用於治療胃腸炎的組合物的製作方法

2023-07-16 08:09:41

專利名稱：用於治療胃腸炎的組合物的製作方法
用於治療胃腸炎的組合物交叉引用本申請要求2007年11月13日提交的美國臨時申請60/987，720、2007年12月6 日提交的美國臨時申請61/012，012、2007年12月21日提交的美國臨時申請61/015，998、 2008年1月8日提交的美國臨時申請61/019，818、2008年3月7日提交的美國臨時申請 61/034，941、2008年3月10日提交的美國臨時申請61/035，348、2008年5月16日提交的 美國臨時申請61/054，103、2008年5月16日提交的美國臨時申請61/054，104、2008年5月 16日提交的美國臨時申請61/054，105、2008年5月16日提交的美國臨時申請61/054，106、 2008年5月16日提交的美國臨時申請61/054，107和2008年8月20日提交的美國臨時申 請61/090，658的優先權，所述申請通過引用結合於本文中。
背景技術：
成人和兒童的食管炎病症都在增多。一個實例是嗜伊紅細胞性食管炎(EE或 EoE)，它是一種新出現的、快速增長的病症，其特徵在於食道內嗜伊紅細胞水平高及基底 層增生。有人認為EE(EoE)在至少一類患者中是由食物過敏或暴露於空氣致敏原引起的 (1-5，44)。EE(EoE)診斷通常與其它超敏性病症有關，包括哮喘、鼻炎和其它食物和氣源性 致敏原吸入劑過敏(39-40)。通常在例如幼兒中進行診斷，該診斷取決於在食道黏膜活組織 切片檢查中發現每高倍視野中有15-20或更多達24或更多嗜伊紅細胞(eos/hpf) (6-12)。與其它特應性疾病一樣，EE (EoE)的發病率似乎在提高(15，35)。該疾病可能呈現 反流樣症狀、疼痛和吞咽困難、類似於胃食管反流病(「GERD「)的表現的臨床症狀(42)。 EE(EoE)的症狀包括，例如腹痛、胸痛、憋悶、難以吞咽、生長遲滯、噁心、不能通過標準反流 治療消除的反流、皮疹或風團、嘔吐和重量減少。一組中，15%的EE(EoE)患者有並發的發 育遲緩(45)。儘管在發展中國家越來越頻繁地診斷出EE(EoE) (7,8,13_16)，這種疾病的許多方 面仍是未知的，包括其病因、自然史和最佳療法。EE(EoE)的症狀通常類似於GERD的症狀， 包括嘔吐、吞咽困難、疼痛和食物嵌塞(8，14，17-20)。然而，EE (EoE)和GERD的治療不同，區 分它們非常重要，特別是因為在10-30%情況下未治療EE(EoE)可能與食道狹窄有關(14， 18，20，21)。GERD和EE (EoE)症狀的重合很常見，不能響應高PPI GERD治療可能是EE (EoE) 的一個診斷指南(42)。將EE (EoE)通常誤診為GERD —般導致EE患者的治療推遲(42)。長期的全身類固醇治療會對生長和骨骼發育產生顯著的二次副作用。儘管已報導 採用抗IL-5單克隆抗體進行的治療在EE上是成功的，但現在這種治療沒有被批准用於兒 童(36)。現有治療包括排除飲食(22，23)和要素配方(elemental formula) (2，24)。確認 真正的刺激性食物過敏原可能是困難的，而且要素配方通常味道不佳，從而使飲食幹預變 得複雜(1，22)。臨時的吹氣-下咽技術對患者而言可能是困難的，特別是對小孩而言，且特 別是發育遲緩的小孩難以有效地完成。這可能導致少於有效劑量的局部類固醇被輸送到食 道。發明概述
本文中某些實施方案提供了 一種口服藥物組合物，所述藥物組合物包含皮質甾類 和黏膜粘附劑。一些具體的實施方案中，所述口服藥物組合物是穩定的口服藥物組合物， 化學和物理上均穩定至少一個月(例如，在環境條件下或惰性條件下，如惰性氣體或真空 下)。一些實施方案中，所述口服藥物組合物還包含液體載體。某些實施方案中，所述皮質 甾類是局部活性的皮質留類。一些實施方案中，所述皮質留類是布地奈德。另外一些實施 方案中，所述皮質留類是丙酸氟替卡松。一些實施方案中，當本文中所述的口服藥物組合物被給藥至食道時，例如通過口 服給藥，至少 50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或 的所述口服藥物 組合物附著或停留在食道上至少15秒或1分鐘。某些實施方案中，當本文中所述的口服 藥物組合物被給藥至食道時，例如通過口服給藥，至少50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、 5%、4%、3%、2%或的所述皮質甾類附著或停留在食道上至少15秒至少1分鐘。一些 實施方案中，在本文中所述的口服藥物組合物被給藥至食道至少15秒至少1分鐘後，例如 通過口服給藥後，至少 50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的所述 皮質留類附著到食道上或被其吸收。某些實施方案中，將所述口服藥物組合物給藥至食道 包括口服給藥和/或吞咽至少部分所述口服藥物組合物或所述口服藥物組合物的部分劑 量。某些實施方案中，給藥(例如通過口服給藥)至食道15秒或1分鐘後，附著或停留 在食道上的本文中所述的口服藥物組合物的重量百分比大於對照組合物給藥(例如通過 口服給藥)至食道15秒或1分鐘後附著或停留在食道上的對照組合物的重量百分比。一 些實施方案中，本文中所述的口服藥物組合物給藥(例如通過口服給藥)至食道15秒或1 分鐘後附著或停留在食道上的皮質留類的量大於對照組合物給藥(例如通過口服給藥)到 食道15秒或1分鐘後附著到或停留在食道上的皮質留類的量。一些實施方案中，本文中所 述的口服藥物組合物給藥(例如通過口服給藥)至食道15秒或1分鐘後附著到食道上或被 其吸收的皮質留類的量大於對照組合物給藥(例如通過口服給藥)至食道15秒或1分鐘後 附著到食道上或被其吸收的皮質留類的量。一些具體實施方案中，本文中所述的對照組合 物包含與所述口服藥物組合物中同量的相同皮質留類，並包含每0. 5mg皮質留類約4mL含 水製劑(例如Pulmicort 製劑)和 10 包Splenda (售自 McNeil Nutritionals, LLC Fortffashington, PA 19034-2299)。某些實施方案中，本文中所述的黏膜粘附劑為，作為非限定性實例，黏膜粘附多 糖、卡波爾。卡波爾包括，作為非限定性實例，交聯丙烯酸聚合物、Carbopol Ultrez和 Carbopol 974P。一些實施方案中，本文中所述的黏膜粘附劑為，作為非限定性實例，藻酸 鹽。一些具體實施方案中，所述藻酸鹽為，作為非限定性實例，藻酸鈉LF 120和/或藻酸 鈉H 120L。某些實施方案中，所述黏膜粘附劑包括一種或多種麥芽糖糊精。一些具體實施 方案中，所述麥芽糖糊精不會顯著地提高所述口服藥物組合物的粘度(例如，與缺少所述 麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物相比)。在其它或替代實施方案中，根據黏膜粘附特 性(例如，其賦予所述口服藥物組合物黏膜粘附特徵的能力)選擇麥芽糖糊精。一些實施 方案中，所述口服藥物組合物包括提高所述口服藥物組合物粘度的第二種麥芽糖糊精(例 如，與缺少所述第二種麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物相比)。一些具體實施方案中， 所述第二種麥芽糖糊精不會顯著影響所述藥物組合物的黏膜粘附特徵(例如，與缺少所述第二種麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，用於本文中所述口服藥物組合物的黏膜粘附劑賦予了所述口服 藥物組合物提高的粘度(例如，與缺少所述黏膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。其 它實施方案中，所述黏膜粘附劑不會顯著地提高所述口服藥物組合物的粘度(例如，與缺 少所述黏膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。某些實施方案中，本文中所述的口服藥物組合物還包含第二種黏膜粘附劑。在其 它或替代實施方案中，本文中所述的口服藥物組合物還包含增粘劑。本文中還提供了治療、預防或減輕患者胃腸炎或胃腸炎症狀的方法，所述方法包 括口服給藥至所述患者本文中所述的任何藥物組合物。某些實施方案中，所述胃腸炎為，作 為非限定性實例，食管炎。一些具體實施方案中，所述個體已被診斷患有嗜伊紅細胞性食管 炎、涉及食道的炎性腸病、克羅恩病、近端胃腸道病理(例如膽囊機能減退的患者)、嗜伊紅 細胞性胃腸炎、乳糜瀉、嗜伊紅細胞性十二指腸炎、十二指腸嗜伊紅細胞增多症、功能性消 化不良、中期食管炎、上皮增生、基底細胞增生、伸長的乳突、乳頭血管擴張、真菌性食管炎 (例如假絲酵母、球擬酵母、組織胞漿菌、麴黴菌等)、病毒性食管炎(例如HSV、CMV、V2V)、 細菌性食管炎(例如肺結核、放線菌病、梅毒)、腐蝕性食管炎、放射性食管炎、化學療法食 管炎、移植物抗宿主病、涉及食道的皮膚病(例如大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性 表皮鬆解症、史_約綜合症)、白塞病、結節病、先天性食管炎、嗜伊紅細胞性胃腸炎、梅內特 裡耶病、寄生蟲性胃炎、淋巴細胞性食管炎、炎性腸病相關食管炎、寄生蟲性胃炎、繼發於腐 蝕性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蝕性/刺激物吞咽引起的持續性/反覆食 道狹窄、藥丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、術後炎症或胃腸炎。更具體實施方案中， 所述患者患有嗜伊紅細胞性食管炎。其它具體實施方案中，患者被診斷患有胃食管反流病 (GERD)、糜爛性反流病(NERD)或糜爛性食管炎。一些實施方案中，所述胃腸炎為，作為非限 定性實例，胃炎和/或小腸炎，例如胃腸炎。某些實施方案中，所述的藥物組合物包含約0. Img-約20mg皮質甾類，約 0. Img-約IOmg皮質甾類，約0. 3mg-約5mg皮質甾類，約0. 3mg-約4mg皮質甾類，約1_約 2mg皮質留類，約2-約3mg皮質留類或約0. 25-約2. 5mg皮質留類；或本文所述的方法包 括給予患者上述藥物組合物(例如每天或每劑量)。一些實施方案中，本文中所述的方法包括給藥至兒童本文中所述的組合物。一些 具體實施方案中，所述兒童不到19歲，不到16歲，不到12歲，不到8歲，不到6歲，不到4 歲或不到2歲。一些實施方案中，本文中所述的方法包括給藥至成人本文中所述的組合物。通過引用結合本說明書中提到的所有出版物和專利申請都通過引用結合於本文中，其程度與各 出版物或專利申請被明確且個別指出通過引用結合的程度相同。附圖簡述所附權利要求書具體地闡明了本發明的新特徵。通過參考以下詳述和附圖可更好 地理解本發明的特徵和優點，所述詳述中說明了示例性的實施例，所述實施例利用了本發 明的原理，所述附圖中

圖1顯示了食道中存在的組合物的百分含量對口服給藥後時間所作的圖(通過測 定食道中存在的放射性標記的量)。
