治療外感發熱的藥物組合物及其製備方法

2023-08-11 07:21:26 2

專利名稱：治療外感發熱的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及治療外感發熱的藥物組合物及其製備方法，具體為治療小兒外感發熱的口服藥物組合物及其可工業化應用的製備方法。
背景技術：
外感發熱是一種常見病，尤其是嬰幼兒時期，其發病率佔兒科疾病的首位。小兒外感發熱的特點是因父母溺愛，往往過食肥甘生冷，致脾胃運化功能受損，食滯內停，鬱而化熱，陽氣偏盛，所以一旦外感六淫之邪，易化熱生火生痰，成風熱外感兼內傷食滯之證。風熱時邪客留肺胃，內傷食滯阻於腸胃，故呈現高熱持續不退，腹脹納呆，大便秘結、咽喉腫痛等多種症狀。目前兒科臨床常用的疏風解表藥有小兒雙清顆粒(由人工牛黃、羚羊角、水牛角濃縮粉、厚樸、板藍根、連翹、拳參、石膏、菜菔子(炒)、等藥製成)；常用退熱藥有小兒金丹(由硃砂80g 橘紅40g 川貝母40g 膽南星30g 前胡30g 玄參30g等藥製成；常用通便導滯藥有小兒清熱導滯衝劑(由大青葉寒水石薄荷山楂草豆蔻前胡等藥製成)。羚羊角為常用中藥，今市售正品的原動物為賽加羚羊，國內產量不大，進口價格較昂貴。硃砂主要成分為HgS，2000版《中國藥典》規定硃砂用量每次0.3～1.5g，多入丸散，外用適量，並提示硃砂有毒，不宜大量久服。硃砂的毒性主要來源於其含有的游離汞，Hg+主要毒性靶器官是肝和腎，其在腎臟的蓄積是在其他組織中濃度的150倍以上。肝腎功能不良者、幼兒、兒童更易造成蓄積性汞中毒。寒水石屬礦物類藥物，蒙醫把它分為方解石、石膏、石筍、榍石、纖維狀石膏等5種。

發明內容
本發明要解決的技術問題是研製一種既能疏風解表，又能清熱導滯，對退熱、改善感冒臨床症狀有顯著療效的中藥藥物組合物，其不但要具有良好的清熱、消炎、鎮痛、抑菌、抗病毒和調理腸胃的功能，而且效好價廉、無毒副作用。另外還要考慮到藥物組合物的口感，以便於患者尤其是嬰幼兒患者服用。
本發明還要研發適宜製備所述治療外感發熱藥物組合物的可工業應用的方法，以達到療效確切、質量穩定的優良效果。
為解決上述問題，本發明提供如下技術方案。
一種治療外感發熱的藥物組合物，其特徵在於基本由下述重量份的原料藥製得連翹3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荊芥1-3份 柴胡1-3份 梔子(炒)1-2份 大黃1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 檳榔1-2份 厚樸3-4份 黃芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
所述藥物組合物，其中原料藥用量為連翹4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荊芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 梔子(炒)1.8-1.9份 大黃1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 檳榔1.6-1.7份 厚樸3.3-3.4份 黃芩3.3-3.4份 半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
前述治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟1)按處方量稱取連翹 淡豆豉 薄荷 荊芥 柴胡 梔子(炒)大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草，備用；2)取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮髮油；揮髮油用藥學上適用輔料包結；提取過揮髮油的藥渣留用；3)取淡豆豉 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草和步驟2)中提取過揮髮油的藥渣合併，用水提取後，濾取水提液；4)將步驟3)的水提液濃縮後，加乙醇使含醇量達60-70％，放置後，過濾，得濾液；5)取步驟4)的濾液濃縮成稠膏，與藥學上可接受輔料混合，常規製成各種口服製劑。
該製備方法中，步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮髮油的方法有水蒸汽蒸餾法、有機溶劑提取法、超臨界CO2萃取法、微波萃取法；揮髮油用β-環糊精包結或β-羥丙基環糊精進行包結；步驟5)中的口服製劑為顆粒劑、膠囊劑、口服液、片劑。
較好治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡用常規水蒸汽蒸餾法提取揮髮油，提取時間為2-5小時；揮髮油用β-環糊精包結；步驟3)中1克藥材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小時；步驟4)中水溶液濃縮至55℃時相對密度為1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量達65％，靜置後過濾，得濾液；步驟5)中濾液濃縮至55℃時相對密度為1.30-1.35的稠膏，與藥學上可接受口服製劑輔料混合，製成普通顆粒劑、泡騰顆粒劑、口服液、普通片、分散片、泡騰片、咀嚼片。
較好的製備方法中水蒸汽蒸餾法提取揮髮油時間為3-4小時；揮髮油用β-環糊精包結時，揮髮油1毫升用β-環糊精8-12克包結，包結時間為4-8小時；1克藥材用14-17毫升水煎煮。
優選的製備方法中揮髮油用β-環糊精包結時，揮髮油1毫升用β-環糊精10克包結，包結時間為6小時；1克藥材用15毫升水煎煮。
