用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法

2023-07-20 10:38:31 1

專利名稱：：用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法
技術領域：
：本發明涉及用於在動脈粥樣硬化病變中減小富含脂質的斑塊、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法。明確地，本發明涉及用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物，和有效量的匹伐他汀同時給藥，或以時間間隔分別給藥，以不僅獲得定量的改變如在動脈粥樣硬化病變中斑塊面積的減小，而且獲得定性的改變如巨噬細胞聚集的抑制和膠原增加。
背景技術：
：近年來，作為與生活標準改進相關的生活方式改變的結果，即，作為高熱量和高膽固醇食物的消耗，運動不足，肥胖，複雜社會關係的壓力，以及人口老齡化等的結果，動脈硬化疾病已經迅速增長。這些動脈硬化疾病的危險因素分類成一些組吸菸、肥胖、高血壓、血尿酸過多、糖尿病、和高血脂症。其中，包括高甘油三酯血症的高血脂症，HDL的降低(HDL高密度脂蛋白)，和LDL的升高(LDL低密度脂蛋白)，它們的改進已經受到人們的關注。特別地，高膽固醇的降低已經優先作為藥物治療的目標，並且已經因此嘗試了多種治療。其中，作為治療血膽脂醇過多症最有效的治療性藥物，可以提及的為抑制HMG-CoA(HMG-CoA3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶A)還原酶的藥物(他汀(statin))，其為膽固醇生物合成的速率限制酶。利用他汀的膽固醇降低治療在治療由血脂過多症導致的多種動脈硬化疾病，例如心肌梗塞和腦梗塞的治療方面已經獲得了實質的結果。特別是在患者的五年存活率的改進方面，他汀對冠心病如急性心肌梗塞的效力已經從大範圍的臨床試驗如4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)和WOS(COPS)(WestofScotlandCoronaryPreventionStudy)中得到證實(參見Circulation，96(12)4424-4430，1997；N.Engl.J.Med.，317(20)1301-1307，1995；Lancet，344(19)1383-1389，1994)。如上所述，儘管以辛伐他汀(Simvastatin)(參見美國專利4,444,784)和普伐他汀(Pravastatin)(參見美國專利4,346,227)為代表的他汀製劑的確有效，但抑制冠心病事件發生的比例最高僅為約30％，這在醫藥護理領域絕不是令人滿意的。另外，作為通過他汀的醫療效益(medicalbenefit)的表達的機制，已知他汀不僅抑制在體內膽固醇的生物合成而且降低在肝中的膽固醇，其增強了LDL受體的表達，從而通過增加的LDL受體促進了從血液中LDL的吸收，從而導致總血漿膽固醇(TC)的降低。因此，在純合或雜合患者缺乏LDL受體的情況下，例如患有家族性血膽固醇過多症(FH)的患者，不能預期LDL膽固醇將被有效降低。另外，已經發現向還患有高甘油三酯血症的患者組合給藥貝特(fibrate)藥和他汀會引起橫紋肌溶解，這在最近已經導致Cerivastatin的停止銷售(參見美國專利5,177,080)，因為橫紋肌溶解是一種嚴重的副作用。在這種情況下，有人考慮通過直接作用於動脈硬化病變可治癒動脈硬化的藥物由於降低TC而比顯示出抗動脈硬化作用的藥物更吸引人，並因此已經需要直接作用於動脈硬化病變的這樣的藥物。然而，斑塊，其為原發性動脈粥樣硬化病變，由充有膽固醇和膽固醇酯的脂質核和叫做細胞外基質的纖維物質組成。具體而言，富含脂質和炎性細胞如巨噬細胞的和被薄纖維覆蓋層覆蓋的富含脂質的斑塊被叫做「不穩定斑塊」。這樣的富含脂質的斑塊很可能破裂。如果富含脂質的斑塊破裂，該斑塊的內含物暴露於血管流，這促使血栓形成。據信由於斑塊破裂引起的血栓形成導致急性冠脈綜合症(ACS)，如不穩定心絞痛、急性心肌梗塞和缺血性猝死(參見N.Engl.J.Med.，326(4)242-250，1992)。實際上，作為研究的結果已知，在死於ACS的約75％的患者中罪魁禍首的病變是由於由斑塊破裂導致的血栓形成引起的(參見Circulation，92(3)657-671，1995)。另外，關於血管狹窄的程度的心肌梗塞的罪魁禍首，即斑塊的大小，已經清楚它們大部分是在血管中，狹窄的程度為小於50％(參見Circulation，92(3)657-671，1995)。這個事實說明斑塊破裂的原因取決於斑塊的性質而不是斑塊的大小。另外，有人猜想由大量聚集的巨噬細胞分泌的基質金屬蛋白酶(MMP)直接涉及斑塊破裂。在這種情況下，據信MMP使纖維膠原分解，從而使纖維覆蓋層變薄和減弱(參見NatureMed.，8(11)1257-1262，2002)。另外，已經報導巨噬細胞表達組織因子，從而促進了在破裂部位的血栓形成(參見Ann.N.Y.Acad.Sci.，902140-152，2000)。因此，可以相信防止「不穩定斑塊」的破裂對於治療ACS是重要的。用於防止「不穩定斑塊」的破裂的方法的例子包括抑制巨噬細胞功能，抑制巨噬細胞自身聚集，抑制纖維膠原分解，和增加纖維覆蓋層的膠原含量以增強纖維覆蓋層。即，可以說作為用於預防或治療ACS的方法，用於通過抑制巨噬細胞聚集和增加膠原而穩定富含脂質的斑塊的藥物治療是比用於通過降低TC而消退斑塊的藥物治療更優選的。在這種情況下，醯基輔酶A膽固醇O-醯基轉移酶(ACAT)抑制劑已經作為具有與他汀的作用機制不同的作用機制的降低膽固醇的藥物受到關注。已經有很多關於ACAT抑制劑對斑塊消退的作用的報告，但在所有這些報告中，TC值也顯著被降低了。因此，是否ACAT抑制劑具有對斑塊減小的直接作用是令人懷疑的，從而導致這些報導的數據解釋方面是混亂的(參見Exp.Opin.Invest.Drugs，4(5)353-387，1995；DrugDiscoveryToday，319-25，1998)。然而，最近已有報導，一些ACAT抑制劑顯示出消退斑塊而不影響TC的作用。例如，日本特許專利申請2002-255808公開了用作用於斑塊消退的試劑的ACAT抑制劑，和WO01/034127公開了用於抑制在斑塊中巨噬細胞聚集和降低MMP表達的ACAT抑制劑。在這兩篇專利文獻中，儘管描述了定量改變如斑塊減小作用，但沒有描述關於定性變化如纖維膠原的增加或降低，其為貢獻於斑塊穩定的重要因素之一(Circ.Res.，86(1)101-108，2000)。WO01/034127描述了化合物(阿伐麥布(Avasimibe)，下文中稱為CI-1011)對斑塊減小的作用，但在WO01/034127中沒有說明暗示CI-1011能夠通過定量改變如纖維膠原的增加而穩定斑塊。