發明詳述在某些實施方案中，本發明涉及用於治療、預防或減輕胃腸道包括食道、胃和/或 消化道的炎症性疾病的症狀及與其相關的炎症的方法和藥物組合物。本文中提供了治療、 預防或減輕例如患者的食管炎的方法。某些實施方案中，這些方法包括口服給藥至所述患 者皮質留類，所述皮質留類與至少一種賦形劑(黏膜粘附劑)結合以提高所述組合物的粘 膜粘附特性。一些實施方案中提供了包含皮質留類和黏膜粘附劑的藥物組合物。某些實施 方案中，所述藥物組合物還包含液體載體。在其它或替代實施方案中，所述藥物組合物適合 於口服給藥。一些實施方案中，所述組合物的提高的黏膜粘附特性使得給藥後所述組合物 與食道接觸更長時間。某些實施方案中，選定的賦形劑提高了所述組合物與胃腸道表面(例如胃腸道或 胃腸道某具體部位如食道的黏膜和/或上皮)的相互作用至少1. 02倍，至少1. 05倍，至 少1. 1倍，至少1. 2倍，至少1. 25倍，至少1. 5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍或至少5 倍。某些實施方案中，所述組合物的提高的相互作用是被吞咽的所述組合物大丸藥通過後 所述組合物與食道之間相互作用的至少1. 02倍，至少1. 05倍，至少1. 1倍，至少1. 2倍，至 少1. 25倍，至少1. 5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍，或至少5倍。某些實施方案中，對 這些提高進行了測定並與缺少提高組合物與胃腸道表面之間相互作用的賦形劑的其它方 面相同的類似組合物相比。某些情況下，將所述組合物的提高的相互作用作為胃腸道選定 或目標部分如食道中存在的組合物量的函數測定(例如，所述大丸藥通過食道後測定，其 可為剛吞咽至少一部分所述組合物後5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒、11秒、12秒、13秒、 14秒、15秒等)。某些具體情況下，以任何合適方式測定食道中存在的組合物的量，例如，通 過用放射性同位素標記所述組合物並採用Y-射線顯影法測定食道中組合物的量。可通過 測定材料在一定長度胃腸道表面(例如食道表面)的停留時間來測定所述組合物與胃腸道 表面(例如食道表面)之間的相互作用，其中與不存在所述賦形劑相比，在所述賦形劑存在 下，所述停留時間得到提高。另一實施方案中，可通過待治疾病的生理表現或症狀減少，包 括目標樣品中總嗜伊紅細胞計數的減少來測定提高的相互作用。本發明一個方面中，賦形劑可用於減少所述賦形劑不存在下引起應答所需要的活 性劑的量。一些實施方案中，所述賦形劑可減少所用皮質留類的量。從而，本文中提供的組 合物可能具有減少治療患有胃腸道包括食道、胃和/或消化道的炎症性疾病患者所需的活 性劑的量的附加優點。某些實施方案中，用於本文中所述的藥物組合物的活性劑將得益於與胃腸道表面 的提高的相互作用(例如，局部活性皮質留類)。適合用本文中所述的組合物治療的患者可能，例如已診斷患有疾病，其包括但不 局限於嗜伊紅細胞性食管炎、涉及食道的炎性腸病、嗜伊紅細胞細胞性胃腸炎、克羅恩病、 乳糜瀉、近端胃腸道病理(例如膽囊機能減退的患者)、嗜伊紅細胞性胃腸炎、乳糜瀉、嗜伊 紅細胞性十二指腸炎、十二指腸嗜伊紅細胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增 生、基底細胞增生、伸長的乳突、乳頭血管擴張、真菌性食管炎(例如假絲酵母、球擬酵母、 組織胞漿菌麴黴菌等)、病毒性食管炎(例如把￥、01^、￥2力、細菌性食管炎(例如肺結核、 放線菌病、梅毒)、腐蝕性食管炎、放射性食管炎、化學療法食管炎、移植物抗宿主病、涉及食 道的皮膚病(例如大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性表皮鬆解症、史-約綜合症)、白塞病、結節病、先天性食管炎、嗜伊紅細胞性胃腸炎、梅內特裡耶病、寄生蟲性胃炎、淋巴 細胞性食管炎、炎性腸病相關的食管炎、寄生蟲性胃炎、繼發於腐蝕性/刺激物吞咽的食管 炎、任何原因及包括腐蝕性/刺激物吞咽引起的持續性/反覆食道狹窄、藥丸性食管炎、全 身性疾病、先天性疾病、術後炎症或胃腸炎。所述組合物還可用於治療其它胃腸疾病，包括 胃和十二指腸潰瘍、過度排酸疾病(hyperactive acidic discharge disorder)如卓-艾 症候群，和喉部疾病。適合用本文中所述的組合物治療的患者可能，例如已診斷患有疾病，其包括但不 局限於嗜伊紅細胞性食管炎、涉及食道的炎性腸病、克羅恩病、乳糜瀉、近端胃腸道病理 (例如膽囊機能減退的患者)、嗜伊紅細胞性胃腸炎、乳糜瀉、嗜伊紅細胞性十二指腸炎、 十二指腸嗜伊紅細胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增生、基底細胞增生、伸長 的乳突、乳頭血管擴張、真菌性食管炎(例如假絲酵母、球擬酵母、組織胞漿菌麴黴菌等)、 病毒性食管炎(如把￥丄1^^2力、細菌性食管炎(例如肺結核、放線菌病、梅毒)、腐蝕性食 管炎、放射性食管炎、化學療法食管炎、嗜伊紅細胞性胃幽門梗阻及相關炎症、移植物抗宿 主病、涉及食道的皮膚病(例如大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性表皮鬆解症、史-約 綜合症)、白塞病、結節病、先天性食管炎、嗜伊紅細胞性胃腸炎、梅內特裡耶病、寄生蟲性胃 炎、淋巴細胞性食管炎、炎性腸病相關的食管炎、寄生蟲性胃炎、繼發於腐蝕性/刺激物吞 咽的食管炎、任何原因及包括腐蝕性/刺激物吞咽引起的持續性/反覆食道狹窄、藥丸性 食管炎、全身性疾病、先天性疾病、術後炎症或胃腸炎。所述組合物還可用於治療被診斷患 有其它胃腸疾病，包括胃和十二指腸潰爛、過度排酸疾病(hyperactive acidic discharge disorder)如卓-艾症候群，和喉部疾病的患者。一些實施方案中，本文中所述的組合物或 方法用於治療被診斷患有其它胃腸疾病的患者的方法，所述疾病包括，作為非限定性實例、 巴雷特食管、胃食管反流病(GERD)、非糜爛性反流病(NERD)或糜爛性食管炎。一些實施方 案中，所述治療、預防或減輕炎症或炎症症狀的方法包括治療任何本文中所述胃腸疾病的 方法。某些實施方案中，這些方法包括口服給藥至所述患者本文中所述的含皮質留類的組 合物。本文中提供治療、預防和減輕任何涉及胃腸道如食道並響應類固醇治療的慢性炎 症或惡性狀態的方法。本發明方法和組合物可用於，例如治療、預防和減輕與以下疾病有關 的炎症和/或症狀的方法嗜伊紅細胞性食管炎、涉及食道的炎性腸病、克羅恩病、乳糜瀉、 近端胃腸道病理(例如膽囊機能減退的患者)、嗜伊紅細胞性胃腸炎、乳糜瀉、嗜伊紅細胞 性十二指腸炎、十二指腸嗜伊紅細胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增生、基底 細胞增生、伸長的乳突、乳頭血管擴張、真菌性食管炎(例如假絲酵母、球擬酵母、組織胞漿 菌麴黴菌等)、病毒性食管炎(例如把￥丄1^^2力、細菌性食管炎(例如肺結核、放線菌病、 梅毒)、腐蝕性食管炎、放射性食管炎、化學療法食管炎、嗜伊紅細胞細胞性胃幽門梗阻及相 關炎症、移植物抗宿主病、涉及食道的皮膚病(例如大皰性類天皰瘡，尋常性天皰瘡，大皰 性表皮鬆解症、史_約症候群)、白塞病、結節病、先天性食管炎、嗜伊紅細胞性胃腸炎、梅內 特裡耶病、寄生蟲性胃炎、淋巴細胞性食管炎、炎性腸病相關的食管炎、寄生蟲性胃炎、繼發 於腐蝕性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蝕性/刺激物吞咽引起的持續性/反 復食道狹窄、藥丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、大皰性表皮鬆解症、術後炎症和胃腸 炎。本發明方法還可用於治療、預防或減輕與其它胃腸道例如上胃腸道的疾病或病狀有關的症狀和/或炎症，其中對靶向特定的目標部位而不是提供全身性治療有利。本文中還提 供了可用於本申請方法的藥物組合物。本文中所用的與本文中所公開的失調或疾病有關的 炎症和/或症狀包括與所述失調或疾病有關、由其引起和/或由其導致產生的炎症和/或症狀。除非另有說明，本文中所用的術語「一」包括單數和複數實施方案。本文中所用的 術語「個體患者」包括任何動物。一些實施方案中，所述動物為哺乳動物。某些實施方案中， 所述哺乳動物為人。一些具體實施方案中，所述人為成人。其它實施方案中，所述人為兒童 (例如不到12歲的兒童或不到6歲的兒童)。某些實施方案中，所述人為嬰兒。在一些實 施方案中，本文中所用的術語「治療方法」可包括預防方法、減少發病率的方法、提供預防性 治療的方法、治療和減輕的方法。本文中所用的術語「有效量」和「治療有效量」是指足夠引 起與胃腸疾病相關的症狀或炎症變化的量，所述胃腸疾病包括但不局限於食管炎、嗜伊紅 細胞性食管炎、GERD、NERD或糜爛性食管炎。本文中所用的術語「或」包括「和」和「或」。本文中所用的術語「治療涉及食道的炎症性疾病」包括治療這些疾病的症狀和治 療與所述疾病有關的炎症。某些實施方案中所用的「顯著地」提高或影響包括分別提高或偏離，作為非限定性 實例，約10%、5%、3%、2%或的量。方法和組合物某些實施方案中，用於本發明的皮質留類包括局部類固醇，包括例如布地奈 德或丙酸氟替卡松。一些實施方案中，皮質甾類選自，作為非限定性實例，阿氯米松 (aclometasone)、安西米德(amcinomide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環索奈德、氯倍 他索、氯倍他松、氯可託龍、氯潑尼醇、可的發唑、地夫可特、脫氧皮質酮、地奈德、去羥米松、 地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯縮松、氟氫可的松、氟氫縮松、氟米松、氟 尼縮松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟可丁、氟可龍、氟米龍、氟培龍、氟替卡松、氟潑尼定、福莫可 他、哈西奈德、滷米松、醋丙氫可的松、氫化可的松丁丙酸酯、氫化可的松丁酸酯、洛替潑諾、 甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、糖酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松、潑 尼松龍、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍和烏倍他索，及它們的組合物、藥學上可 接受的鹽和酯。一具體實施方案中，所述皮質留類為布地奈德。另一實施方案中，所述皮質 甾類為氟替卡松的酯，例如丙酸氟替卡松。本文中提供了治療、預防或減輕胃腸道包括但不局限於上胃腸道(例如食道)的 炎症性疾病的症狀及與其相關的炎症的方法和藥物組合物。本文中還提供了用於治療或減 輕胃腸道包括但不局限於食道的炎症性疾病有關的胃腸反流症狀和胃PH值提高的方法和 藥物組合物。某些實施方案中，在具有提高的黏膜粘附特徵的製劑中口服給藥的皮質留類(例 如布地奈德或丙酸氟替卡松)以有效劑量輸送到例如食道以減少食道的炎症。本文中一個方面提供了包含皮質留類和黏膜粘附劑的口服藥物組合物。