優選的製備方法中揮髮油1毫升用β-環糊精8-12克包結；β-環糊精1克用4-8毫升水加熱溶解，放冷至40～50℃，將揮髮油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶後，加入到β-環糊精的水溶液中，攪拌4-8小時進行包結，靜置，過濾，乾燥後得到揮髮油包結物；取淡豆豉、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、甘草和蒸餾過揮髮油的藥渣合併，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小時，第二次按1克藥材加水6毫升的比例加水，煎煮1小時；合併水煎液和蒸餾後水溶液，於55℃條件下減壓濃縮，真空度0.096MPa，濃縮至55℃時相對密度1.05～1.10的清膏；藥液加乙醇使含醇量達65％，靜置，濾過；取濾液於55℃減壓回收乙醇，真空度0.098MPa，濃縮至55℃時相對密度1.30～1.35的稠膏；按重量比取稠膏2份，蔗糖1份，糊精1份，以及矯味劑。矯味劑中包括甜味劑適量，真空乾燥，粉碎後與揮髮油的β-環糊精包結物混勻，製成顆粒，60℃以下真空乾燥得顆粒1000g，包裝，即得。開水衝服。6個月-1歲每次1-2g；1-3歲每次2-3g；4-6歲每次3-4g；7-9歲每次4-5g；10歲以上每次6g；一日三次。
更優選治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中揮髮油1毫升用β-環糊精10克包結；β-環糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解為澄明溶液，放冷至40～50℃，將揮髮油1毫升用8毫升60％乙醇混溶後，滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌6小時，靜置冷藏，自然過濾，45℃乾燥後得到揮髮油包結物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸；藏，自然過濾，45℃乾燥後得到揮髮油包結物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸，矯味劑用量為製劑重量的0.8-4％。優選矯味劑用甜菊甙和檸檬酸，其中甜菊甙的用量是製劑重量的0.5-2.5％，檸檬酸用量是製劑重量的0.3-1.5％。例如製備1000克顆粒劑(或者製備5000毫升口服液)需要甜菊甙25克和檸檬酸15克。
本發明方中淡豆豉辛、甘、微苦、入肺胃二經。《本草綱目》「主治時痰熱病，解熱除煩」。具有疏散宣透之性，它不僅能透解表邪，且能宣洩鬱熱，故可用於風熱外感及熱病後餘熱內擾胸中煩悶等症。本品功能雖解表卻有散而不傷陰的特點，故凡溫邪初感或伏邪內發欲其外透之症，最為常用之藥。連翹味苦性寒，輕清易浮，功能透達表裡，長於清心瀉火，解散上焦之熱，故常用於外感風熱，發斑發疹，或外感風熱病煩熱神昏之症。以上兩藥借其辛開苦降之性，以達疏解表裡之意，應視為君藥。實驗表明柴胡疏解表裡不可忽缺；青蒿、赤芍協同黃芩、半夏，以消肝膽溼熱，和胃化痰，以資解除外感溼熱留戀不解之邪。薄荷、荊芥、梔子、大黃，辛涼與辛溫並用，以助疏風解表之功，用其苦寒沉降性緩下行之味，以促其清熱導滯之功。上述之藥，共奏疏風解表，清熱導滯之功。甘草味甘，緩急止痛入十二經，調和諸藥，並解藥毒，在本方中必不可少。
中藥之秘在於量，尤其對於複方製劑，其組方與用量配比範圍都對療效產生重要影響。
本發明藥物組合物的功能是疏風解表，清熱導滯。據此，需提取方中連翹、薄荷、荊芥和柴胡中的揮髮油(即揮發性成分)，可用常規水蒸汽蒸餾法提取，亦可採用其它適合方法如有機溶劑提取(如用95％乙醇、乙酸乙酯提取揮髮油)、超臨界CO2萃取、微波萃取揮髮油。用常規水蒸汽蒸餾法提取揮髮油時，提取時間為2-5小時，優選3-4小時。
為使製劑質量穩定，揮髮油需要被包結，可用β-環糊精包結，亦可選用其它合適包結材料β-羥丙基環糊精進行包結。在揮髮油包結工藝的優選試驗中，本發明選擇對考察指標影響較大的多種因素進行了正交實驗。正交實驗表明，揮髮油與β-環糊精的配比是影響揮髮油包結的最主要因素，其次為包結時間。本發明用揮髮油1毫升β-環糊精8-12克，優選揮髮油1毫升β-環糊精10克。本發明揮髮油用β-環糊精包結時間為4-8小時，優選6小時。可用揮髮油1毫升β-環糊精8-12克；揮髮油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇溶解；β-環糊精1克用4-8毫升水加熱60℃使其溶解；β-環糊精包結時間4-8小時。優選揮髮油1毫升β-環糊精10克；揮髮油1毫升用8毫升60％乙醇溶解；β-環糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解；β-環糊精包結時間6小時。
包結效果試驗取包結物、揮髮油和β-環糊精的混合物及β-環糊精進行差示熱分析試驗，表明包結效果良好。
包結物穩定性考察將包結物研細過篩，測定含油量，將其置於80℃的烘箱中，每天測定一次含油量，共測定五次，結果見表1。由表中可見，包結物在五天內含油量無變化，說明穩定性良好。
表1、β-環糊精包結物穩定性試驗數據

提取過揮髮油的藥渣和其它藥材合併後再用水提取。本發明提取工藝研究過程中，以黃芩苷、梔子苷含量為考察指標，根據處方量計取100g，按所設計的正交工藝條件提取藥材，製成幹膏，稱重，通過測定其中黃芩苷、梔子苷的含量，來篩選本發明的製備方法。正交實驗結果是影響提取的主要因素為溶劑的用量和溶劑選擇，提取溶劑的用量1克藥材用12-18毫升溶劑提取，優選1克藥材用14-17毫升溶劑提取。單純以黃芩苷、梔子苷含量為考察指標篩選的合適溶劑為水或稀乙醇，例如用65％乙醇作提取溶劑。但是，藥效學驗證試驗表明(巴豆油所致小鼠耳腫)，在其它條件相同情況下，用水(工藝I)作溶劑提取後濃縮得到的浸膏不但有效，而且呈現一定的量效關係。但是，用65％乙醇(工藝II)作溶劑提取後濃縮得到浸膏無療效。見表2。因此，最終本發明確定用水作提取溶劑。為提高療效、減小劑量，本發明製備方法中採用乙醇沉澱除去雜質。
表2、提取溶劑對巴豆油所致鼠耳水腫的影響