如從上述說明清楚可知的，ACAT抑制劑不同於常規的抑制劑，即，可通過降低由巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比和增加由膠原佔據的斑塊面積的百分比獨立地防止斑塊破裂而不影響TC波動的ACAT抑制劑尚是未知的。然而，最近還已經有一些報導關於增加和協同地降低血脂的嘗試或通過改變血液脂蛋白的組成而改進動脈硬化病變或通過組合使用具有不同作用機制的脂質降低劑而降低脂質沉積的面積。然而，這些報導也沒有實質性描述斑塊穩定(參見WO97/16184、WO01/22962、WO02/20009、和日本專利申請公開11-515025)。另外，作為在大規模臨床試驗中註冊患者的TC值的有限研究的結果，已經發現在CARE(CholesterolAndRecurrentEventstrial；N.Engl.J.Med.，335(14)1001-1009，1996)的情況下平均TC值為209mg/dL，和在LIPID(Long-termInterventionwithPravastatininIschaemicDisease；N.Engl.J.Med.，339(19)1349-1357，1998)的情況下平均TC值為218mg/dL。這些平均TC值不是那麼高的。對於這些患者的臨床試驗的結果說明利用單獨藥物產生TC降低治療效果是有限的，因此期待通過與另一種藥物的組合給藥獲得增加的效果。然而，清楚的是，這種期待基於通過降低由於TC下降而導致的斑塊面積降低或通過減少巨噬細胞和增加與巨噬細胞降低相關的纖維膠原而直接穩定不穩定斑塊的效果(Circulation，97(24)2433-2444，1998)。因此，已經需要可直接導致斑塊穩定的藥物的組合。
發明內容在這種情況下，本發明的發明人已經進行了深入的研究，結果發現公開於WO98/54153的實施例32中的ACAT抑制劑，即，2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺(下文中稱為化合物1)，其藥學可接受的鹽或其水合物可直接作用於血管壁以降低被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比並增加由膠原佔據的斑塊面積的百分比，而不顯著影響TC波動，即，所述化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物可穩定富含脂質的斑塊以防止富含脂質的斑塊破裂。另外，本發明的發明人還發現這樣的效果可通過與作為HMG-CoA還原酶抑制劑的匹伐他汀組合使用而協同增強，這導致本發明的完成。關於這方面，要說明的是化合物1，即，巨噬細胞選擇性ACAT抑制劑及其製備方法公開於WO98/54153中，並且其公開內容通過引用併入本文中。WO98/54153不僅描述了待用於治療血膽固醇過多症和動脈粥樣硬化症的化合物，而且描述了用於(選擇性)抑制巨噬細胞泡沫細胞形成的試劑，但完全沒有描述斑塊穩定的作用。另一方面，匹伐他汀公開於日本專利2569746、美國專利5856336和EP304063中。已知匹伐他汀具有顯著高的生物利用度和強的降低TC的作用。本發明提供用於在動脈粥樣硬化病變中減小、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其特徵在於將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減小、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，該試劑意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，該試劑意於作為單一藥物製劑用於給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其特徵在於將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，該試劑意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，該試劑意於作為單一藥物製劑用於給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療方法，其特徵在於將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療方法，其特徵在於將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的藥物組合物，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。另外，本發明還提供用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其包含有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其中化合物1的使用為意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀的在製備用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其中化合物1的應用為作為單一藥物製劑用於給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑，其包括他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的藥物組合物，其包括他汀，優選匹伐他汀和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀作為用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀用於製備用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供通過增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用而減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑，其包含他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的藥物組合物，其包含他汀，優選匹伐他汀和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀作為用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀用於製備用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供通過增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用而防