氮雜環醚衍生物及其作為菸鹼乙醯膽鹼受體調節劑的應用的製作方法

2023-07-05 14:08:41

專利名稱：氮雜環醚衍生物及其作為菸鹼乙醯膽鹼受體調節劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的作為菸鹼乙醯膽鹼受體的膽鹼能配體的吡啶醚類衍生物。本發明的化合物可以有效治療中樞神經系統的膽鹼能系統所參與的病症或機能紊亂或疾病、疼痛、炎症、平滑肌收縮所致疾病，並且在化學品濫用的戒斷中起協助作用。
背景技術：
內源性膽鹼能神經遞質-乙醯膽鹼通過兩種類型的膽鹼能受體，即毒蕈鹼ACh受體和菸鹼ACh受體發揮其生物學作用。由於人們業已確定毒蕈鹼ACh受體在對記憶和識別力極其重要的腦區內在含量上比菸鹼ACh受體佔優勢，所以在開發用於治療記憶相關性疾病的藥物時，許多研究將目標集中在合成毒蕈鹼ACh受體調節劑。但是近年來，人們開始對研製菸鹼ACh受體調節劑感興趣。數種疾病均是與膽鹼能系統變性有關，即阿耳茨海默氏類型的老年性痴呆、血管性痴呆以及與酒精中毒直接有關的器質性腦損傷病所致的認知力損害。事實上，若干種CNS疾病歸因於膽鹼能缺失、多巴胺能缺失、腎上腺素能缺失或5-羥色胺能缺失。阿耳茨海默氏症的特徵在於深度喪失了記憶力和識別機能，這歸因於嚴重缺失膽鹼能神經元，即缺失釋放乙醯膽鹼的神經元。另外還觀察到，菸鹼ACh受體數量的減少與阿耳茨海默氏病的進程有關。人們確信，大腦皮層中的神經元由於缺乏菸鹼ACh受體的刺激隨著阿耳茨海默氏病的惡化而死亡。所以可以預見到，利用菸鹼ACh受體調節劑治療阿耳茨海默氏病不但可以改善患者的記憶力，而且還具有維持上述神經元存活的作用。吸菸實際上似乎可以保護個體抵抗神經變性，可作用於這些受體的化合物很有可能具有普遍神經保護作用。
然而，膽鹼能系統的變性不只局限在患有阿耳茨海默氏病的個體中，在健康的老年人和大鼠中同樣可以發現。因此可以認為，膽鹼能系統參與且部分引起老年動物和人體中觀察到的記憶障礙起部分作用。所以，菸鹼受體調節劑可有效治療阿耳茨海默氏病、喪失記憶力、記憶機能障礙、AIDS-痴呆、老年性痴呆和神經變性性疾病。
帕金森氏病似乎包括多巴胺能神經元變性。現已發現該疾病的一個症狀是失去與多巴胺能神經元有關的菸鹼受體，同時多巴胺釋放過程可能也受到幹擾。由於菸鹼緩釋給藥可以增加受體的存在數量，所以菸鹼受體調節劑的給藥將緩解帕金森氏病的症狀。其他歸因於缺失多巴胺能系統的病症或機能紊亂或疾病是藥癮、抑鬱症、肥胖和發作性睡眠病。
圖雷特氏症候群是一種神經精神性疾病，其症狀涉及神經病學領域和行為學領域。儘管該病的病理生理學仍不很清楚，但可以肯定的是，神經遞質機能障礙參與該病，菸鹼應有益於該疾病的治療(Devor等人，《柳葉刀》8670卷，第1046頁，1989)。
精神分裂症是一種嚴重的精神性疾病。現採用精神抑制性化合物來治療該疾病，此類化合物的作用是在多巴胺能系統中相互作用。據稱菸鹼能夠有效地治療精神分裂症(Adler等人《生物學和精神病學》32卷，607-616頁，1992)。