各方面 中，示例性的皮質甾類為布地奈德、16，17-(亞丁基二氧基)-11，21_ 二羥基-，(11-β， 16- α )-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮或丙酸氟替卡松、6 α，9- 二氟-11 β -17- 二羥 基-16 α -甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羰酸S-氟甲酯、17丙酸S-氟甲酯或 (6 α，11 β，16 α，17 β)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基 _3_ 氧代-17-(1_ 氧代丙氧基)雄甾-1，4- 二烯-17-硫代羰酸S-氟甲酯。某些實施方案中，本文中所公開的和用於本文中的藥物組合物包含一種或多種賦 形劑。可用於本文中的賦形劑包括，作為非限定性實例，黏膜粘附劑、增粘劑、粘合劑、填充 劑、潤滑劑、溶劑、懸浮劑、調味劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、潤溼劑、螯合 劑、表面活性劑等。某些實施方案中，本文中所用的皮質留類以顆粒的形式使用(例如懸浮於或分散 於含水介質中的皮質留類顆粒)。一些具體實施方案中，所述顆粒為微粒。一些實施方案 中，所述微粒的平均粒徑為約0. 1微米-約50微米。一些具體實施方案中，所述微粒的平 均粒徑為約1微米_約20微米。某些實施方案中，至少95%、至少98%或至少99%的微粒 的直徑少於10微米。一些實施方案中，本文中所描述的組合物或製劑包含少於50% w/w、少於40% w/ w、少於 30% w/w、少於 20% w/w、少於 10% w/w、少於 8% w/w、少於 6% w/w、少於 5% w/w、 少於4% w/w、少於3% w/w、少於2% w/w或約2% w/w、少於w/w、少於0. 5% w/w、少於 0. 3% w/w、少於0. 2% w/w或約0. 2% w/w的不溶顆粒。某些實施方案中，本文中所述的組 合物或製劑基本上無非皮質留類顆粒。一些實施方案中，本文中所述的活性皮質留類被另一活性劑替代。某些實施方案 中，所述活性劑為靶向食道的治療劑，例如用於治療食管炎、黏膜炎(mucusitis)、食道癌、 食道感染(例如細菌或真菌感染)、食道傷口和/或挫傷等的治療劑。一些實施方案中，所 述活性劑為被食道系統性吸收的治療劑。一些具體實施方案中，所述被食道系統性吸收的 治療劑為在胃中降解或損失部分功效的試劑，例如治療性多肽。在本文中所用的黏膜粘附劑包括，作為非限定性實例，可溶的聚乙烯吡咯烷酮聚 合物(PVP)、卡波爾、交聯聚丙烯酸(例如Carbopol 974P)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、 水溶脹但水不溶的纖維狀交聯羧基官能聚合物、黏膜粘附性多糖(例如親水多糖膠)、一種 或多種麥芽糖糊精、藻酸鹽、交聯藻酸鹽膠凝膠、水分散的聚羧酸酯化的乙烯聚合物。一些 實施方案中，所述黏膜粘附劑為卡波爾。一個具體實施方案中，所述黏膜粘附劑選自，作為 非限定性實例，Carbopol 974P,Carbopol Ultrez 10、藻酸鈉LF120和藻酸鈉H120L。本文 中所用的黏膜粘附劑為附著到胃腸表面(例如胃腸上皮或黏膜之一或兩者)的試劑。一些 實施方案中，所述黏膜粘附劑為纖維素。一些具體實施方案中，所述黏膜粘附劑為羧甲基纖 維素(CMC)，例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、微晶纖維素(MCC)或其組合。一個非限定性實 例中，所述黏膜粘附劑為MCC和CMC的組合物(例如Avicel RC-591)。一些實施方案中，所 述組合物中所述CMC/MCC組合物(例如Avicel RC_591)的量為約lmg/mL-約150mg/mL、 lmg/mL-約75mg/mL或約5mg/mL_約40mg/mL。某些實施方案中，CMC/MCC的混合重量比為 約1/99-約99/1、約20/80-約5/95或約15/85-約10/90。一個具體實施方案中，所述CMC 為NaCMC，所述CMC/MCC的混合重量比約11/89。一些具體實施方案提供了包含CMC (例如CMC/MCC混合物)和麥芽糖糊精的組合 物。某些實施方案中，與具有相似量的單獨CMC(例如CMC/MCC混合物)或麥芽糖糊精的組 合物相比，CMC(例如CMC/MCC混合物)和麥芽糖糊精的組合物使得在胃腸道(例如食道) 的患病或目標表面的停留時間增加。某些實施方案中，所述黏膜粘附劑包含一種或多種麥芽糖糊精。在各個方面，麥芽糖糊精的物理特徵根據例如具體麥芽糖糊精的葡萄醣當量而變化。在某些方面，具體麥 芽糖糊精的葡萄醣當量可能影響該麥芽糖糊精的粘度、吸溼性、甜度、潤溼度、塑性、溶解性 和/或黏膜粘附性。因此，在各實施方案中，根據希望賦予本文中所述藥物組合物的具體特 徵選擇麥芽糖糊精。某些實施方案中，選擇提高本文中所述組合物的黏膜粘附特徵而沒有 顯著地提高所述組合物的粘度(例如與缺少所述麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物相 比.)的麥芽糖糊精。一些實施方案中，所述口服藥物組合物包含提高所述口服藥物組合物 粘度的第二種麥芽糖糊精(例如與缺少所述第二種麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物 相比)。一些具體實施方案中，所述第二種麥芽糖糊精不顯著地影響所述藥物組合物的黏膜 粘附特徵(例如與缺少所述第二種麥芽糖糊精的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，所述黏膜粘附劑不會顯著地提高所述口服藥物組合物的粘度 (例如與缺少所述黏膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。在其它或替代實施方案中， 根據黏膜粘附特徵(例如其賦予所述口服藥物組合物黏膜粘附特徵的能力)選擇所述黏膜 粘附劑。一些實施方案中，用於本文中所述的口服藥物組合物中的黏膜粘附劑賦予所述口 服藥物組合物提高的粘度(例如與缺少所述黏膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。 其它實施方案中，所述黏膜粘附劑不會顯著地提高所述口服藥物組合物的粘度(例如與缺 少所述黏膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，選擇至少一種黏膜粘附劑並用於所述藥物組合物中使得加入所 述至少一種黏膜粘附劑並不顯著地提高所得口服藥物組合物的粘度(例如與缺少所述粘 膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，選擇至少兩種黏膜粘附劑並用於所述藥物組合物中使得加入所 述至少兩種黏膜粘附劑並不顯著地提高所得口服藥物組合物的粘度(例如與缺少所述粘 膜粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，至少一種黏膜粘附劑，如果單 獨用於所述藥物組合物中將提高所述藥物組合物的粘度，但與所述藥物組合物中的所有組 分一起使用則不顯著地提高所得口服藥物組合物的粘度(例如與缺少所述至少一種黏膜 粘附劑的其它方面相同的組合物相比)。一些實施方案中，所述組合物的粘度為至少約2釐泊(cP)、至少約5cP、至少約 10cP、至少約20cP、至少約25cP、至少約35cP、至少約40cP、至少約50cP、至少約200cP或 至少約225cP。一些實施方案中，所述組合物的粘度為至少約lOOcP。某些實施方案中， 所述組合物在25攝氏度測得的粘度為約50cP-約250，OOOcP、約50cP_約70，OOOcP、約 50cP-約 25，OOOcP、約 50cP-約 10，OOOcP、約 50cP-約 3，OOOcP 或約 50cP-約 2，OOOcP。在 一個方面，所述組合物在25攝氏度測得的粘度為約25釐泊(cP)-約800cP、約50cP_約800 或約300cP-約SOOcP(例如通過布氏粘度計測定)。另一方面，所述組合物的粘度可為約 IOOcP-約 200cP、約 200cP-約 300cP、約 250cP-約 600cP 或約 400cP-約 600cP。一些具體 實施方案中，所述製劑的粘度為約30cP、約100cP、約200cP、約300cP、約400cP、約500cP或 約250，OOOcP (例如採用裝備有超低粘度適配器的布氏粘度計在25攝氏度測定)。一些實施方案中，所述組合物的粘度在室溫(約25攝氏度)下、剪切速率為約 13. 2sec-l的條件下測定。某些實施方案中，提供了在這種條件下粘度如下的組合物至 少約2釐泊(cP)、至少約5cP、至少約10cP、至少約20cP、至少約25cP、至少約30cP、至少約35cP、至少約40cP、至少約50cP、至少約200cP、至少約225cP、至少約250cP、至少約 300cP或至少約400cP。一些實施方案中，所述組合物在這種條件下的粘度為約50cP-約 250，OOOcP、約 50cP-約 70，OOOcP、約 50cP-約 25，OOOcP、約 50cP-約 10，000cP、約 50cP-約 3，OOOcP、約 50cP-約 2，OOOcP、約 250cP_ 約 250，OOOcP、約 250cP_ 約 70，OOOcP、約 250cP_ 約 25，OOOcP、約 250cP-約 10，OOOcP、約 250cP-約 3，OOOcP 或約 250cP-約 2，OOOcP。一方面， 所述組合物在25攝氏度下測定的粘度為約25釐泊(cP)-約800cP、約50cP_約800或約 300cP-約SOOcP(例如通過布氏粘度計測定)。另一方面，所述組合物在這種條件下的粘 度可為約 IOOcP-約 200cP、約 200cP-約 300cP、約 250cP-約 600cP 或約 400cP-約 600cP。 一些具體實施方案中，所述製劑在這種條件下測定的粘度為約30cP、約40cP、約lOOcP、約 200cP、約 300cP、約 400cP、約 500cP 或約 250，OOOcP。一些實施方案中，所述組合物的粘度在室溫(約25攝氏度)下、剪切速率為約 15sec-l的條件下測定(例如錠子與樣品室壁之間的間隙為約6mm或更大)。某些實施方 案中，提供了在這種條件下粘度如下的組合物至少約150釐泊(cP)、至少約160cP、至少 約170cP、至少約180cP、至少約190cP或至少約200cP。一些實施方案中，所述組合物在這 種條件下的粘度為約 150cP-約 250，000cP、160cP-約 250，000cP、170cP_ 約 250，OOOcP、 180cP-約 250，OOOcP 或 190cP-約 250，OOOcP。一些具體實施方案中，用於本文中所述任何組合物中的黏膜粘附劑為或包含至少 一種麥芽糖糊精。某些實施方案中，黏膜粘附劑(例如麥芽糖糊精)充分或至少部分溶解於液體載 體中。一些實施方案中，本文中所述的口服藥物組合物包含在所述口服藥物組合物中每HlL 液體載體少於約0. Ig或少於約Ig麥芽糖糊精。一些情況下，本文中所述的組合物或製劑 包含少於2g麥芽糖糊精/mL組合物、少於1. 5g麥芽糖糊精/mL組合物、少於Ig麥芽糖糊 精/mL組合物、少於0. 