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的作用的試劑，其包含他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的藥物組合物，其包含他汀，優選匹伐他汀和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀作為用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供他汀，優選匹伐他汀用於製備用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供通過增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用而預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的方法，其包括向已經給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑，其包含化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的藥物組合物，其包含化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物，和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的應用，其作為用於增強他汀，優選匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物的在製備用於增強他汀，優選匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供通過增強他汀，優選匹伐他汀的減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用而減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑，其包括化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的藥物組合物，其包括化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物，和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀應用作為用於增強他汀，優選匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物在製備用於增強他汀，優選匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供通過增強他汀，優選匹伐他汀的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用而防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括向已經給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀的預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的作用的試劑，其包含化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的他汀，優選匹伐他汀的作用的藥物組合物，其包含化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和藥學可接受的載體。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物應用作為用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的他汀，優選匹伐他汀的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物在製備增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的他汀，優選匹伐他汀的作用的試劑的應用。另外，本發明還提供用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的他汀，優選匹伐他汀的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。另外，本發明還提供通過增強他汀，優選匹伐他汀用作用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用而預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的方法，其包括向已經給藥有效量的他汀，優選匹伐他汀的患者給藥有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。圖1A為WHHL(WatanabeHeritableHyperlipidemic)兔(對照)的Azan染色的組織圖象。圖1B為WHHL兔(匹伐他汀0.5mg/kg)的Azan染色的組織圖象。圖1C為WHHL兔(化合物110mg/kg)的Azan染色的組織圖象。圖1D為WHHL兔(匹伐他汀0.5mg/kg和化合物110mg/kg)的Azan染色的組織圖象。圖2A為顯示利用示於圖1A至1D的圖象的圖象分析計算的在動脈粥樣硬化病變中由巨噬細胞佔據的面積百分比的圖。圖2B為為顯示利用示於圖1A至1D的圖象的圖象分析計算的在動脈粥樣硬化病變中由膠原佔據的面積百分比的圖。具體實施例方式本發明的發明人通過使用WHHL兔已經研究了組合應用他汀和ACAT抑制劑對斑塊穩定的作用。為了研究這些藥物對總血漿膽固醇(TC)的作用，將化合物1(10mg/kg)和匹伐他汀(0.5mg/kg)的一個或兩個經過飲用水給藥到WHHL兔16星期以測量每隻WHHL兔的TC。結果示於表1中。表1儘管匹伐他汀的單獨給藥組使TC降低19％，但化合物1的單獨給藥組對TC沒有作用，因為在單獨給藥化合物1後測量的TC與對照的TC基本相同。另外，在組合給藥匹伐他汀和化合物1後測量的TC基本上與單獨給藥匹伐他汀後測量的TC基本相同。下文中，研究了所述藥物對主動脈斑塊面積的比例的作用。結果示於表2中。表2儘管單獨給藥匹伐他汀和單獨給藥化合物1使主動脈斑塊面積的比例分別降低了5.0％和11.9％，但組合給藥匹伐他汀和化合物1使主動脈斑塊面積的比例顯著降低了33.3％。除了TC的評價外，從每隻WHHL兔離體的主動脈也被組織病理學檢驗。在測量結束後，將每隻WHHL兔的主動脈弓用4％多聚甲醛浸漬固定過夜，並且然後以常用的方式嵌入到石蠟中以製備石蠟切片。將該石蠟切片用Azan染色劑染色。