本發明藥物組合物治療外感發熱，在疏風清熱的同時調理脾胃，一則是通調脾胃消除積滯，再則健運脾胃而達運藥力，使藥物充分發揮作用，促進疾病早日痊癒。本發明藥物組合物治療小兒外感發熱，不但辛涼解表，清熱解毒，而且闢穢化濁，可促進脾胃之升降，氣化之運轉，達到表解、熱清、食消、滯祛、病癒效果。本發明藥物組合物的適應症為燒熱持續不退，少感惡寒畏冷，精神煩擾，納呆便秘、口苦唇乾、咽紅腫痛、舌質紅、苔白膩而垢，脈象浮數或弦數的表實裡熱症，而象素質陰虛，陽虛和陰陽兩虛，以及體弱復感的病兒用之多為不宜。
本發明藥物組合物由既能疏風解表、又能清熱導滯的中藥複方的提取物組成，對退熱、改善感冒臨床症狀有顯著的療效，其不但同時具有良好的清熱、消炎、鎮痛、抑菌、抗病毒和調整腸胃多種協同作用，而且效好價廉，無毒副作用。實驗數據表明本發明藥物組合物的療效比小兒雙清顆粒劑要好，對細菌性感染的降溫作用比小兒金丹的作用更明顯，且通便導滯作用不亞於小兒清熱導滯衝劑。
臨床試驗結果表明本發明藥物組合物對小兒感冒(上呼吸道感染)具有較好療效，療程3天的痊癒+顯效率為68.33％，高於小兒雙清顆粒的56.92％愈顯率，經Ridit分析，差異有顯著性意義。提示試驗組療效優於對照組。試驗藥對發熱、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黃等風熱感冒症狀，腹部脹滿、噁心嘔吐、大便不調等夾滯症狀，以及異常舌脈等均有較好的治療效果，其中對食欲不振的療後恢復率明顯高於對照藥，充分證實了本發明藥物組合物具有疏風解表、清熱導滯的功效。
本發明藥物組合物口服給藥，在50g生藥/kg、25g生藥/kg和12.5g生藥/kg的劑量下，對巴豆油所引起的小鼠耳腫和角叉菜膠所致的大鼠足腫均有非常顯著的抑制作用，在這兩個模型上的抗炎作用與陽性對照藥消炎痛無顯著性差異。
本發明藥物組合物對酵母引起的大鼠發熱和牛奶所造成的家兔非感染性發熱也具有非常顯著的解熱作用，其中對細菌性感染的降溫作用比小兒金丹的作用更明顯。
體外試驗結果表明，本發明藥物組合物有明顯的抑菌作用，其中對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的最小抑菌濃度(Mic)為0.5％，對肺炎雙球菌的Mic為1.0％。在最大無毒濃度下對小兒麻痺病毒和流感病毒(PoilroIII型)有抑制作用。
本發明藥物組合物口服給藥還有導滯和鎮痛作用，在50g生藥/kg、25g生藥/kg、12.5g生藥/kg的劑量下，對小鼠化學刺激和溫熱刺激的鎮痛作用均非常顯著，並且顯示出起效快，作用時間長的特點。
本發明藥物組合物製成的口服製劑口感良好，便於患者尤其是嬰幼兒患者服用。
本發明製備所述藥物組合物的方法，適於工業化應用，製得的藥物組合物療效確鑿、質量穩定。
具體實施例方式
所用原料藥及藥用輔料均為市售，且符合藥典相應項下標準。梔子(炒)即炒梔子。
實施例一處方連翹444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荊芥222g 柴胡222g 梔子(炒)189g 大黃189g 青蒿333g 赤芍222g 檳榔167g 厚樸333g 黃芩333g 半夏333g 甘草189g顆粒劑製備方法按處方量取連翹、薄荷、荊芥、柴胡四味藥材用常規水蒸汽蒸餾法提取揮髮油3小時。按1毫升揮髮油用10克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加6毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用8毫升60％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌6小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。
蒸餾過揮髮油後的水溶液另器收集。其餘淡豆豉等十味與上述蒸餾過揮髮油的藥渣合併，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升比例加水煎煮1.5小時，第二次按1克藥材加水6毫升比例加水煎煮1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述蒸餾後的水溶液合併後，溶液濃縮至相對密度為1.05-1.10(55℃)的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪拌，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30-1.35(55℃)的稠膏。
取稠膏2份(稠膏重600克，約合幹膏粉340克，下同)，蔗糖1份(300克)，糊精1份(300克)，甜菊甙25克、檸檬酸15克後，真空乾燥，粉碎後與揮髮油的β-環糊精包結物混勻，製成顆粒，60℃以下真空乾燥得顆粒1000克，包裝，即得。開水衝服。6個月-1歲每次1-2g；1-3歲每次2-3g；4-6歲每次3-4g；7-9歲每次4-5g；10歲以上每次6g；一日三次。
實施例二處方連翹300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荊芥100克 柴胡100克 梔子(炒)100克 大黃100克 青蒿300克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸300克 黃芩300克 半夏300克 甘草100克。