5g麥芽糖糊精/mL組合物、少於0. 25g/mL麥芽糖糊精/mL組合物、 約0. 05g麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 5g麥芽糖糊精/mL組合物、約0. 05g麥芽糖糊精/ mL組合物-約0. 4g麥芽糖糊精/mL組合物、約0. 05g麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 3g麥 芽糖糊精/mL組合物、約0. Ig麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 5g麥芽糖糊精/mL組合物、約 0. Ig麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 4g麥芽糖糊精/mL組合物、約0. Ig麥芽糖糊精/mL組 合物_約0. 3g麥芽糖糊精/mL組合物、約0. 2g麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 5g麥芽糖糊 精/mL組合物、約0. 2g麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 4g麥芽糖糊精/mL組合物或約0. 2g 麥芽糖糊精/mL組合物-約0. 3g麥芽糖糊精/mL組合物。一些實施方案中，所述麥芽糖糊 精充分溶解於所述液體載體。某些實施方案中，所述麥芽糖糊精的葡萄糖當量(DE)為大於 4、大於5、大於10、大於11、大於12、大於13、大於14、大於15、約15、約4-約10、約4-約9、 約4-約8、約11-約20、約12-約19、約13-約18或約14-約16。一些具體實施方案中， 所述第一種麥芽糖糊精的DE為約4-約10、約4-約9或約4-約8而所述第二種麥芽糖糊 精的DE為約10-約20、約12-約19或約13-約18。一些實施方案中，用於本文中所述組 合物中的至少一種麥芽糖糊精的分子量足夠高以提高皮質留類的溶解性能，或提高皮質甾 類顆粒的懸浮性。一些實施方案中，黏膜粘附劑已在，例如美國專利6，638，521、6，562，363、 6，509，028,6, 348，502,6, 306，789,5, 814，330 和 4，900，552 中描述，所述美國專利各自通過引用其全部內容結合於此。—個非限定性實施例中，黏膜粘附劑可為，作為非限定性實例，選自二氧化鈦、二 氧化矽和粘土的至少兩種具體組分。一些實施方案中，當給藥前不用任何液體進一步稀釋 所述組合物時，二氧化矽的水平為所述組合物重量的約約15%。某些實施方案中，二 氧化矽選自，作為非限定性實例，氣相二氧化矽、沉澱二氧化矽、凝聚二氧化矽、凝膠二氧化 矽及其混合物。一些實施方案中，粘土選自，作為非限定性實例，高嶺土礦、蛇紋石、蒙脫石、 伊利石或其混合物。某些實施方案中，粘土選自，作為非限定性實例，鋰皂石、膨潤土、鋰蒙 脫石、皂石、蒙脫石或其混合物。某些實施方案中，所述黏膜粘附劑的量足以使所述皮質留類暴露於胃腸道表面 (例如食道表面)足夠時間，使得含所述皮質留類的口服劑型以單劑量或多劑量給藥後胃 腸道(例如食道、胃和/或消化道)的炎症性疾病的症狀和/或與之相關的炎症得以減輕。一些實施方案中，選擇所述黏膜粘附劑並選擇的量足以使得給藥(如通過口服給 藥)至胃腸道表面(例如食道表面)後，所述含皮質留類的藥物組合物附著或停留在胃腸 道表面(例如食道表面)上5秒、10秒、15秒、30秒、45秒或1分鐘。某些實施方案中，選 擇黏膜粘附劑並選擇的量足以使得給藥至胃腸道表面(例如食道表面)後，所述含皮質甾 類的藥物組合物附著或停留在胃腸道表面(例如食道表面)上1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘。一些實施方案中，給藥至胃腸道表面(例如食道 表面)後附著在胃腸道表面(例如食道表面)上5秒、10秒或0. 25,0.5,0. 75、1、1.5、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘的含皮質甾類組合物的量為至 少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至 少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少 80%、至少90%或至少95%重量。一些具體實施方案中，給藥至胃腸道表面(例如食道表 面)後，至少50%的藥物組合物附著或停留在胃腸道表面(例如食道表面)至少1分鐘或 至少15分鐘。某些實施方案中，選擇黏膜粘附劑並選擇的量足以使得給藥(如通過口服給藥) 到胃腸道表面(例如食道表面)5秒、10秒或0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘後，所述皮質甾類附著到腸胃道表面(例如食道表 面)上和/或被其吸收。一些實施方案中，給藥至胃腸道表面(例如食道表面)後附著到 胃腸道表面上和/或被其吸收5秒、10秒或0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘的皮質留類的量(即附著或停留在食道上的量和 被發炎的胃腸道吸收的量的總和)為至少1 %、至少2 %、至少3 %、至少4%、至少5 %、至少 6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、 至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %或至少95 %重量。一些實施方案中， 給藥至胃腸道表面(例如食道表面)後，至少50%的皮質留類附著到胃腸道表面(例如食 道表面)上和/或被其吸收至少1分鐘或至少15分鐘。一些具體實施方案中，將本文中所述組合物口服給藥至食道後(例如最初吞咽或 喝下所述組合物後)，將所述組合物給藥至食道至少5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、 40 秒、45 秒、50 秒或 1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60 分 鍾後，至少 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%重量的已給藥皮質留類或組合物存在於食道(例如通過 Y-射線顯影法測定)。某些情況下，即使製劑之間在附著時間(例如停留時間)上的小的 差異(例如增加)也能產生治療意義或臨床意義的結果或改進。一些實施方案中，5、10、15、30 或 45 秒或 1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25， 30、35、40、45、50、55或60分鐘後附著或停留在胃腸道表面(例如食道表面)上的含皮質 甾類組合物的重量百分比大於(例如超過1. lx、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、2x、3x、4x、5x)附 著在胃腸道表面(例如食道表面)上的對照組合物的重量百分比。某些實施方案中，對 每0. 5mg、lmg或2mg皮質甾類而言，所述組合物包含相同量的皮質甾類、4mL含水製劑和 10 包 Splenda (售自 McNeil Nutritionals, LLC Fortffashington, PA 19034-2299) (例如 2Respules of Pulmicort ，每 2mL 懸浮液包含 0. 25mg、0. 5mg 或 Img 微粉化的 布地奈德)。例如，一些含布地奈德的藥物組合物的實施方案中，所述對照組合物包含 4rnLPulmicort 和10包Splenda 。一些實施方案中，所述對照組合物包含每O. 5mg、Img 或2mg皮質甾類相同量的皮質甾類、8mL含水製劑和20包Splenda (Splenda 包為約 IgjySg McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington，PA19034—2299)(例如 4Respules of Pulmicort ，各2mL懸浮液包含0. 25mg、0. 5mg或Img微粉化的布地奈德)。某些實施 方案中，所述對照組合物中包含的皮質留類與所述穩定口服藥物組合物存在的皮質留類容 量相同、量相同且種類相同，且所述對照組合物在25°C、剪切速率為約13. 2sec-l條件下的 粘度為約IcP (例如Respules of Pulmicort )。本文中作為對照組合物描述的製劑也 是本文中所預期的。附著或停留在胃腸道表面(例如食道表面)上的含皮質留類組合物的 重量百分比可通過將附著到胃腸道表面(例如食道表面)上的含皮質留類組合物的量除以 給藥至胃腸道表面(例如食道表面)的含皮質留類組合物的總量並將結果乘以100%來確 定。同樣，附著到胃腸道表面(例如食道表面)上的對照組合物的重量百分比可通過將附著 到胃腸道表面(例如食道表面)上的對照組合物的量除以給藥至胃腸道表面(例如食道表 面)的對照組合物的總量並將結果乘以100%來確定。一些實施方案中，5、10、15、30或45 秒或 1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘後，附著到胃腸 道表面(例如食道表面)上或被其吸收的皮質留類的量大於(例如超過1. 1χ、1.2χ、1.3χ、 1. 4χ、1. 5χ、2χ、3χ、4χ、5χ)對照組合物，所述對照組合物包含每0. 5mg或Img皮質甾類相同 量的皮質甾類，例如4mL含水製劑和10包Splenda ·—包Splenda 包含約1克葡萄糖、 麥芽糖糊精和三氯蔗糖(sucralose)的混合物。某些實施方案中，當與包含相同量的皮質留類的對照組合物相比時，本文中所述 的藥物組合物具有更高的黏膜粘附特徵和降低的粘度。一些實施方案中，當與對照組合物 相比時，本文中所述的藥物組合物具有基本相近的黏膜粘附特徵和降低的粘度。某些實施 方案中，本文中所述的藥物組合物附著或停留在胃腸部位(例如食道)上的時間超過或等 於對照組合物的時間而粘度小於或等於所述對照組合物的粘度。一些具體實施方案中，當 本文中所述的藥物組合物附著到或停留在腸胃部位(例如食道)的時間等於對照組合物的 時間時，本文中所述的藥物組合物的粘度小於所述對照組合物的粘度。某些實施方案中，本 文中所用的所述對照組合物包含4mL Pulmicort (例如每2mL劑量0. 25mg或0. 5mg布 地奈德)和10包Splenda (例如對每0. 5mg或Img皮質甾類而言，4mL含水製劑和10包Splenda )。一些實施方案中，所述對照組合物包含每0. 5mg、lmg或2mg皮質甾類相同 量的皮質甾類、8mL含水製劑和20包Splenda (每包Splenda 包含約lg，售自McNeil Nutritionals,LLC Fort Washington,PA 19034-2299)(例如4Respules of Pulmicort , 每2mL懸浮液包含0. 25mg、0. 5mg或Img微粉化的布地奈德)。某些實施方案中，本文中所述的藥物組合物或皮質留類附著到和/或吸附到胃腸 道表面(例如食道表面)上可通過閃爍掃描法或通過檢測確定。