沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥物組合物和其在製藥中的應用的製作方法

2023-07-12 13:27:16 2

沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥物組合物和其在製藥中的應用的製作方法
【專利摘要】提供通式I、II、III、IV、V的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，以其為活性成分的藥物組合物，其在製備抗B肝病毒藥物中的應用。本發明基於前期研究工作的基礎上，從葉下珠屬植物中發現一系列新的沒藥烷倍半萜類衍生物，並通過抗病毒活性測試，發現該類成分具有顯著抗B肝病毒活性。
【專利說明】沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥物組合物和其在製藥中的應用
【技術領域】:
[0001]本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種天然化合物為活性成分的抗B肝病毒藥物，更具體地，涉及天然生理活性物質沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥物組合物和其在製備抗B肝病毒藥物中的應用。
【背景技術】:
[0002]B型肝炎病毒(HBV)可引起人類急、慢性肝炎，誘發肝硬化或肝癌，影響了全世界超過20億人的生命和生活。雖然，1982年B肝疫苗研製成功使用，但是全世界依然有超過
3.5億的HBV攜帶者，每年有50萬至150萬人死於B肝病毒感染，其中50%的來源於亞太平洋地區。我國是最大的B肝病毒感染國，約有1.3億人為HBV攜帶者，每年約有30萬人死於HBV感染。
[0003]臨床中常用的抗HBV藥物主要有2類，幹擾素類(IFN和PEG — IFN)和核苷類(lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine 和 tenofovir 等)。幹擾素類主要具有抑制病毒複製和免疫調節作用，但是僅對30% - 40%的HBV感染者有效，且副作用較大。核苷類藥物作 用於HBV的DNA聚合酶，雖然有明顯抗B肝病毒作用，但是不能徹底清除患者體內的病毒，長期應用易產生耐藥性。因此，抗B肝病毒藥物結構類型有限，作用靶點單一，臨床應用中面臨毒性大、易產生耐藥性的問題。
[0004]沒藥烷型半倍萜為大戟科葉下珠屬植物中的特徵性天然小分子，具有高度氧化、骨架重排、結構新穎的特點。迄今為止，全世界只發現50多個沒藥烷型倍半萜類化合物，其中多於80%為本 申請人:報導。活性研究發現，沒藥烷型倍半萜具有細胞毒活性和抗柯薩奇CVB3病毒的活性。但是，未見報導抑制B肝病毒的活性。本發明首次發現新的具抗B肝病毒活性的骨架類型，該類型化合物具選擇性抑制B肝病毒的活性。

【發明內容】
:
[0005]本發明的目的旨在提供沒藥烷型倍半萜類衍生物衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們在製備抗B肝病毒藥物中的應用。
[0006]為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案:
[0007]通式(I)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
[0008]
【權利要求】
1.通式(I)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
2.通式(II)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
3.通式(III)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
4.通式(IV)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
5.通式(V)所示的沒藥烷型倍半萜類衍生物及其藥學上可接受的鹽及配糖體，
6.根據權利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1為甲基或鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -葡萄糖，R2為氫，R3、R4、R6分別為羥基，R6為對羥基苯甲醯基或苯甲醯基。
7.根據權利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1為鯊肌醇，R2為氫，R3、R4、R5分別為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
8.根據權利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或S肌醇-2-0-β -匍萄糖或S肌醇-2-0-β -匍萄糖-2-0-β -匍萄糖，R2、R3、R4> R5分別為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
9.根據權利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -氨基葡萄糖，R2為甲氧基，R3, R4, R5分別為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
10.根據權利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -葡萄糖，R2, R3分別為氫，R4、R5分別為羥基，R6為苯甲醯基或對羥基苯甲醯基。
11.根據權利要求2所述的通式(II)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -葡萄糖，R2, R3> R4、R5分別各自為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
12.根據權利要求2所述的通式(II)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖，R2為甲氧基、R3、R4、R5分別各自為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
13.根據權利要求2所述的通式(II)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -葡萄糖，R2為氫、R3、R5分別各自為羥基，R4為酮基，R6為對羥基苯甲醯基。
14.根據權利要求3所述的通式(III)化合物，其中R1為鯊肌醇-2-0-β-氨基葡萄糖或鯊肌醇-2-0-β -葡萄糖，R2, R3> R4、R5分別各自為羥基，R6為對羥基苯甲醯基。
15.根據權利要求4所述的通式(IV)化合物，其中％、R6分別為氫，R2>R3> R7' R8、R9分別為羥基，R4為酮基，R5、R10為苯甲醯基。
16.根據權利要求4所述的通式(IV)化合物，其中RpR6分別為氫，R2、R3、R7、R8分別為羥基，R4、R9為酮基，R5為苯甲醯基，R10為對羥基苯甲醯基。
17.根據權利要求5所述的通式(V)化合物，其中％、R6分別為氫，R2>R3、R7> R8分別為羥基，R4、R9為酮基，R5為苯甲醯基，R10為對羥基苯甲醯基或苯甲醯基。
18.如權利要求1-17任一項所述的藥用鹽，是指藥學上可接受的鹽，包括與有機酸或無機酸形成的鹽，所述的有機酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽，所述的無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
19.抗B肝病毒藥物組合物，其包含根據權利要求1-18任一項所述的沒藥烷型倍半萜類衍生物和至少一種藥學上可接受的載體。
20.權利要求1-17任一項所述的沒藥烷型倍半萜類衍生物在製備抗B肝病毒藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/343GK103880856SQ201410145907
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月11日 優先權日:2014年4月11日
【發明者】張穎君, 許敏, 呂君江, 王東, 朱宏濤, 楊崇仁 申請人:中國科學院昆明植物研究所