片劑製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮髮油4小時。按1毫升揮髮油用10克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加6毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至45℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用8毫升60％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌6小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。取其餘藥味與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小時，第二次加水6倍量，煎煮1小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對密度1.08～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達65％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.32～1.35(55℃)的稠膏。取稠膏600克(約合幹膏粉340克)，真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物混勻，常規方法加入羧甲基澱粉鈉或澱粉100g，加入2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配製)製成顆粒，60℃以下真空乾燥後，加入硬脂酸鎂20g及羧甲基澱粉鈉20g，壓片即得。
實施例三處方連翹500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荊芥300克 柴胡300克 梔子(炒)200克 大黃200克 青蒿400克 赤芍300克 檳榔200克 厚樸400克 黃芩400克 半夏400克 甘草200克。
分散片製備製法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮髮油2小時。按1毫升揮髮油用8克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加4毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至50℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用6毫升70％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌4小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。取其餘藥材與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮3次，總加水量為藥材重量的12倍量，每次煎煮1小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對密度1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達60％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)，加微晶纖維素350g，羧甲基澱粉鈉200g，甜菊糖甙25g、低取代羥丙基纖維素10g、硫酸鈣10g，混合後真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物混勻，加80％乙醇常規制粒，60℃以下真空乾燥後，加入滑石粉50g、交聯羧甲基纖維素鈉15g壓片即得。
實施例四處方連翹300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荊芥300克 柴胡300克 梔子(炒)200克 大黃100克 青蒿300克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸400克 黃芩400克 半夏400克 甘草200克。
膠囊劑製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用常規水蒸汽蒸餾提取揮髮油3小時。超臨界CO2萃取揮髮油(萃取壓力30MPa，萃取溫度35℃，解析壓力6.7MPa，解析溫度50℃，粉碎度0.55mm)。按1毫升揮髮油用12克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加8毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用10毫升50％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌8小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。取其餘藥材與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮2次，總加水量為藥材重量的17倍量，每次煎煮3小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對密度1.05～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達70％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)，真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物混勻，常規方法加入羧甲基澱粉鈉或澱粉100g，加入1.0％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配製)製成顆粒，60℃以下真空乾燥後，加入適量硬脂酸鎂60g，分裝於膠囊中即得。
實施例五處方連翹500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荊芥100克 柴胡300克 梔子(炒)100克 大黃200克 青蒿400克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸300克 黃芩300克 半夏300克 甘草200克。