將如此製備的製劑用顯微鏡觀察，並且將所獲得的圖象用圖象分析系統軟體(WinRoof，Ver5.0，MITANICORPORATION)分析以通過計算確定由巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比和由膠原佔據的斑塊面積的百分比。圖1A至1D為WHHL兔的Azan染色的主動脈弓的顯微照片，並且圖2A和2B為顯示示於圖1A至1D的圖象的分析結果的圖。關於這方面，注意到圖1A為沒有給藥的對照組的顯微照片，圖1B為單獨給藥匹伐他汀的組的顯微照片，圖1C為單獨給藥化合物1的組的顯微照片，和圖1D為組合給藥匹伐他汀和化合物1的組的顯微照片。在沒有給藥的對照組的情況下，從加厚的內膜病變的表面至病變的中部觀察到得自巨噬細胞的泡沫細胞的聚集和少量的膠原(參見圖1A)，並且由巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比為29.5％。從所述病變的中部至底層以及在巨噬細胞周圍觀察到膠原(參見圖1A)，並且由膠原佔據的斑塊面積的百分比為26.5％。在單獨給藥匹伐他汀和單獨給藥化合物1的兩種情況下，巨噬細胞泡沫細胞的形成與對照組相比是被抑制的(分別參見圖1B和1C)，並且由巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比分別降低至17.1％和14.9％。另外，單獨給藥匹伐他汀和單獨給藥化合物1的兩種情況下，在斑塊中膠原減少，並且被膠原佔據的斑塊面積的百分比分別為34.7％和44.8％。在組合給藥匹伐他汀和化合物1的情況下，與單獨給藥匹伐他汀或化合物1相比，巨噬細胞泡沫細胞的形成是被更加顯著抑制的，並且被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比僅為5.3％。另外，被膠原佔據的斑塊面積的百分比顯著增加至56.1％。圖1D的顯微照片說明組合給藥匹伐他汀和化合物1與單獨給藥匹伐他汀和化合物1相比更顯著地穩定斑塊。圖2A和2B分別為顯示在動脈粥樣硬化病變中被巨噬細胞佔據的面積的百分比和在動脈粥樣硬化病變中被膠原佔據的面積的百分比的圖，所述百分比利用示於圖1A至1D的圖象的圖象分析確定。在圖2A和2B中，「對照」表示沒有給藥的對照組，「匹伐他汀(0.5mg/kg)」表示單獨給藥匹伐他汀的組，「化合物1(10mg/kg)」表示單獨給藥化合物1的組，和「匹伐他汀和化合物1」表示組合給藥匹伐他汀和化合物1的組。如在圖2A和2B中所示，在這四個組中，對照組具有最高的在動脈粥樣硬化病變中被巨噬細胞佔據的面積百分比和最低的在動脈粥樣硬化病變中被膠原佔據的面積百分比。另外，單獨給藥匹伐他汀或化合物1具有與對照組相比降低在動脈粥樣硬化病變中被巨噬細胞佔據的面積百分比和增加在動脈粥樣硬化病變中被膠原佔據的面積百分比的趨勢，即，單獨給藥匹伐他汀或化合物1具有將斑塊穩定到一定程度的作用。另外，組合給藥匹伐他汀和化合物1更顯著降低在動脈粥樣硬化病變中被巨噬細胞佔據的面積百分比和增加在動脈粥樣硬化病變中被膠原佔據的面積百分比，即，組合給藥匹伐他汀和化合物1具有顯著穩定斑塊的作用。如上所述，匹伐他汀不僅降低WHHL兔的TC水平並輕微減小其斑塊，而且通過在所述斑塊中降低巨噬細胞和增加膠原而穩定所述斑塊。化合物1還具有減少斑塊、減少巨噬細胞和增加膠原的作用。然而，從單獨給藥化合物1不降低TC的事實出發，可考慮到化合物1直接作用於在斑塊中的巨噬細胞以抑制ACAT，因此抑制了所述巨噬細胞泡沫細胞的形成。另外，組合給藥匹伐他汀和化合物1與匹伐他汀或化合物1的單獨給藥組相比不僅更顯著地減少斑塊，而且更顯著地降低在動脈粥樣硬化病變中被巨噬細胞佔據的面積百分比和增加在動脈粥樣硬化病變中被膠原佔據的面積百分比。這說明組合給藥匹伐他汀和化合物1具有更顯著的對增強斑塊穩定的作用。如上所述，本發明涉及用於減少富含脂質的斑塊的方法，用於穩定富含脂質的斑塊的方法，和/或用於防止富含脂質的斑塊破裂的方法。本發明的這些方法可單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。由於富含脂質的斑塊破裂經常通過穩定富含脂質的斑塊而防止，因此優選將用於穩定富含脂質的斑塊的方法和用於防止富含脂質的斑塊破裂的方法合起來使用。在本說明書中，存在這樣的情況，其中化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和他汀，如匹伐他汀的應用涉及本發明的這些方法被單獨使用或以它們的兩種或更多種的組合使用，例如涉及(1)用於減少富含脂質的斑塊的方法，(2)用於穩定富含脂質的斑塊的方法，(3)用於防止富含脂質的斑塊破裂的方法，(4)用於減少富含脂質的斑塊和穩定富含脂質的斑塊的方法，(5)用於富含脂質的斑塊的減少和富含脂質的斑塊的防止破裂的方法，(6)用於穩定富含脂質的斑塊和防止富含脂質的斑塊破裂的方法，或(7)用於減少富含脂質的斑塊、穩定富含脂質的斑塊和防止富含脂質的斑塊破裂的方法，所述應用被簡單稱為減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂。明確地，本發明提供用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的包含由一種或多種化合物1，其優選可接受的鹽和其水合物與匹伐他汀一起組成的活性組分的藥物組合物向具有富含脂質的斑塊的患者給藥。另外，本發明還提供可增強減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的藥物組合物，其包括由一種或多種化合物1，其藥學可接受的鹽和其水合物，匹伐他汀和藥學可接受的載體組成的活性組分。組合給藥本發明的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀與單獨給藥它們中的任一種相比，更顯著地減少富含脂質的斑塊，增加膠原，並降低被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比，並因此能夠增強富含脂質的斑塊的穩定，防止富含脂質的斑塊破裂，和增強防止血栓形成的作用。因此本發明還提供用於多種與血栓形成相關的疾病，如血栓形成、急性冠脈綜合症、急性心肌梗塞、不穩定心絞痛和末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其藥物組合物，利用所述預防和/或治療試劑或藥物組合物預防和/或治療的方法，以及化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀用於製備所述預防和/或治療試劑或藥物組合物的應用。另外，由於他汀如匹伐他汀顯著增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物對減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用，本發明還提供用於增強化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物對減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥理學作用的試劑，其包括他汀，優選匹伐他汀。