一些實施方案中，這種確 定可在體內或體外進行。某些實施方案中，體內閃爍掃描可包括將本文中所述的藥物組合 物與可檢測到的放射性同位素混合，將所得標記的組合物給藥至受治療者並採用檢測和/ 或測定放射性的設備(例如相機)檢測和/或測定藥物組合物或皮質留類附著到胃腸道表 面(例如食道表面)上。一些實施方案中，體內閃爍掃描可包括將本文中所述的皮質甾類 與可檢測到的放射性同位素連接，將所得標記的皮質留類配製成本文中所述的組合物，將 所得組合物給藥至患者和用檢測和/或測定放射性的設備(例如相機)檢測和/或測定藥 物組合物或皮質留類附著到胃腸道表面(例如食道表面)上。某些實施方案中，用於檢測 本文中所述藥物組合物或皮質留類附著到胃腸道表面(例如食道表面)上的體外檢測可包 括將本文中所述的組合物應用到胃腸表面組織(例如豬食道組織)的一段的末端並使所述 組合物經受與該段末端相反方向的人工唾液流。可通過在某一給定時間檢測洗提的組合物 和/或皮質留類的量或胃腸表面組織上殘留的組合物和/或皮質留類的量來確定所述組合 物和/或皮質留類的附著。一些實施方案中，本文中所述的藥物組合物(或在本文中所述的組合物中給藥的 皮質甾類)的食道通過時間超過5、10、15、30或45秒或1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、 20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘，其中所述食道通過時間是從本文中所述的藥物組合 物給藥(例如口服和/或到食道)到活性降低到< 10%的峰活性(peak activity)的滯後 時間。某些實施方案中，本文中所述的藥物組合物(或在本文中所述的組合物中給藥的皮 質甾類)的食道通過時間為約5、10、15、30或45秒或1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55或60分鐘。一些實施方案中，峰活性後10秒，本文中所述的藥物組 合物(或在本文中所述的組合物中給藥的皮質留類)的食道排空少於1%、2%、3%、4%、 5%,6%,7%,8%,9% ,10% ,15%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%, 98%或 99%。用於本文中所述的藥物組合物中的任選增粘賦形劑包括，作為非限定性實例，交 聯聚丙烯酸(例如Carbopol 974P)、甘油、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、阿拉伯樹膠、瓊 脂、矽酸鋁鎂、藻酸鈉、硬脂酸鈉、囊褐藻、斑脫土、卡波姆、角叉膠、Carbopol、纖維素、微晶 纖維素(MCC)、長角豆膠、角叉菜膠、葡萄糖、紅藻膠、明膠、茄替膠、瓜爾膠、鋰蒙脫土、乳糖、 蔗糖、麥芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、白明 膠、卡拉牙膠、山羊膠、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黃芪膠、乙基纖維素、乙基羥乙基纖 維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲 基丙烯酸羥乙酯、氧化聚明膠、果膠、聚明膠肽、聚維酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/馬來 酸酐共聚物(PVM/MA)、聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯、聚甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)(包括，例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC))、二 氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮(PVP 聚維酮)、Splenda (葡萄糖、麥芽糖糊精和三氯蔗糖)或其組合物。某些實施方案中，本文中所述的藥物組合物是非牛頓流體或牛頓流體。一些實施 方案中，本文中所述的藥物組合物是非牛頓流體。一些具體實施方案中，所述非牛頓流體是 塑性、假塑性或脹塑性非牛頓流體。一些具體實施方案中，所述非牛頓流體是觸變型非牛頓 流體。某些實施方案中，所述非牛頓流體組合物剪切變稀，無剪切時變稠。因此，一些實施 方案提供了適合於輕微或中等攪拌後簡易傾倒的流體藥物組合物。此外，一些實施方案提 供了流體藥物組合物，所述組合物儘管適合於在輕微或中等攪拌後簡易傾倒，但在口服給 藥後變得足夠粘，從而允許該藥物組合物至少部分塗覆在食道並將治療有效量的皮質甾類 局部輸送到食道。某些實施方案中，本文中提供的藥物組合物用於治療、預防或減輕涉及胃腸道包 括食道、胃和/或消化道的炎症性疾病。一些實施方案中，所述藥物組合物為液體劑型。液 體劑型包括，作為非限定性實例，乳液齊 、溶液齊 、懸浮齊 、糖漿、漿體齊 、分散液、膠體劑等。 還提供了包含皮質留類(例如局部皮質留類，如布地奈德等)和黏膜粘附劑的溶解片劑、溶 解圓片劑、膠囊劑或凝膠膠囊劑形式的藥物組合物。一些實施方案中，本文中所述的藥物組 合物為液體、半固體或固體劑型。一些具體實施方案中，本文中所述的藥物組合物為半固體 劑型，例如凝膠、凝膠基質、霜劑、糊劑等。一些實施方案中，半固體劑型包含液體載體。本發明方法和組合物被各種年齡的患者使用。「患者」是指任何動物，例如哺乳動 物，或例如人，包括例如需要治療的病人。「患者」是指任何動物，例如哺乳動物，或例如人，包括例如需要治療的病人。一些 實施方案中，所述人是兒童。兒童通常需要治療，因為他們可能最難使用吹-咽技術(puff and swallow technique)。某些實施方案中，本發明方法用於各種年齡的患者，包括成人。某些實施方案中，本文中提供的組合物採用任何合適活性劑源製備。一些實施方 案中，用於本文中所述的組合物中的皮質留類(例如布地奈德)是純皮質留類(例如布地 奈德)。一些實施方案中，所述純皮質留類(例如布地奈德)是純的散裝皮質留類。某些實 施方案中，所述純皮質留類(例如布地奈德)是粉狀皮質留類(例如布地奈德)。一些具體 實施方案中，所述純皮質留類(例如布地奈德)是微粉化的皮質留類(例如布地奈德)。—些實施方案中，所述皮質留類以市場上可購買到的製劑給藥。其它實施方案中， 所述皮質留類以包含市場上可購買到的皮質留類製劑的組合物給藥。例如，一些實施方案 中，含皮質留類組合物包含市場上可購買到的製劑和賦形劑(如賦予所述組合物黏膜粘附 特徵的賦形劑)和/或稀釋劑。一些實施方案中，其中所述皮質留類是布地奈德，所述市場 上可購買到的製劑是Pulmicort Respules 。其它實施方案中，其中所述皮質甾類是布地 奈德，所述市場上可購買到的製劑是Rhinocort Aqua 。一些實施方案中，其中所述皮質 甾類是氟替卡松，所述市場上可購買到的製劑是Flonase 。一些實施方案中，市場上可購 買到的製劑與任選稀釋劑之比為1 0.5-約1 100。稀釋劑包括任何藥學上可接受的口 服稀釋劑包括，例如粉狀稀釋劑(如滑石)和液體稀釋劑(如水、乙醇及其組合)。某些實 施方案中，所述市場上可購買到的製劑是Entocort 。某些實施方案中，將Entocort 制 劑溶解和/或分散於水載體中。一些具體實施方案中，將所述Entocort 製劑分散於液體 載體中，所述液體載體的PH足以除去布地奈德顆粒的腸溶包衣。其它實施方案中，用溶劑 預處理所述Entocort 製劑，所述溶劑的pH足以除去布地奈德顆粒的腸溶包衣，所述顆粒隨後配製成本文中所述的組合物。某些實施方案中，所述含皮質留類組合物包含微粉化的布地奈德、依地酸二鈉、 氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、水和任選一種或多種賦形 劑，其中所述賦形劑選自任何本文中提到的那些。某些實施方案中，所述組合物包含約 0. Img-約1. Omg布地奈德/2mL (或約0. 05mg-約0. 5mg/克)組合物。一些實施方案中，所 述組合物包含約0. 2mg-約0. 6mg布地奈德/2mL(或約0. Img-約0. 3mg/克)組合物。一 些具體實施方案中，所述組合物包含約0. 25mg/2mL組合物。其它具體實施方案中，所述組 合物包含約0. 5mg/2mL組合物。其它實施方案中，所述含皮質留類組合物包含微粒化的布地奈德、微晶纖維素 (MCC)、羧甲基纖維素(包括，例如羧甲基纖維素鈉)、葡萄糖、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇 酯80)、依地酸二鈉、山梨醇鉀、水、任選鹽酸和任選一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑選 自任何本文中提到的那些。一些具體實施方案中，所述組合物的PH為約4. 5。一些實施方 案中，所述組合物包含約0. Img-約1. Omg布地奈德/g組合物。某些實施方案中，所述組合 物包含約0. 3mg-約0. 6mg布地奈德/g組合物。一些具體實施方案中，所述組合物包含約 0. 4mg或0. 44mg布地奈德/g組合物。一些具體實施方案中，所述組合物包含約3. 8mg/8. 6g 組合物。一些實施方案中，所述組合物包含約0. Img-約1. Omg布地奈德/mL組合物(約 0. 01-約0. w/w)。某些實施方案中，所述組合物包含約0. 3mg-約0. 8mg布地奈德/mL 組合物(約0.03-約0.08% w/w)。一些具體實施方案中，所述組合物包含約0.6-約0. 7mg 布地奈德/mL組合物(約0. 06-約0. 07% w/w)。在更具體實施方案中，所述組合物包含約 0. 63mg布地奈德/mL組合物(約0. 063% w/w)。—些實施方案中，所述含皮質留類組合物包含微細丙酸氟替卡松、微晶纖維素、羧 甲基纖維素(包括，例如羧甲基纖維素鈉)、葡萄糖、苯扎氯銨、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇 酯80)、苯乙醇和任選一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑選自本文中提到的那些。一些實 施方案中，所述組合物的PH為約5-約7。某些實施方案中，所述組合物包含約20-約80 μ g 丙酸氟替卡松/mg組合物。一些實施方案中，所述組合物包含約40-約60 μ g丙酸氟替卡 松/mg組合物。一些具體實施方案中，所述組合物包含約50 μ g丙酸氟替卡松/mg組合物。 一些實施方案中，所述組合物包含約0. 02% w/w苯扎鈉銨和約0. 25% w/w苯乙醇。製劑儘管本發明組合物會通常用於治療人類患者，然而某些實施方案中，將它們用於 獸藥中來治療類似或相同的疾病。一些實施方案中，所述組合物用於，例如治療哺乳動物， 包括但不局限於靈長類和訓化的哺乳動物。一些實施方案中，所述組合物用於，例如治療草 食動物。本發明組合物包括幾何和光學異構體。適用於本發明的藥物組合物包括其中包含有效量的活性成分以達到其預期目的 的組合物。