泡騰片製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮髮油5小時。按1毫升揮髮油用8克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加6毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用6毫升70％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌4小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。取其餘藥材與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮3次，總加水量為藥材重量的18倍量(1克藥材用18毫升水)，每次煎煮1小時。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)，加蔗糖85g，糊精85g，檸檬酸85g，甜菊糖甙25g和檸檬酸15克真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物、碳酸氫鈉85g混勻，常規方法加2.5％聚維酮乙醇溶液製成顆粒，60℃以下真空乾燥後，加入硬脂酸鎂65g，控制相對溼度不超過30％，壓片即得。
實施例六處方連翹440克 淡豆豉330克 薄荷220克 荊芥220克 柴胡220克 梔子(炒)180克 大黃180克 青蒿330克 赤芍220克 檳榔160克 厚樸330克 黃芩330克 半夏330克 甘草180克。
泡騰顆粒劑製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮髮油。將1毫升揮髮油以10克的β-環糊精包結，方法同實施例一。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其餘藥味與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量(1克藥材加8毫升水，下同)，煎煮1.5小時，第二次加水4倍量，煎煮1小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對密度1.05～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達65％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)，加蔗糖235g，糊精235g，阿斯巴甜10g、檸檬酸10g、適量真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物、碳酸氫鈉135g混勻，加2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配製)製成顆粒，50℃真空乾燥後即得。
實施例七處方連翹450克 淡豆豉340克 薄荷230克 荊芥230克 柴胡230克 梔子(炒)190克 大黃190克 青蒿340克 赤芍230克 檳榔170克 厚樸340克 黃芩340克 半夏340克 甘草190克。
咀嚼片製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮髮油3小時。按1克揮髮油以12克的β-環糊精比例包結。揮髮油1毫升用6毫升50％乙醇混溶後，加入β-環糊精水溶液中，進行攪拌包結8小時。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其餘藥味與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小時，第二次加水6倍量，煎煮1小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對密度1.07(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達65％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.32(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)，加蔗糖50g，乳糖50g，甘露醇50g真空乾燥後研成細粉。取細粉與揮髮油包結物混勻，2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配製)製成顆粒，45℃真空乾燥後，加入硬脂酸鎂10g，壓片即得。
實施例八處方連翹444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荊芥222g 柴胡222g 梔子(炒)189g 大黃189g 青蒿333g 赤芍222g 檳榔167g 厚樸333g 黃芩333g 半夏333g 甘草189g口服液製備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮髮油3小時。按1毫升揮髮油用10克β-環糊精的重量比包結提取的揮髮油。按1克β-環糊精加6毫升水的比例，將β-環糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，製成澄明的β-環糊精的水溶液，放冷至40℃，置於帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮髮油用8毫升60％乙醇的比例混溶後，製得揮髮油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌6小時，使揮髮油被β-環糊精包結，靜置冷藏24小時，自然過濾，乾燥(45℃)。蒸餾後水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其餘藥味與提取揮髮油後的藥渣加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升比例加水煎煮1.5小時，第二次按1克藥材加水6毫升比例加水煎煮1小時。