另外，由於化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物顯著增強他汀，如匹伐他汀對減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用，本發明還提供用於增強他汀，優選匹伐他汀對減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥理學作用的試劑，其包括化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物。待用於本發明的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀可通過例如下述方法被分別配製成不同的製劑，並且這些不同的藥物製劑可同時，分別或順序使用。或者，可將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀以適當的比例混合以將它們配製成單一劑型。這些製劑的例子包括口服試劑和非腸道試劑，如注射劑、栓劑、軟膏劑和貼片。這些製劑可通過本領域技術人員公知的製劑方法利用藥學可接受的載體作為根據劑型選擇的組分而製備。在本發明中，也可使用化合物1的藥學可接受的鹽或化合物1的水合物或其藥學可接受的鹽，並且這些藥學可接受的鹽和水合物可以常規方式獲得。本文中，用於形成藥學可接受的鹽的酸，例如酸加成鹽的例子包括無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸；和有機酸，如乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、besylic酸和甲苯磺酸。作為活性組分，本發明的化合物1，其藥學可接受的鹽和其水合物可單獨使用或以它們兩種或更多種的組合使用。口服固體製劑，如片劑、包被的片劑、顆粒劑、散劑和膠囊劑可通過例如將賦形劑，和如果需要的粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，矯味劑或調味劑以常用方式加入到化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和/或匹伐他汀中而製備。作為這些添加劑，可使用常用於該領域中的那些。賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和矽酸。粘合劑的例子包括水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、紫膠、磷酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮。崩解劑的例子包括幹澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、和乳糖。潤滑劑的例子包括純化的滑石、硬脂酸鹽、硼砂、和聚乙烯醇。矯味劑的例子包括蔗糖、橘子皮、檸檬酸、和酒石酸。口服液體製劑，如用於內服的液體、糖漿、和酏劑可通過以常規方式向化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和/或匹伐他汀中例如加入，如果必要，矯味劑、緩衝劑、穩定劑或調味劑。在這種情況下，作為矯味劑，可使用如上所述相同的矯味劑。緩衝劑的例子包括檸檬酸鈉。穩定劑的例子包括西黃蓍膠、阿拉伯樹膠和明膠。注射劑，如皮下給藥注射劑、肌內給藥注射劑和靜脈內給藥注射劑可通過例如將如果必要的pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、滲透壓劑或局部麻醉劑以常用的方式加入到化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和/或匹伐他汀中而製備。在這種情況下，pH調節劑和緩衝劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代羥基乙酸和硫代乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因。滲透壓劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和/或匹伐他汀根據公知方法可被配製成其它劑型。可將因此製備的不同的藥物製劑分別包裝。在這種情況下，當給藥時將每個藥物製劑從包裝種取出。或者，這些不同的藥物製劑可以以適合於在每一劑中組合給藥的形式包裝。本發明的藥物組合物具有顯著減少、穩定富含脂質的斑塊和防止富含脂質的斑塊破裂的作用，該組合物可不僅有效用作在動脈粥樣硬化病變中用於富含脂質的斑塊的減少、穩定和防止破裂的預防和/或治療藥物，而且用作用於防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的預防和/或治療藥物，用於急性冠脈綜合症的預防和/或治療藥物，用於急性心肌梗塞的預防和/或治療藥物，用於不穩定心絞痛的預防和/或治療藥物，和用於末梢動脈阻塞的預防和/或治療藥物。儘管具有增強斑塊穩定作用的本發明的藥物組合物的劑量取決於例如患者的體重、年齡、性別和症狀，劑型，以及服藥數量而不同，但化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物對於成人的日劑量通常為0.01至1,000mg，優選0.1至100mg，其優選以單一劑量或以幾個分開的劑量口服給藥或非腸道給藥。匹伐他汀用於成人的日劑量通常為0.01至16mg，優選0.05至4mg，更優選0.1至2mg，其優選以單一劑量或以幾個分開的劑量口服給藥。在將化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀被分別配製成不同製劑的情況下，這些製劑被同時給藥或在15分鐘至24小時的間隔下給藥。實施例下文中，將參考下述實施例詳細描述本發明，但本發明並不限於此。WHHL兔被YoshioWatanabe博士，在1973年在Kobe大學的早期醫藥學教授發現，並被建立為品系。所述WHHL兔為天然發展為血膽固醇過多症和動脈硬化的模型動物。利用這種WHHL兔，所述藥物對斑塊穩定的作用可根據如下方法檢驗。(1)測試方法1.測試動物雄性純合WHHL兔(KitayamaLabes，Nagano)購自OrientalYeast(Tokyo)，並且將約為4月齡的WHHL兔用於試驗。為了對照，單獨給藥匹伐他汀，單獨給藥化合物1，組合給藥匹伐他汀和化合物1，分別使用8隻WHHL兔，7隻WHHL兔，3隻WHHL兔和4隻WHHL兔。2.