精確劑量將取決於給藥路徑、所述組合物給藥的形式、待治患者、待治患者的年 齡、體重/身高，和主治醫師的偏愛和經驗。某些實施方案中，所述組合物中皮質留類的最 佳濃度取決於所用的具體皮質留類、患者特徵、待治療炎症的性質。各種實施方案中，醫藥 領域中的技術人員根據本發明可確定這些因素。通常，需要治療有效劑量。治療有效劑量是指相對治療前的症狀和/或炎症的狀態產生一定程度的症狀和/或炎症改善的皮質留類量。包含有效量的劑型及其使用方 法屬於本發明範圍。各種實施方案中，用於本文中所述方法或組合物中的皮質留類(例 如布地奈德或丙酸氟替卡松)的量為每天約2. 5-400 μ g/kg體重，或例如5-300 μ g/kg/ 天，或例如5-200 μ g/kg/天，或例如5-100 μ g/kg/天，或例如10-100 μ g/kg/天，或例如 10-50 μ g/kg/天，或例如10-100 μ g/kg/天，或例如5-50 μ g/kg/天，或在示例性實施方案 中，為10-60 μ g/kg/天。一些實施方案中，用於本文中所述方法、組合物或組合物劑量中 的皮質留類(例如布地奈德或丙酸氟替卡松)的量包括，作為非限定性實例，約50 μ g-約 500mg、約 50 μ g-約 200mg、約 50 μ g-約 lOOmg、約 50 μ g-約 50mg、約 100 μ g-約 20mg、約 250 μ g-約 20mg、約 250 μ g-約 15mg、約 250 μ g-約 10mg、約 250 μ g-約 5mg、約 300 μ g-約 4mg、約 350 μ g-約 2mg、約 250 μ g-約 3mg 或約 500 μ g-約 3mg、約 375 μ g-約 1. 5mg 或約 500 μ g-約2mg或約Img-約3mg。在示例性實施方案中，提供的劑量的容量足以允許有效 量的所述組合物到達食道。一些實施方案中，本文中所述的組合物包含1劑或多劑。某些 實施方案中，本文中所述的組合物包含於多劑量單位包裝中。因此，本發明提供了包含本文 中所述組合物和包裝(例如多劑量單位或單劑量單位包裝)的試劑盒。某些實施方案中， 本發明提供了組合物或包含組合物的試劑盒，所述組合物包含約2-約180、約10-約60、約 14或約30劑量。 一個示例性實施方案中，在足夠容量的組合物中提供一定劑量或量(包括分開的 劑量)的皮質留類以允許有效量的本文中所述的任何組合物到達胃腸道的目標和/或發 炎部分，包括例如食道。一些實施方案中，輸送到食道的組合物的有效量是指足以塗覆或 至少部分塗覆食道並將所述組合物輸送到受影響區域的量，所述受影響區域包括(僅作為 示例)下食道、食道-胃結合部、胃和/或十二指腸。某些實施方案中，本文中所述的組合 物的容量為，例如約l_50mL、或例如約l-40mL、或例如約l_30mL、或例如約l_25mL、或例 如約l-20mL、或例如約5-25mL、或例如約10_20mL、或例如約10mL、或例如約15mL、或例如 約20mL、或例如約l-15mL、或例如約Ι-lOmL、或例如約2_8mL、或例如約3_7mL、或例如約 4-6mL、或例如約5mL、或例如約6-14mL、或例如約8-12mL、或例如約9-1 ImL、或例如約1 OmL。 在更具體實施方案中，將約0. 25mg-約6mg、約0. 375mg、約0. 5mg、約0. 75mg、約lmg、約 1. 25mg、約1. 5mg或約2mg皮質甾類(例如布地奈德)配製成單劑或單位劑量的本文中所述 藥物組合物，所述單劑或單位劑量的總容量為約10-20mL、或例如約10mL、或例如約15mL、 或例如約20mL、或例如約l-15mL、或例如約Ι-lOmL、或例如約2_8mL、或例如約3_7mL、或例 如約4-6mL、或例如約5mL、或例如約6_14mL、或例如約8_12mL、或例如約9-1 ImL、或例如約 10mL。本文中所用的「液體」包括漿液、溶液、懸浮液、分散液或其任何組合，這取決於各單 個組分的溶解性和量及所用的載體和溶劑。一些實施方案中，合適的可口劑量的容量足以 塗覆或至少部分塗覆所述食道，一個示例性實施方案中，所述容量足以塗覆或至少部分塗 覆食道並將所述皮質留類輸送到受影響的區域，包括(僅作為示例)下食道、食道_胃結合 部、胃和/或十二指腸。所述組合物可以如下頻率輸送例如每天四次、每天三次、每天兩 次、每天一次、每兩天一次、每周三次、每周兩次或每周一次。所述劑量可，例如每天分成多 份藥劑，或以例如每天四劑、三劑、兩劑、一劑提供。某些情況下，更頻繁地給藥(例如為每 天兩次，相對每天一次)提供了更短的全面治療或更快開始症狀緩解。一個示例性實施例 中，所述藥劑以每天一次提供。
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某些實施方案中，本文中所述的藥劑或組合物隨食物給藥。一些實施方案中，本文 中所述的藥劑或組合物不隨食物給藥。某些實施方案中，本文中所述的組合物以飽食狀態 或禁食狀態給藥。一些實施方案中，本文中所述的藥劑或組合物在早上、中午、傍晚、晚上或 其組合給藥。一些實施方案中，所述藥劑在晚上給藥。另一方面，所述藥劑在上床前約30 分鐘給藥，本文中所述組合物給藥後不進食或水。本發明另一實施方案中，所述藥劑在就寢 之前給藥，其中所述組合物給藥後，該患者或個體保持基本仰臥姿勢至少30分鐘、至少1小 時、至少2小時、至少4小時或至少8小時。一些實施方案中，提供了治療、預防或減輕胃腸道例如食道的炎症或與炎症相關 的症狀的方法，所述方法包括給藥至需要其的患者來自多劑量包裝的單劑量的本文中所述 的藥物組合物。一些具體實施方案中，給藥來自多劑量包裝的單劑量包括(1)搖晃多劑量 包裝，所述多劑量包裝包含至少一單位劑量的本文中所述的藥物組合物；(2)將多劑量包 裝內的單劑量倒入(或分配到)給藥設備(例如適合於給藥至人類患者的設備，如勺子、杯 子或注射器)中；和(3)將所述單劑藥劑給藥至需要其的患者。在更具體實施方案中，搖 晃所述多劑量包裝直到其中流體的粘度適合於傾倒(例如容易傾倒)。一些具體實施方案 中，該方法還包括在傾倒所述單劑量藥劑之後和將所述單劑量藥劑給藥至需要其的患者之 前等待一定時間。一些具體實施方案中，等待時間為足以允許組合物的粘度達到所需水平 (例如改善所述組合物塗覆能力的粘度)的時間。一些實施方案中，等待時間為，例如約3 秒或更多；約5秒或更多；約10秒或更多；約15秒或更多；約20秒或更多；約25秒或更多； 約30秒或更多；約40秒或更多；約45秒或更多；約50秒或更多；或約60秒或更多。其它 具體實施方案中，所述組合物在倒入給藥裝置後立即給藥。一些實施方案中，所述方法包括 充分搖晃所述多劑量包裝。一些實施方案中，對於急性病症，初次處理連續，例如約3天-2周，或對於慢性病 症，初次處理連續約4周-約16周，或約8周-約12周。不同實施方案中，需要更長的治 療，例如類似於持續哮喘的慢性治療的治療。本發明一些方面，患者，例如將被治療長達6 個月，或長達1年。某些方面，維持治療持續1年或更長時間。一些實施方案中，根據疾病 的嚴重程度，在疑難情況(problematic episode)過程中以維持基本用藥或所需基本用藥 治療患者。某些實施方案中，以交替治療用藥(rotating treatment basis)治療患者，其 中提供一段時間的治療，然後讓患者停藥一段時間，再恢復治療。停藥時，可能不給患者治 療、用另一藥物治療或治療劑量減少。某些實施方案中，用較高劑量的組合物治療患者，直 到達到希望的疾病減輕狀態，然後以較低劑量組合物繼續。一些實施方案中，本文中所述藥物組合物中的皮質留類為任意有效量。一些實 施方案中，有效量是指，與給藥所述有效量之前與炎症性疾病有關的炎症或炎症症狀的水 平相比，足以減少與胃腸道(例如食道)的炎症性疾病或病症有關的炎症或炎症症狀的 量。某些實施方案中，有效量是足以維持以任何方式實現的炎症或炎症症狀減少的量，所 述方式包括但不限於通過給藥足以實現這種減少的有效量。一些實施方案中，所述有效 量為約 0. 05mg-約 10mg、約 0. 05mg-約 7. 5mg、約 0. 05mg-約 5mg、約 0. 25mg-約 3mg、約 0. 25mg-約 2. 5mg、約 0. 5mg-約 3mg、約 0. 5mg-約 2mg、約 0. 5mg-約 0. lmg、約 0. 5mg-約 5mg、 約 0. 5mg-約 4mg、約 Img-約 4mg、約 Img-約 3mg、約 2mg-約 3mg 或約 2mg-約 4mg。一些具 體實施方案中，皮質甾類的有效量為約0. 05mg、約0. lmg、約0. 15mg、約0. 25mg、約0. 3mg、約0.35mg、約 0. 4mg、約 0. 37mg、約 0. 375mg、約 0. 7mg、約 0. 8mg、約 0. 75mg、約 lmg、約 1. 2mg、 約 1. 25mg、約 1. 3mg、約 1. 5mg、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 5mg、約 5mg、 約5. 5mg、約6mg、約6. 5mg、約7mg或約7. 5mg或更多。某些實施方案中，藥物組合物中皮 質甾類的濃度為約0. 01mg/mL-約2mg/mL組合物。一些具體實施方案中，藥物組合物中皮 質甾類的濃度為約 0. 01mg/mL-約 1. 5mg/mL、約 0. 03mg/mL-約 1. 5mg/mL、約 0. 05mg/mL-約
1.5mg/mL或約0. 07mg/mL-約1. 5mg/mL。在更具體實施方案中，藥物組合物中皮質甾類的 濃度為約 0. 07mg/mL-約 lmg/mL。一些具體實施方案中，本文中所述的組合物為包含如下物質的組合物皮質甾類、 葡萄糖、麥芽糖糊精、依地酸鹽、檸檬酸鹽、聚山梨醇酯80、任選防腐劑、任選調味劑、任選甜 味劑、至少一種其它賦形劑和液體載體。一些具體實施方案中，所述組合物包含防腐劑。在 其它或替代實施方案中，所述組合物包含調味劑。在其它或替代實施方案中，所述液體載體 為含水介質(例如水)。一些具體實施方案中，皮質留類顆粒(例如微粒)懸浮於所述含水 介質中。一些實施方案中，所述皮質留類選自，作為非限定性實例，布地奈德、丙酸氟替卡 松及其組合。一些具體實施方案中，本文中所述組合物或製劑中存在的皮質留類(例如布 地奈德或丙酸氟替卡松)的量為約0. 005mg/mL-約1. 5mg/mL或約0. 01mg/mL-約lmg/mL、 約 0. 01mg/mL-約 5mg/mL、約 0. 01mg/mL-約 3mg/mL、約 0. 01mg/mL-約 2mg/mL、約 0. Olmg/ mL-約 1. 5mg/mL、約 0. 05mg/mL-約 0. 5mg/mL、約 0. 05mg/mL-約 0. 4mg/mL、約 0. 07mg/mL-約 1. 5mg/mL或約0. 07mg/mL-約lmg/mL。在更具體實施方案中，布地奈德的量為約0. Olmg/ mL-約 3mg/mL、約 0. 01mg/mL-約 1. 5mg/mL、約 0. 05mg/mL-約 0. 5mg/mL、約 0. 05mg/mL-約 0. 4mg/mL或約0. 07mg/mL-約lmg/mL。其它具體實施方案中，丙酸氟替卡松的量為約 0. 005mg/mL-約 1. 5mg/mL 或約 0. 01mg/mL-約 lmg/mL。