合併水煎液和蒸餾後水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.098MPa，至相對密度1.05(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達65％，攪勻，靜置過夜，濾過。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對密度1.30(55℃)的稠膏。將上述揮髮油加入適量吐溫80研磨，加適量水攪拌使溶解，將上述稠膏600克(約合幹膏粉340克)及蔗糖50g，甜菊甙25克和檸檬酸15克，加水至5000ml，過濾，分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例九藥效學試驗本發明藥物組合物口服給藥，在50g生藥/kg、25g生藥/kg、12.5g生藥/kg劑量下，對小鼠巴豆油性耳腫和大鼠角叉菜膠足腫均有非常顯著的抗炎作用。在上述給藥條件下，該藥對酵母引起的大鼠發熱和消毒牛奶所引起的家兔非感染性發熱，也均有非常顯著的解熱作用。體外試驗對5種細菌和2種病毒具有抑制作用，其中2種細菌的最小抑菌濃度為0.5％。此外，口服給藥還有導滯和鎮痛作用。上述試驗結果為該藥臨床用於治療小兒感冒退熱提供了依據。
本發明藥效學中藥物組合物是按實施一方法製備的流浸膏，濃度為5g生藥/ml。冰箱中保存，於試驗前取出，用蒸餾水稀釋成一定濃度(一般稀釋4倍)，供小鼠灌胃給藥，大鼠和家兔灌胃給藥直接用放至室溫的原液。實驗動物用本院動物室生產提供的昆明種小鼠(體重20～24g，雄性)、Wistar種大鼠(體重150～200g，雌、雄性)和大耳白種家兔(2～3kg雌雄各半)，飼養在有中央空調的觀察室中，飼以中國藥檢所生產的塊料，飲自來水，合格證號津動001。
具體實驗方法與結果數據如下。
一、抗炎作用1.對鼠耳水腫的影響本試驗使用50隻雄性小鼠，隨機分成5組，每組10隻。每天灌胃給藥1次，連續給藥3天，對照組給生理鹽水。於末次給藥後30分鐘，向每隻小鼠左耳滴巴豆油致炎劑0.05ml，2小時後處死小鼠，剪下左右耳片。用直徑9mm打孔器打下同部位耳片，稱重，以兩耳重量之差作為鼠耳水腫程度。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表3)表明本發明藥物組合物對鼠耳水腫的抑制作用非常顯著，在這個模型上其抗炎作用與消炎痛無顯著性差異。
表3、本發明藥物組合物對鼠耳水腫的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.對大鼠足腫的影響本試驗使用50隻雄性大鼠，隨機分成5組，每組10隻。每天灌胃給藥1次，連續給藥3天。於末次給藥後30分鐘，在每隻大鼠右後足墊部皮下注射1.0％角叉菜膠漿0.05ml致炎。分別在致炎前和致炎後1，2，3和4小時，用投影儀(放大6倍)測量每隻大鼠右後肢踝關節下0.5cm處直徑，用致炎前後的差值作為腫脹度。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表4)表明本發明藥物組合物對大鼠足腫的抑制作用非常顯著，在這個模型上其抗炎作用也不低於消炎痛。
表4、本發明藥物組合物對大鼠角叉菜膠足腫的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001二、解熱作用1.對酵母引起大鼠發熱的影響本試驗使用50隻大鼠，隨機分成5組，每組10隻，雌雄各半。分別灌胃給藥3天，每天1次。於末次給藥後立即皮下注射5％乾酵母粉混懸液1ml/100g感染性發熱，在末次給藥前一天和致熱後4、6和8小時分別測肛溫1次。以致熱前後的肛溫差，作為大鼠體溫變化的指標。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表5)表明本發明藥物組合物對細菌性感染的降溫作用非常顯著，比小兒金丹的降溫作用更明顯。
表5、本發明藥物組合物對酵母引起大鼠發熱的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.對家兔非感染性發熱的影響本試驗使用30隻家兔，隨機分成5組，每組6隻，雌雄各半。經胃管灌胃給藥，每天1次，連續給藥3天。於末次給藥後立即皮下注射消毒牛奶5ml/只，引起非感染性發熱，在給藥前和致熱後3、4和6小時分別測肛溫，以致熱前後肛溫差，作為家兔體溫變化的指標。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表6)表明本發明藥物組合物對家兔非感染性發熱的降溫非常顯著，但不如阿斯匹林的降溫作用明顯。
表6、本發明藥物組合物對家兔非感染性發熱的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001三、便秘小鼠通便作用的影響本試驗使用50隻小鼠，隨機分成5組，每組10隻，雌雄各半。將藥稀釋成不同濃度灌胃給藥，給藥體積相同(1ml/只)，對照組給生理鹽水。每天給藥1次，連續給藥3天，在此3天中每組小鼠只給塊料，不給飲水，以造成便秘模型。在第3次給藥後30分鐘灌胃服碳素墨水，觀察藥後6小時內每組排黑便動物數和排黑便數。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表7)表明本發明藥物組合物確有通便作用，能顯著增加便秘小鼠排黑便數量，其作用不亞於小兒清熱導滯衝劑。