測試藥物，測試藥物的製備和給藥方法，以及給藥期間的長度匹伐他汀由NissanChemicalIndustries，Ltd.(Tokyo)合成並從那裡提供。在給藥匹伐他汀的情況下，將溶解於400mL(其為每隻兔子一天飲用水的平均量)飲用水中的0.5mg/kg的匹伐他汀對每隻兔子給藥。在給藥化合物1的情況下，將溶解於400mL(其為每隻兔子一天飲用水的平均量)離子交換水中的10mg/kg(根據游離鹼)的化合物1對每隻兔子給藥。將一種或兩種藥物給藥16周。3.觀察和測試方法A.總血漿膽固醇(TC)水平在最後一次給藥後的第二天早晨，將每隻兔子放置於限制盒中，並將兔子的耳朵用醇消毒。然後從耳靜脈中用包含EDTA(最終濃度，0.1％)的注射器採集約1mL血液。將採集的血液在4,200×g下離心5分鐘以分離血漿。利用膽固醇E-testWako(由膽固醇氧化酶·DAOS法)測量TC。B.主動脈斑塊面積的比例的測量和病理學研究將兔子在120mmH2O的灌注壓力下用從心尖注射的生理鹽水灌注約5分鐘。另外，將所述兔子用4％多聚甲醛以如上所述相同的方式灌注以固定主動脈。將主動脈從兔子上切離，並將連附於主動脈的脂肪和連接組織分離。沿著所述動脈較小的曲率切開，並且然後將所述動脈較大的曲率部分切開。將所述動脈以觀察到所述動脈的內膜側的方式夾在塑料膜之間，並拍攝宏觀圖象(CAMEDIAE-IO，由OlympusCorporation生產)。基於該圖象，通過圖象分析器(WinRoofVer.5.0，由MITANICORPORATION生產)分析斑塊面積(即脂質沉積的面積)和主動脈內膜表面積。每隻兔子的主動脈斑塊面積的比例利用下式獲得斑塊面積/主動脈表面積×100在完成測量後，將每隻兔子的主動脈弓浸漬在4％多聚甲醛中過夜以進行固定，並然後以常規方式嵌入到石蠟中以製備石蠟切片。將該石蠟切片用Azan染色。將如此製備的製劑用顯微鏡觀察，並且將獲得的圖象用圖象分析系統軟體(WinRoofVer.5.0，MITANICORPORATION)分析以確定被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比和被膠原佔據的斑塊面積的百分比4.統計學分析和數據處理方法將TC和主動脈斑塊面積的比例的結果表示為平均值±標準偏差。在對照組和給藥組之間的顯著性檢驗利用Dunnett氏檢驗進行檢測。組織病理學結果根據被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比和被膠原佔據的斑塊面積的百分比進行評價。(2)結果A.TC水平匹伐他汀和化合物1對TC的作用示於表1中。儘管匹伐他汀將TC降低19.0％，但化合物1對TC沒有作用。在組合給藥匹伐他汀和化合物1後測量的TC與單獨給藥匹伐他汀後的測量的TC基本上相同。B.主動脈斑塊面積的比例匹伐他汀和化合物1對主動脈斑塊面積的比例的作用示於表2中。匹伐他汀的單獨給藥組和化合物1的單獨給藥組使主動脈斑塊面積分別降低5.0％和11.9％。組合給藥匹伐他汀和化合物1使主動脈斑塊面積的比例顯著降低33.3％。C.組織病理學結果圖1A至1D為WHHL兔的Azan染色的主動脈的顯微照片，並且圖2A和2B為顯示示於圖1A至1D中的圖的分析結果的圖。在對照組的情況下，從增厚的內膜病變的表面至該病變的中部觀察到得自巨噬細胞的泡沫細胞的聚集(參見圖1A)。由巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比為29.5％，其為在四個組中最高的。從所述病變的中部至底層以及在巨噬細胞周圍觀察到膠原(參見圖1A)。由膠原佔據的斑塊面積的百分比為26.5％，其為在四個組中最低的。在對照組中觀察的斑塊是不穩定的，因為它們的纖維組分少並且得自巨噬細胞的泡沫細胞多。在單獨給藥匹伐他汀和單獨給藥化合物1的兩種情況下，巨噬細胞泡沫細胞與對照組相比被抑制(分別參見圖1B和1C)，並且被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比分別降低至17.1％和14.9％。另外，在單獨給藥匹伐他汀和單獨給藥化合物1的兩種情況下，在斑塊中膠原被增加了，並且被膠原佔據的斑塊面積的百分比分別為34.7％和44.8％。，這高於對照組中的百分比。在單獨給藥藥匹伐他汀或化合物1後觀察的斑塊是穩定的。在組合給藥匹伐他汀和化合物1的情況下，與單獨給藥匹伐他汀或化合物1相比巨噬細胞泡沫細胞的形成是被更加顯著抑制的，並且被巨噬細胞佔據的斑塊面積的百分比僅為5.3％。另外，被膠原佔據的斑塊面積的百分比顯著增加至56.1％，其為在四個組中最高的。在組合給藥匹伐他汀和化合物1後觀察的斑塊與單獨給藥匹伐他汀或化合物1相比被進一步穩定了。如上所述，匹伐他汀不僅降低WHHL兔的TC水平和降低斑塊面積，而且通過在斑塊中降低巨噬細胞和增加膠原而穩定斑塊。所述化合物1還具有減少斑塊面積，降低巨噬細胞和增加膠原的作用。從單獨給藥化合物1不降低TC的事實出發，可考慮到化合物1直接作用於在斑塊中的巨噬細胞以抑制ACAT，因此抑制了所述巨噬細胞泡沫細胞的形成。另外，組合給藥匹伐他汀和化合物1與匹伐他汀或化合物1的單獨給藥組相比更顯著地產生定性變化如巨噬細胞的減少和膠原的增加，以及產生定量變化如斑塊面積的減少。即，組合給藥匹伐他汀和化合物1具有更強的對增強斑塊穩定的作用。工業實用性根據本發明，可以提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少富含脂質的斑塊、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥物組合物，用於預防和/或治療由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，和用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療藥物。明確地，可以提供藥物、藥物製劑或藥物組合物，其通過由於組合給藥2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀導致的減少在斑塊病變中斑塊面積、抑制巨噬細胞聚集和增加膠原而具有增強的對減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用，或用於增強這種效果的藥物、藥物製劑或藥物組合物。權利要求1.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。2.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。3.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。4.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。5.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。