一些實施方案中，本文中所述組合物或組合物劑量的容量為足以充分塗覆被給 予所述組合物的患者的食道長度(例如至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少 90%、至少95%、至少98%或至少99%)的量。某些實施方案中，本文中所述組合物或組合 物劑量的容量為約0. 05mL/cm食道長度-約lmL/cm食道長度、約0. lmL/cm食道長度-約 0. 8mL/cm食道長度、約0. 2mL/cm食道長度-約0. 6mL/cm食道長度或約0. 3mL/cm食道長 度-約0. 5mL/cm食道長度，其中所述食道長度為被給予所述組合物的患者的食道長度。一 些實施方案中，本文中所述組合物或組合物劑量的容量取決於患者(例如男性、女性或兩 者)的食道長度，所述患者的食道長度是其年齡下身高的第50個百分點。因此，一些實施 方案中，本文中所述組合物或組合物劑量的容量為約0. 05mL/cm食道長度-約lmL/cm食 道長度、約0. lmL/cm食道長度-約0. 8mL/cm食道長度、約0. 2mL/cm食道長度-約0. 6mL/ cm食道長度、約0. 3mL/cm食道長度-約0. 5mL/cm食道長度、約0. 32mL/cm食道長度-約 0. 41mL/cm食道長度或約0. 3mL/cm食道長度-約0. 46mL/cm食道長度，其中所述食道長 度是患者的食道長度，所述患者的身高為被給予所述組合物的患者年齡下的身高的第50 個百分點。某些情況下，食道長度為患者的實際食道長度或根據以下等式計算食道長度 =1. 048 (cm)+ (0. 167 *高度(cm))。某些情況下，例如，男性兒童的第50個百分點高度 (CDC2000)為2 歲為 87cm ；3 歲為 95cm ；4 歲為 102cm ；5 歲為 109cm ；6 歲為 115cm ；7 歲為 122cm ；8 歲為 128cm ；9 歲為 134cm ；10 歲為 139cm ； 11 歲為 144cm ；12 歲為 149cm ； 13 歲為156cm ； 14 歲為 164cm ；15 歲為 170cm ；16 歲為 174cm ； 17 歲為 175cm 以及 18 歲為 176cm。此外，某些實施方案中，本文中所述組合物或組合物劑量中治療劑(例如皮質甾 類如布地奈德)的量為約0. 005mg/cm食道長度-約0. 3mg/cm食道長度、約0. 008mg/cm 食道長度_約0. 2mg/cm食道長度、約0. 01mg/cm食道長度-約0. 15mg/cm食道長度或約 0. 015mg/cm食道長度-約0. lmg/cm食道長度，其中所述食道長度為被給予所述組合物的患 者的食道長度。一些實施方案中，本文中所述組合物或組合物劑量的容量取決於患者(例 如男性、女性或兩者)的食道長度，所述食道長度為患者年齡下身高的第50個百分點。因 此，一些實施方案中，本文中所述組合物或組合物劑量中治療劑(例如皮質留類如布地奈 德)的量為約0. 005mg/cm食道長度-約0. 3mg/cm食道長度、約0. 008mg/cm食道長度-約 0. 2mg/cm食道長度、約0. O lmg/cm食道長度-約0. 15mg/cm食道長度或約0. 015mg/cm食道 長度-約0. lmg/cm食道長度，其中所述食道長度是患者的食道長度，所述患者的身高為被 給予所述組合物的患者年齡下的身高的第50個百分點。一些實施方案中，本文中所述的任何藥物組合物或藥物組合物劑量以足以在口服 給藥至患者時提供大藥丸的容量給藥。某些實施方案中，所述組合物的容量不能系統地輸 送過量的活性劑。一些實施方案中，提供了的藥物組合物或劑量的容量在給藥至患者時足 以提供大藥丸，其中食道遠端處的藥丸大小(例如進入或通過下食道括約肌之前，例如就 在之前的藥丸大小)為進入食道的藥丸大小(例如通過上食道括約肌之後，例如緊接在之 後的藥丸大小)的少於90%、少於85%、少於80%、少於75%、少於70%、少於65%、少於 60%、少於55%、少於50%、少於45%、少於40%、少於35%、少於30%、少於25%、少於 20%、少於15%、少於10%或少於5%。一些實施方案中，藥丸大小以直徑或容量的量度測 定。某些實施方案中，括約肌的直徑可採用Y-射線顯影法技術確定。一些具體實施方案 中，根據被給予所述組合物或劑量的患者的食道長度和/或直徑調節所述組合物或劑量的 容量。本發明其它示例性實施方案中，本文中所述的組合物以含片的形式提供，其可在 口中溶解，從而到達並至少部分塗覆食道，將所述組合物輸送到受影響區域，包括(僅作為 示例)下食道、食道_胃結合部、胃和/或十二指腸。含片或其它類似劑型(例如片劑、膠 囊或其它固體)會溶解於口或食道中，以產生能隨後至少部分塗覆食道的溶液，之後將所 述組合物輸送到受影響區域，包括(僅作為示例)下食道、食道-胃結合部、胃和/或十二 指腸。或者，對於兒童、嬰兒或採用溶解含片可能有難度的其它患者，可將所述含片研碎或 溶解於少量水或其它藥學上合適的液體中，例如，達到本文中實施方案中所提供的總容量。 本發明其它示例性實施方案中，本文中所述的組合物以片劑、膠囊，或例如設計以慢速釋放 並輸送到胃腸道包括食道的凝膠膠囊形式提供。一些實施方案中，對於急性病症，初次處理連續，例如約3天-2周，對於慢性病症， 初次處理連續約4周-約16周，或約8周-約12周。不同實施方案中，需要更長的治療，例 如類似於持續哮喘的慢性治療的治療。本發明一些方面，患者，例如將被治療長達6個月， 或長達1年。某些方面中，維持治療持續1年或更長時間。一些實施方案中，根據疾病的嚴 重程度，在疑難情況(problematic episode)過程中以維持基本用藥或所需基本用藥治療 患者。某些實施方案中，以交替治療用藥(rotating treatment basis)治療患者，其中提 供一段時間的治療，然後讓患者停藥一段時間，再恢復治療。停藥時，可能不給患者治療、用另一藥物治療或治療劑量減少。某些實施方案中，用較高劑量的組合物治療患者，直到達到 希望的疾病減輕狀態，然後以較低劑量組合物繼續。某些實施方案中，患者將用本文中所述 的組合物治療與用另一藥物治療和/或飲食療法結合。某些實施方案中，用較高劑量的組 合物治療患者，直到達到希望的疾病減輕狀態，然後以較低劑量組合物繼續。一些實施方案中，本文中所述的治療方法包括間歇治療或連續治療。某些實施方 案中，本文中所述的治療胃腸炎的方法包括胃腸炎的預防性治療(例如預防症狀和/或炎 症發生的治療)。一些實施方案中，本文中所述的治療胃腸炎的方法包括通過在炎症和/或 炎症症狀緩解後給予或連續給予本文中所述的藥物組合物來延長和/或維持胃腸炎的緩 解的方法。一些具體實施方案中，預防性和/或緩解治療任選包括給予本文中所述的組合 物，與炎症和/或炎症症狀未減緩時所用的皮質留類量相比，所述組合物包含減少量的皮 質甾類。一些實施方案中，提供了通過如下診斷胃腸炎(例如EoE)患者的方法給予本文 中所述的藥物組合物；和確定這種治療的功效。某些情況下，患者為患有對至少一種抑酸劑 (例如PPI和/或H2A)頑固的胃腸炎和/或其症狀的患者。一些實施方案中，用本文中所 述的組合物進行的胃腸炎有效治療是EoE的陽性指徵。某些實施方案中，採用這種診斷方 法代替食道活組織切片檢查。各實施方案中，本發明組合物包含藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的 鹽通常為本領域中普通技術人員熟知，包括，作為非限定性實例，醋酸鹽、苯磺酸鹽 (benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依 地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽(carnsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯 十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘苯砷鹽、己 基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸 鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘 酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽或氯茶鹼鹽。其它藥學上可接受的鹽可在，例如 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (藥劑學禾鬥學與實踐)(20. sup. th ed.) Lippincott，Wi 1 liams&ffi lkins (2000)中找到。一些具體實施方案中，藥學上可接受的 鹽包括，例如醋酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、 馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸 鹽或酒石酸鹽。某些實施方案中，這種鹽用於本文中所述的任何皮質甾類。根據被治療的具體疾病，可將所述組合物配製成液體或固體劑型並全身或局部給 藥。一些實施方案中，所述藥劑以，例如本領域中技術人員已知的延時釋放或緩釋形式輸 送。配製禾口給藥的技術可在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (藥齊[J學 科學與實踐)(20th ed. )Lippincott, Williams & Wilkins (2000)中找到。除了所述活性劑外，本發明各實施方案提供了包含合適的藥學上可接受的賦形劑 和助劑的藥物組合物。例如，一些實施方案中，為了本發明實踐，採用藥學上可接受的賦形 劑和/或助劑將本文中所述的皮質留類配製成適合於全身給藥的劑型，這屬於本發明範 圍。一些實施方案中，採用本領域中熟知的藥學上可接受的賦形劑和/或助劑容易地將皮 質甾類配製成適合於口服給藥的劑型。這種賦形劑和/或助劑能將本發明組合物配製成片