表7、本發明藥物組合物對小鼠排黑便的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001四、鎮痛作用對小鼠醋酸扭體反應的影響實驗用本發明藥物組合物是按本發明實施一方法製備的流浸膏，濃度為5g生藥/ml。試驗前用蒸餾水稀釋成一定濃度(1.25g生藥/ml)，供小鼠灌胃給藥。用本院動物室生產提供的昆明種小鼠(體重20-22g)，雌雄各半。飼養在有中央空調的觀察室，飼以中央藥檢所生產的塊料，飲自來水，合格證號為津動001。試驗用50隻小鼠，隨機分成5組，每組10隻，雌雄各半。每天灌胃給藥1次，連續給藥3天。於第3次給藥後30分鐘，給每隻小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml，10分鐘後用記數器記錄第二個10分鐘內每隻小鼠的扭體次數。計算出每組動物的平均扭體次數，與對照組比較進行統計學測驗，結果(見表8)發現在這個模型上，本發明藥物組合物的鎮痛作用非常顯著，12.5g生藥/kg、25g生藥/kg和50g生藥/kg三個劑量組與對照組比較的P值均小於0.001，表明本發明藥物組合物對小鼠醋酸扭體反應和水浴甩尾反應有非常顯著的鎮痛作用。
表8、本發明藥物組合物對小鼠醋酸扭體反應的影響

***P＜0.001(與對照組比較)對小鼠水浴甩尾反應的影響實驗動物、分組情況和給藥劑量同上。於給藥前和第3天給藥後1、2和3小時，分別在55±0.5℃水浴中測小鼠甩尾反應潛伏期，作為痛閾指標。取平均數與對照組比較，進行統計學測驗，結果(見表9)表明本發明藥物組合物能非常顯著地提高小鼠水浴甩尾的痛閾值，其鎮痛作用可持續3小時，尤其是25g生藥/kg組的鎮痛效果非常穩定且作用時間長，3小時與對照組比較P值小於0.001。
表9、本發明藥物組合物對小鼠水浴甩尾反應的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001(與對照組比較)五、抑菌作用在瓊脂培養基中加入藥液，混勻使成不同濃度，高壓滅菌後傾注平板。取18～24小時金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌培養物，用生理鹽水配製成濃度1億/ml菌液，和取4-6小時肺炎雙球菌、乙型溶血性鏈球菌的10％血清肉湯培養物，備用。
取0.1ml菌液，接種於含藥及不含藥的瓊脂培養板上，陽性對照藥(青黴素)用肉湯培養液稀釋，加入0.1ml菌液混勻。放入37℃溫箱中培養18～24小時，取出觀察結果(見表10、11)。可見本發明藥物組合物抑菌作用明顯，其中對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的最小抑菌濃度(Mic)為0.5％，對肺炎雙球菌的Mic為1.0％，對大腸杆為2.5％和對乙型溶血性鏈球菌的Mic為3.0％。
表10、本發明藥物組合物的抑菌作用

表11、青黴素的抑菌作用

表12、本發明藥物組合物抑菌試驗結果(Mic％)

六、抗病毒作用採用細胞病變抑制法進行本發明藥物組合物對小兒麻痺病毒、腺病毒和流感病毒的抗病毒試驗，採用細胞培養液稀釋藥物，在不同稀釋的細胞培養液中感染10TCID50的病毒，在36℃培養3～4天，觀察細胞病理變化，從表13中可以看出本發明藥物組合物在0.967％濃度下，對小兒麻痺病毒和流感病毒(PooilroIII型)有抑制作用，但對腺病毒(APC 7型)確無抑制作用。
表13、本發明藥物組合物的抗病毒作用

實施例十本發明藥物組合物臨床試驗中共觀察病例435例，剔除5例。列入統計430例(其中試驗組300例、對照組130例)。試驗前，兩組病例在性別、年齡、病程、病情，主症以及一般症狀體徵、實驗室檢查等方面比較，差異均無顯著性意義，具有可比性。
試驗結果表明本發明藥物組合物對小兒感冒(上呼吸道感染)具有較好療效，療程3天的痊癒+顯效率為68.33％，高於小兒雙清顆粒的56.92％愈顯率，經Ridit分析，差異有顯著性意義。提示試驗組療效優於對照組。試驗藥對發熱、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黃等風熱感冒症狀，腹部脹滿、噁心嘔吐、大便不調等夾滯症狀，以及異常舌脈等均有較好的治療效果，其中對食欲不振的療後恢復率明顯高於對照藥，充分證實了小兒本發明藥物組合物具有疏風解表、清熱導滯的功效。其中，試驗組與對照均顯示出輕型病例的療效優於重型病例。此外，不同性別、年齡、病情、病程對兩藥的療效均無明顯影響。
實驗室檢查結果表明兩組部分病例，療前血白細胞呈異常增高或降低，隨著病情的好轉，在療後大部分恢復療前兩組共有115例進行咽拭子細胞培養，其中27例有致病菌生長，試驗組流感病毒A陽性率為30％，治療後以陽性病例進行複測，流感病毒A消失率66.67％。說明本試驗藥物對流感A病毒有較好療效，參照II期臨床試驗結果，提示該藥比較適合治療病毒感染所致的本病證。小兒感冒以風熱型居多，由於「脾常不足」，感冒時易出現嘔吐、厭食、腹脹等挾滯現象，小兒本發明藥物組合物以疏風清熱的同時，兼能消食導滯，有利於熱退滯消，使感冒痊癒。2例療前白細胞降低者，療後仍降低，與療程較短有一定關係。
本次試驗共有300例患兒服用小兒本發明藥物組合物，在治療過程中有2例服藥後出現嘔吐，1例出現大便溏，均未停藥也未做特殊處理，症狀於1天後自行消失，考慮到藥物較苦、小兒服藥困難及藥物有清熱導滯作用有關，不考慮為藥物毒副反應。複查常規體檢項目和血尿便常規、心電圖、肝腎功能等實驗室檢測項目均未發現與用藥有關的異常改變。說明該藥毒副作用較低，臨床應用比較安全。
權利要求
1.一種治療外感發熱的藥物組合物，其特徵在於基本由下述重量份的原料藥製得連翹3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荊芥1-3份 柴胡1-3份 梔子(炒)1-2份 大黃1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 檳榔1-2份 厚樸3-4份 黃芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
2.權利要求1的藥物組合物，其中原料藥用量為連翹4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荊芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 梔子(炒)1.8-1.9份 大黃1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 檳榔1.6-1.7份 厚樸3.3-3.4份 黃芩3.3-3.4份半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
