O(雙鍵氧)。
65.權利要求31的化合物，進一步包括具有如下結構的溶劑加合物 式2B(溶劑加合物)並且其中R***是H或烷基。
66.具有表1化合物結構的化合物。
67.具有表2化合物結構的化合物。
68.具有表3化合物結構的化合物。
69.具有表4化合物結構的化合物。
70.組合物，它含有藥物學上可接受的載體中的權利要求1的化合物。
71.治療患有微生物引起的疾病的患者的該疾病的方法，它包括給予所述患者治療有效量的權利要求1至69的化合物。
72.權利要求71的方法，其中所述微生物是細菌。
73.權利要求72的方法，其中所述細菌是革蘭氏陽性菌。
74.權利要求73的方法，其中所述革蘭氏陽性菌選自葡萄球菌屬物種、鏈球菌屬物種、芽胞桿菌屬物種、分枝桿菌屬物種、棒桿菌屬物種、梭菌屬物種、放線菌屬物種、腸球菌屬物種和鏈黴菌屬物種。
75.權利要求72的方法，其中所述細菌是革蘭氏陰性菌。
76.權利要求75的方法，其中所述革蘭氏陰性菌選自不動桿菌屬物種、奈瑟氏球菌屬物種、假單胞菌屬物種、布魯氏菌屬物種、土壤桿菌屬物種、博德特氏菌屬物種、埃希氏菌屬物種、志賀氏菌屬物種、耶爾森氏菌屬物種、沙門氏菌屬物種、克雷伯氏菌屬物種、腸桿菌屬物種、嗜血桿菌屬物種、巴斯德氏菌屬物種、鏈桿菌屬物種、螺旋體屬物種、彎曲桿菌屬物種、弧菌屬物種和螺桿菌屬物種。
77.權利要求72的方法，其中所述細菌選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥分枝桿菌；結核分枝桿菌；鮑氏不動桿菌；白喉棒桿菌；產氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風梭菌；淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌。
78.權利要求71的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。
79.權利要求78的方法，其中所述酵母是選自白色假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、熱帶假絲酵母或近平滑假絲酵母的成員。
80.權利要求78的方法，其中所述真菌選自麴黴屬物種、髮癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、新型隱球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌。
全文摘要
公開了含有二烴基代硼酸絡合物的抗生素的結構和製備，尤其是羥基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，以及這些抗生素的組合物，使用該抗生素和組合物作為殺細菌和殺真菌劑以及用於治療細菌和真菌引起疾病的治療劑的方法。
文檔編號C07F5/04GK1972694SQ200580019476
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月14日 優先權日2004年6月14日
發明者V·李, S·J·本科維奇, S·J·貝克, K·R·梅普爾斯, 赤間勉, 張永康, R·辛格, V·A·索羅, C·潘迪特, 蘇卓毅, 楊志祥 申請人:安納考爾醫藥公司