6.用於在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。7.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑中的應用，該試劑意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。8.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，該試劑意於作為單一藥物製劑用於給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。9.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。10.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。11.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。12.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。13.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。14.用於防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。15.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑中的應用，該試劑意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。16.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的試劑中的應用，該試劑意於作為單一藥物製劑用於給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。17.用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。18.用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。19.用於預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。20.用於預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的藥物組合物，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該組合物作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。21.用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。22.用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑，其包含有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀，和藥學可接受的載體，其中意於將該試劑作為包含這些活性組分的單一藥物製劑向需要其的患者給藥。23.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑中的應用，其中該試劑意於用於同時給藥，或以時間間隔分別給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。24.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀在製備用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑中的應用，該試劑意於作為單一藥物製劑用於給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀。25.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑，其包含匹伐他汀。26.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的藥物組合物，其包含匹伐他汀和藥學可接受的載體。27.匹伐他汀作為用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑的應用。28.匹伐他汀在製備用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑中的應用。29.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。30.通過增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用而減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。31.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑，其包含匹伐他汀。32.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的藥物組合物，其包含匹伐他汀和藥學可接受的載體。33.匹伐他汀作為用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。34.匹伐他汀在製備用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑中的應用。35.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。36.通過增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用而防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。37.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的作用的試劑，其包含匹伐他汀。38.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的藥物組合物，其包含匹伐他汀和藥學可接受的載體。39.匹伐他汀作為用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的試劑的應用。40.匹伐他汀在製備用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的試劑中的應用。