3.權利要求1或2治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟1)按處方量稱取連翹 淡豆豉 薄荷 荊芥 柴胡 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草，備用；2)取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮髮油；揮髮油用藥學上適用輔料包結；提取過揮髮油的藥渣留用；3)取淡豆豉 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草和步驟2)中提取過揮髮油的藥渣合併，用水提取後，濾取水提液；4)將步驟3)的水提液濃縮後，加乙醇使含醇量達60-70％，放置後，過濾，得濾液；5)取步驟4)的濾液濃縮成稠膏，與藥學上可接受輔料混合，常規製成各種口服製劑。
4.權利要求3治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮髮油的方法有水蒸汽蒸餾法、有機溶劑提取法、超臨界CO2萃取法、微波萃取法；揮髮油用β-環糊精包結或β-羥丙基環糊精進行包結；步驟5)中的口服製劑為顆粒劑、膠囊劑、口服液、片劑。
5.權利要求3治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡用常規水蒸汽蒸餾法提取揮髮油，提取時間為2-5小時；揮髮油用β-環糊精包結；步驟3)中1克藥材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小時；步驟4)中水溶液濃縮至55℃時相對密度為1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量達65％，靜置後過濾，得濾液；步驟5)中濾液濃縮至55℃時相對密度為1.30-1.35的稠膏，與藥學上可接受口服製劑輔料混合，製成普通顆粒劑、泡騰顆粒劑、口服液、普通片、分散片、泡騰片、咀嚼片。
6.權利要求5治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中水蒸汽蒸餾法提取揮髮油時間為3-4小時；揮髮油用β-環糊精包結時，揮髮油1毫升用β-環糊精8-12克包結，包結時間為4-8小時；1克藥材用14-17毫升水煎煮。
7.權利要求6治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中揮髮油用β-環糊精包結時，揮髮油1毫升用β-環糊精10克包結，包結時間為6小時；1克藥材用15毫升水煎煮。
8.權利要求6治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中揮髮油1毫升用β-環糊精8-12克包結；β-環糊精1克用4-8毫升水加熱溶解，放冷至40～50℃，將揮髮油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶後，加入到β-環糊精的水溶液中，攪拌4-8小時進行包結，靜置，過濾，乾燥後得到揮髮油包結物；取淡豆豉、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、甘草和蒸餾過揮髮油的藥渣合併，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小時，第二次按1克藥材加水6毫升的比例加水，煎煮1小時；合併水煎液和蒸餾後水溶液，於55℃條件下減壓濃縮，真空度0.096MPa，濃縮至55℃時相對密度1.05～1.10的清膏；藥液加乙醇使含醇量達65％，靜置，濾過；取濾液於55℃減壓回收乙醇，真空度0.098MPa，濃縮至55℃時相對密度1.30～1.35的稠膏；按重量比計取稠膏2份，加入蔗糖1份，糊精1份，以及矯味劑，混合，乾燥，粉碎後與揮髮油的β-環糊精包結物混勻，製成顆粒，60℃以下真空乾燥顆粒，包裝，即得。
9.權利要求8治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，其中揮髮油1毫升用β-環糊精10克包結；β-環糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解為澄明溶液，放冷至40～50℃，將揮髮油1毫升用8毫升60％乙醇混溶後，滴入β-環糊精的水溶液中，攪拌6小時，靜置冷藏，自然過濾，45℃乾燥後得到揮髮油包結物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸，矯味劑用量為製劑重量的0.8-4％。
10.權利要求9治療外感發熱的藥物組合物的製備方法，矯味劑選自甜菊甙和檸檬酸，甜菊甙用量為製劑重量的0.5-2.5％，檸檬酸用量為製劑重量的0.3-1.5％。
全文摘要
一種治療小兒外感發熱的藥物組合物，基本由連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、柴胡、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏和甘草製成，既能疏風解表、又能清熱導滯，並具有抗菌、抗病毒、鎮痛作用，實驗數據表明其療效優於小兒雙清顆粒劑，對細菌性感染的降溫作用優於小兒金丹，通便導滯作用不亞於小兒清熱導滯衝劑，口感良好，適宜嬰幼兒患者服用；本發明包括適合工業化應用的製備方法，製得的各種口服製劑療效確鑿、質量穩定。
文檔編號A61K9/16GK1733182SQ20051004151
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月17日 優先權日2005年8月17日
發明者曹龍祥 申請人:江蘇濟川製藥有限公司