22齊U、丸劑、糖衣丸劑、膠囊劑、液體劑、軟咀嚼片、霜劑、糊劑、咀嚼片劑、凝膠劑或凝膠基質、 糖漿劑、漿液劑、懸浮劑、口香糖劑、含片劑等，以供待治患者口服攝取。某些情況下，配製 口服製劑(例如懸浮劑、霜劑或凝膠基質)使得口服給藥後，口服製劑(例如懸浮劑、霜劑 或凝膠基質)和胃腸道表面(例如食道表面)之間形成界面。一些情況下，與胃腸道表面 (例如食道表面)接觸的口服製劑(例如懸浮劑、霜劑或凝膠基質)通過界面層將皮質甾類 輸送到和/或通過胃腸道表面(例如食道表面)，且當靠近界面層的口服製劑(例如懸浮 劑、霜劑或凝膠基質)缺乏皮質留類時，形成濃度梯度。某些情況下，相對靠近所述界面層 的口服製劑(例如懸浮劑、霜劑或凝膠基質)部分具有高濃度皮質留類的口服製劑(例如 懸浮劑、霜劑或凝膠基質)部分補充靠近所述界面層的口服製劑(例如懸浮劑、霜劑或凝膠 基質)部分中的皮質留類。某些情況下，將本文中所述的口服製劑口服給藥至患者後，在胃 腸道表面(例如食道表面)和口服製劑(例如咀嚼片)與患者唾液的混合物之間形成界面 層。某些實施方案中，口服用藥物製劑可通過將皮質留類與固態賦形劑混合，任選研 磨所得混合物，和加工(如果需要，在加入合適助劑後)所得顆粒混合物以得到片劑或糖衣 藥丸芯來獲得。合適的賦形劑包括，作為非限定性實例，填充劑如糖或澱粉，包括葡萄糖、 乳糖、麥芽糖糊精、蔗糖、三氯蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱 粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉或其組合。任選加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或 其鹽如藻酸鈉。一些實施方案中，所用的藥物組合物包含適合於提供所述溶解片美味的賦 形劑如甜味劑或調味劑。一些實施方案中，本文中所述的藥物組合物為液體。用於液體形式藥物組合物的 合適賦形劑包括，例如提高所述液體組合物黏膜粘附特徵的那些。任選賦形劑還包括，作為 非限定性實例，提供所述液體組合物美味或提高所述液體組合物粘度的那些。提高適口性 的任選賦形劑，作為非限定性實例，包括糖和蜂蜜或其組合等，所述糖包括葡萄糖、乳糖、蔗 糖、三氯蔗糖、麥芽糖糊精、甘露醇或山梨糖醇。任何本文中所述的組合物或製劑任選包含一種或多種增粘劑、任選包含一種或多 種粘合劑、任選包含一種或多種填充劑、任選包含一種或多種潤滑劑、任選包含一種或多種 溶劑、任選包含一種或多種懸浮劑、任選包含一種或多種調味劑、任選包含一種或多種著色 劑、任選包含一種或多種甜味劑、任選包含一種或多種防腐劑、任選包含一種或多種抗氧 劑、任選包含一種或多種緩衝劑、任選包含一種或多種溼潤劑、任選包含一種或多種螯合 劑、任選包含一種或多種表面活性劑或它們的組合物。防腐劑包括，作為非限定性實例，苯扎氯銨、西曲溴銨(十六烷基三甲基溴化銨)、 苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲 酸丁酯、氯己定、氯丁醇、乙酸苯汞、硼酸鹽和硝酸鹽、山梨醇鉀、苯甲酸鈉、山梨酸、硫柳汞 (硫代水楊酸汞)、它們的組合等。本文中所述的組合物和製劑任選包含約0.約 5 % w/w、約 0. 1 % w/w-約 3 % w/w、約 0. 1 % w/w-約 1 % w/w、約 0. 1 % w/w-約 0. 5 % w/w、 約0. 2% w/w的一種或多種防腐劑。抗氧劑包括，作為非限定性實例，抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、 硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、ΒΗΤ、BHA、亞硫酸氫鈉、維他命E或其 衍生物、沒食子酸丙酯、依地酸鹽(EDTA)(例如依地酸二鈉)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氨基三乙酸鹽(NT)、它們的組合等。本文中所述的組合物和製劑任選包含約0.01% w/ W-約 1 % w/w、約 0. 01 % w/w-約 0. 5 % w/w、約 0. 01 % w/w-約 0. 3 % w/w 或約 0. 01 % w/ W-約0. 1% w/w的一種或多種抗氧劑。緩衝劑包括，作為非限定性實例，檸檬酸緩衝劑(即檸檬酸和檸檬酸鹽)、磷酸緩 衝劑、醋酸緩衝劑、它們的組合等。本文中所用的「檸檬酸鹽」包括所有式I的化合物，其中各R獨立選自H和負電荷 (例如鹽或分離的鹽或酸)。某些實施方案中，檸檬酸鹽選自，作為非限定性實例，檸檬酸 鈉、檸檬酸等。
權利要求
一種穩定的口服藥物組合物，所述穩定的口服藥物組合物包含皮質甾類、液體載體和黏膜粘附劑，其中所述穩定的口服藥物組合物化學和物理上穩定至少一個月。
2.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述皮質留類為局部活性的皮質甾類。
3.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述皮質留類為布地奈德。
4.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述皮質留類為丙酸氟替卡松。
5.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物 後，所述穩定的口服藥物組合物的至少10%附著到食道上至少15秒。
6.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物 後，所述皮質甾類的至少10%附著到食道上至少15秒。
7.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物 至少15秒後，所述皮質留類的至少10%附著到食道上或被其吸收。
8.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中口服給藥所述穩定的口服藥物組合物15 秒後附著到食道上的口服藥物組合物的重量百分比大於口服給藥對照組合物15秒後附著 到食道上的對照組合物的重量百分比，其中所述對照組合物包含與所述穩定的口服藥物組合物中同量的同種皮質甾類，且其中所述對照組合物還包含每0. 5mg皮質留類約4rnL含水製劑和10包Splenda 。
9.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中口服給藥所述穩定的口服藥物組合物15 秒後附著到食道上的皮質留類的量大於口服給藥對照藥物組合物15秒後附著到食道上或 被其吸收的皮質甾類的量，其中所述對照組合物包含與所述穩定的口服藥物組合物中同量的同種皮質甾類，且其中所述對照組合物還包含每0. 5mg皮質留類約4mL含水製劑和10包Splenda ·
10.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中口服給藥所述穩定的口服藥物組合物 15秒後附著到食道上或被其吸收的皮質留類的量大於口服給藥對照組合物15秒後附著到 食道上或被其吸收的皮質留類的量，其中所述對照組合物包含與所述穩定的口服藥物組合物中同量的容量和種類相同的 皮質甾類，且其中所述對照組合物在25°c、剪切速率為約13. 2SGC-1下的粘度為約lcP。
11.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑為黏膜粘附多糖。
12.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑為卡波爾。
13.權利要求12的穩定的口服藥物組合物，其中所述卡波爾選定為交聯丙烯酸聚合物。
14.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑為藻酸鹽。
15.權利要求14的穩定的口服藥物組合物，其中所述藻酸鹽為藻酸鈉。
16.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑包括麥芽糖糊精。
17.權利要求16的穩定的口服藥物組合物，其中所述麥芽糖糊精不會顯著地提高所述 穩定的口服藥物組合物的粘度。
18.權利要求17的穩定的口服藥物組合物，其中所述穩定的口服藥物組合物包含提高 所述穩定的口服藥物組合物粘度的第二種麥芽糖糊精。
19.權利要求18的穩定的口服藥物組合物，其中所述第二種麥芽糖糊精不會顯著影響所述藥物組合物的黏膜粘附特徵。
20.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑賦予所述穩定的口服 藥物組合物提高的粘度。
21.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，其中所述黏膜粘附劑不會顯著地提高所述 穩定的口服藥物組合物的粘度。
22.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，所述穩定的口服藥物組合物還包含第二種 黏膜粘附劑。
23.權利要求1的穩定的口服藥物組合物，所述穩定的口服藥物組合物還包含增粘劑。
24.一種治療、預防或減輕患者體內腸胃炎或腸胃炎症狀的方法，所述方法包括口服給 予所述患者一種穩定的口服藥物組合物，所述穩定的口服藥物組合物包含皮質留類、液體 載體和黏膜粘附劑，其中所述穩定的口服藥物組合物化學和物理上穩定至少一個月。
25.權利要求24的方法，其中所述皮質留類為局部活性的皮質甾類。
26.權利要求24的方法，其中所述皮質留類為布地奈德。
27.權利要求24的方法，其中所述皮質留類所述丙酸氟替卡松.
28.權利要求24的方法，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物後，所述穩定的 口服藥物組合物的至少10%附著至少15秒。
29.權利要求24的方法，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物後，所述皮質甾 類的至少10%附著到食道上至少15秒。
30.權利要求24的方法，其中在口服給藥所述穩定的口服藥物組合物至少15秒後，所 述皮質甾類的至少10%附著到食道上或被其吸收。
31.權利要求24的方法，其中所述腸胃炎為食管炎。
32.權利要求24的方法，其中所述腸胃炎為嗜伊紅細胞性食管炎、涉及食道的炎性腸 病、克羅恩病、乳糜瀉、近端胃腸道病理、嗜伊紅細胞性胃腸炎、上皮增生、基底細胞增生、伸 長的乳突、乳頭血管擴張、真菌性食管炎、病毒性食管炎、細菌性食管炎、腐蝕性食管炎、放 射性食管炎、化學療法食管炎、移植物抗宿主病、涉及食道的皮膚病、大皰性類天皰瘡、尋常 性天皰瘡、大皰性表皮鬆解症、史-約症候群、白塞病、結節病、先天性食管炎、嗜伊紅細胞 性胃炎、巨大胃黏膜肥厚症(梅內特裡耶病)、寄生蟲性胃炎、淋巴細胞性食管炎、炎性腸病 相關的食管炎、寄生蟲性胃炎、淋巴細胞性食管炎、炎性腸病相關的食管炎、乳糜瀉、嗜伊紅 細胞性十二指腸炎、十二指腸嗜伊紅細胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、繼發於腐 蝕性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蝕性/刺激物吞咽引起的持續/反覆性食 道狹窄、藥丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、術後炎症或胃腸炎。
33.權利要求32的方法，其中所述患者患有嗜伊紅細胞性食管炎。
34.權利要求31的方法，其中所述患者已診斷患有Barrett食道、胃食管反流病 (GERD)、非糜爛性反流病(NERD)或糜爛性食管炎。
35.權利要求24的方法，其中給藥至所述患者每天約0.Img-約20mg皮質甾類。
36.權利要求24的方法，其中給藥至所述患者每天0.3mg-約4mg皮質甾類。
全文摘要
本發明提供了治療、預防或減輕胃腸道的炎症性疾病和病症例如涉及食道的那些疾病和病症的症狀及與其相關的炎症的方法。本發明還提供了用於本發明方法的藥物組合物。
文檔編號A61P1/14GK101939024SQ200880124707
公開日2011年1月5日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月13日
發明者E·菲利普斯, M·希爾 申請人:梅裡蒂奇製藥公司