41.用於增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。42.通過增強2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的作用而預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的方法，其包括向已經給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物的患者給藥有效量的匹伐他汀。43.用於增強匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。44.用於增強匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的藥物組合物，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物，和藥學可接受的載體。45.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物作為用於增強匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的試劑的應用。46.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物在製備用於增強匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用中的應用。47.用於增強匹伐他汀的在動脈粥樣硬化病變中減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。48.通過增強匹伐他汀的減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的作用而減少、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。49.用於增強匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。50.用於增強匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的藥物組合物，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物，和藥學可接受的載體。51.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物作為用於增強匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑的應用。52.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物在製備用於增強匹伐他汀的防止在動脈粥樣硬化病變中由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的試劑中的應用。53.用於增強匹伐他汀的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。54.通過增強匹伐他汀的防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的作用而防止由富含脂質的斑塊破裂導致的血栓形成的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。55.用於增強匹伐他汀的預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的作用的試劑，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。56.用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的匹伐他汀的作用的藥物組合物，其包含2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物和藥學可接受的載體。57.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物作為用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的匹伐他汀的作用的試劑的應用。58.2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物在製備用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的匹伐他汀的作用的試劑中的應用。59.用於增強作為用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的匹伐他汀的作用的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。60.通過增強要用作用於急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的預防和/或治療試劑的匹伐他汀的作用而預防和/或治療急性冠脈綜合症、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛和/或末梢動脈阻塞的方法，其包括向已經給藥有效量的匹伐他汀的患者給藥有效量的2-[4-[2-(苯並咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺，其藥學可接受的鹽或其水合物。全文摘要本發明提供用於在動脈粥樣硬化病變中減少富含脂質的斑塊、穩定富含脂質的斑塊和/或防止富含脂質的斑塊破裂的試劑，其包含有效量的2－[4－[2－(苯並咪唑－2－基硫基)乙基]哌嗪－1－基]－N－[2，4－雙(甲基硫基)－6－甲基－3－吡啶基]乙醯胺(下文中稱為化合物1)，其藥學可接受的鹽或其水合物和匹伐他汀(Pitavastatin)，和藥學可接受的載體，其中意於將所述試劑向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。本發明還提供用於在動脈粥樣硬化病變中減小富含脂質的斑塊、富含脂質的斑塊的穩定和/或防止富含脂質的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的化合物1，其藥學可接受的鹽或其水合物和有效量的匹伐他汀向需要其的患者同時給藥，或以時間間隔分別給藥。文檔編號A61P9/10GK101068548SQ20058004161公開日2007年11月7日申請日期2005年12月9日優先權日2004年12月10日發明者小林秀之,吉中康展,涉谷公幸申請人:興和株式會社