培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的一步法合成工藝的製作方法
2023-08-11 03:48:16
專利名稱：培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的一步法合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於化工和製藥領域，涉及一種化合物的製備工藝，更具體地，本發明涉及一步法生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產工藝。
背景技術：
培美曲塞二鈉鹽即Alimta(pemetrexates disodium)，是一種可用於抗癌的藥物。Alimta是新型葉酸類抗腫瘤化合物，多靶抗葉酸劑，它主要作用於DNA鹼基合成酶繫上，通過抑制多種DNA鹼基合成酶(GARFT，DHFR，TS)來阻斷腫瘤細胞的DNA合成，從而達到抑制和消滅腫瘤細胞的目的。Alimta有效地解決了臨床治療中腫瘤對抗腫瘤藥物產生耐藥性的難題，是目前抗腫瘤藥物研究中具有代表性的新型藥物。在臨床研究中，Alimta對多種腫瘤顯示了強大的抑制活性，對多種以前難以治療的腫瘤也產生了很好的療效，如對腸癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌等都具有很好的治療作用，與cisplatin(qv)聯用治療間皮瘤。
目前，用於合成Alimta的常用方法主要有以下幾種合成路線1該路線可參考美國專利5,344,932(1994)；以及J.Med.Chem.1992，35，4450-4454中所描述的。但是，該方法存在的缺陷是合成方法複雜，收率低。
其後，Taylor教授對其合成又進行了改進(US Patent 6，066，732(2000)。通過1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烷。再經過鹼和酸處理關環得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。所得苯甲酸衍生物與穀氨酸二乙酯縮合然後水解得Alimta。由化合物3到化合物5需要二步反應，總收率為51.87％，因為化合物3是通過Heck反應製備，成本高。兩步反應損失近50％的收率，大大增加了Alimta的生產成本。
合成路線2 後來，禮萊公司又發表了另外的合成路線，(US Patent 6262262，2001；6090168，2000；6013828，2000.)，選用對溴苯甲酸甲酯為原料，雖然對溴苯甲酸甲酯較對碘苯甲酸甲酯便宜，但是Heck反應的收率較低，溴化和隨後與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應的收率也比較低，到化合物5的總收率只有26.5％，比Taylor教授的合成路線2的收率33％低得多，合成路線如下合成路線3
發明內容針對現有技術中生產Alimta技術路線複雜、收率低、成本高的缺點，本發明作了改進，通過一步法製備Alimta的關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，從而簡化Alimta的生產工藝，提高收率。
因此，本發明所要解決的技術問題在於提供一種生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產工藝，以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯為原料，以水或水和乙醇為溶劑，在PH 8-14的鹼性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫反應，然後將反應液冷卻，滴加至質子酸中於PH 0.5-6反應，再在反應液中加入鹼液調節至鹼性PH 8-14繼續反應，最後滴加醋酸使產物析出。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進行保溫反應的反應溫度為30～60℃，保溫時間為1～72小時。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，反應液冷卻後滴加在同溫的質子酸中反應，其溫度為-50℃～10℃，反應時間1～24小時。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，鹼液調節PH值為鹼性，調節後繼續反應0.5～12小時。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，反應中所用的鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。
更特別的，在本發明所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝中，反應中所用的質子酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
本發明在前述合成路線2的基礎上，對合成工藝進行了改進，本發明包括用中間體1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)在鹼性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶反應，一步得到Alimta的關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(5)。由這個關鍵中間體與穀氨酸二乙酯反應，然後水解得Alimta。由化合物3到化合物5隻需一步反應，總收率為約為75％，比按照原有的合成路線獲得的收率提高了23.13％。縮短了合成路線，提高收率，降低成本，能夠更好地適應工業生產。本發明的合成路線如下 a2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶 b1.NaOH；2.H2SO4；3.NaOH；4.HOAc本發明反應的工藝條件是以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)為原料，水或水和乙醇為溶劑，鹼性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶於30℃～60℃反應1～72小時。1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯(3)與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10，反應液冷卻至-50℃～10℃後滴加在同溫的質子酸中反應1～24小時，質子酸為硫酸、鹽酸、磷酸，然後用鹼液調節至鹼性後繼續反應0.5～12小時，最後滴加醋酸使產物析出。反應中所用的鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。
在獲得了中間體產物4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸以後，使其再與穀氨酸二乙酯縮合，然後水解，即可得培美曲塞二鈉鹽產物，該步驟的具體方法可參見Taylor等，US 6,066,732(2000)。
具體實施例方式
0.1摩爾對-1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯和0.1摩爾2，6-二氨基-4-(3H)-(3H)氧代嘧啶加入反應瓶，加入氫氧化鈉溶液攪拌。在50-60℃條件下保溫反應72小時。配製稀硫酸並冷卻至0℃以下。攪拌並控制反應液溫度低於0℃，將上述反應液滴加入酸中，然後繼續反應3小時。用氫氧化鈉溶液將反應液的pH值調至8，繼續反應9小時。滴加冰醋酸生成沉澱，濾出的固體即為所需產品，4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。
經計算，通過上述的實驗條件和路線，獲得的收率為75％，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)62.83(t，2H，Bz-CH2-)，2.96(t，2H，Ph-CH2-)，6.08(s，2H，NH2)，6.31(s，1H，C＝CH-)，7.28，7.83(AA』BB』，d，d，4H，C6H4)，10.21(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH-C＝O)。
權利要求
1.一種生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的生產工藝，其特徵在於，以1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯為原料，以水或水和乙醇為溶劑，在PH 8-14的鹼性條件下與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶保溫反應，然後將反應液冷卻，滴加至質子酸於PH 0.5-6中反應，再在反應液中加入鹼液調節至PH值8-14繼續反應，最後滴加醋酸使產物析出。
2.根據權利要求1中所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝，其特徵在於，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶的摩爾比為1∶1～10。
3.根據權利要求1中所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝，其特徵在於，1-硝基-4-(4-甲氧羰基苯基)-1-丁烯或1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯與2，6-二氨基-4-(3H)氧代嘧啶進行保溫反應的反應溫度為30～60℃，保溫時間為1～72小時。
4.根據權利要求1中所述的生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體的生產工藝，其特徵在於，反應液冷卻後滴加在同溫的質子酸中反應，其溫度為-50℃～10℃，反應時間1～24小時。
5.根據權利要求1中所述的生產工藝，其特徵在於，鹼液調節PH值為鹼性，調節後繼續反應0.5～12小時。
6.根據權利要求1中所述的生產工藝，其特徵在於，反應中所用的鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。
7.根據權利要求1中所述的生產工藝，其特徵在於，反應中所用的質子酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
全文摘要
本發明屬於化工和製藥領，公開了一種一步法生產培美曲塞二鈉鹽關鍵中間體4－[2－(2－氨基－4－(3H)氧代－7H－吡咯並[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酸的生產工藝。1－硝基－4－(4－甲氧羰基苯基)－1－丁烯或1－硝基－4－(4－乙氧羰基苯基)－1－丁烯與2，6－二氨基－4－(3H)氧代嘧啶通過一步法反應工藝，直接得到製備培美曲塞二鈉鹽的關鍵中間體4－[2－(2－氨基－4－(3H)氧代－7H－吡咯並[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酸。從而縮短了合成路線，提高了收率。
文檔編號C07D239/00GK1800183SQ20041009938
公開日2006年7月12日 申請日期2004年12月30日 優先權日2004年12月30日
發明者毛振民, 劉增路, 朱高軍, 彭敏 申請人:上海金色醫藥科技發展有限公司, 上海交通大學, 上海醫藥(集團)有限公司