有報導稱菸鹼作用於數個系統中的神經遞質的釋放。也有報導說在菸鹼給藥後神經元可以釋放乙醯膽鹼和多巴胺(《神經化學雜誌》(J.Neurochem.)43卷，1593-1598，1984)，釋放去甲腎上腺素(Hall等人，《生物化學和藥理學》，21卷，1829-1838，1972)，釋放5-羥色胺(Hery等人，《藥理學和治療學文獻》(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)，296卷，91-97，1977)，釋放穀氨酸鹽(Toth等人，《神經化學研究》(Neurochem.Res.)17卷，265-271，1992)。
人們認為5-羥色胺系統和5-羥色胺能系統機能障礙參與疾病或病症或機能紊亂，例如焦慮、抑鬱、飲食性疾病、強迫觀念與行為症、恐慌症、化學品濫用、酒精中毒、疼痛、記憶缺損和焦慮、假性痴呆、甘塞氏症候群、偏頭痛、食慾過盛、肥胖、經前期症候群或黃體後期症候群、菸癮、創傷後症候群、社交恐怖病、慢性疲勞症候群、早射、勃起困難、神經性食慾缺乏、睡眠性疾病、孤獨症、緘默症或拔毛髮癖。
菸鹼可以提高注意力並完成任務。所以，具有菸鹼受體調節特性的化合物將可以在學習能力低下、識別力缺失、注意力不足、注意力缺損多動症和誦讀困難的治療中成為有效的化合物。
使用菸草且尤其是吸菸給健康帶來嚴重問題。然而，與戒菸有關的菸鹼戒斷症狀使該習慣難以停止。戒斷症狀包括發怒、焦慮、注意力難以集中、不寧靜、心率減慢、食慾增大和體重增加。菸鹼本身能夠減輕戒斷症狀。
對於成癮物質，也就是鴉片、苯並二氮類、酒精、菸草或菸鹼的戒除通常是一種創傷性經歷，其特徵在於焦慮和挫折感。現已發現，菸鹼可以有效地減少憤怒、興奮性、挫折和緊張感，而且不引起全身反應抑鬱、倦睡或鎮靜，具有與菸鹼相同特徵的化合物有望具有相同的作用。
通常利用NSAID類藥物(非甾類抗炎藥)來緩解輕度至中度的疼痛，但重度疼痛適合用鴉片製劑來緩解。鴉片具有一些人們所熟知的副作用，其中包括具有對化學品依賴和濫用的潛在性以及對呼吸系統和胃腸道系統的抑制作用。因此，迫切需要那些不具有上述副作用但能緩解輕度、中度、重度的急性、慢性或復發性疼痛以及偏頭痛、術後疼痛、幻肢疼痛的鎮痛化合物。
Epibatidine，一種從毒蛙皮膚中分離出的化合物，是極其有效的鎮痛劑，其效價約是嗎啡的500倍。其鎮痛作用不受納洛酮的影響，這是對鴉片受體的可忽略不計的親和力的指徵。Epibatidine是一種菸鹼膽鹼能受體激動劑，因此很有可能具有調節此受體的特性的化合物也應表現出強鎮痛反應。
已證實本發明的化合物可以有效調節平滑肌收縮，因此適用於治療或預防與平滑肌收縮存在固有關聯的病症或機能紊亂或疾病，例如驚厥性疾病、心絞痛、早產、抽搐、腹瀉、哮喘、癲癇症、遲發性運動障礙、運動機能亢進。
此外，已知菸鹼對食慾有影響，因此可以認為菸鹼ACh受體調節劑可以在肥胖和飲食性疾病的治療中用作食慾抑制劑。
膽鹼能受體在肌肉、器官的機能中並且一般在中樞或外周神經系統中起重要作用。在膽鹼能受體和其它神經遞質如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的受體機能之間也存在著複雜的相互作用。
菸鹼受體調節化合物可能可以有效地預防或治療病症或機能紊亂或疾病炎症、炎性皮膚病、Chron氏病、炎性腸病、過敏性結腸、潰瘍性結腸炎、過敏性結腸、腹瀉、神經變性、外周神經病、肌萎縮性側索硬化、痛覺、內分泌失調、甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓、心律失常、躁狂症、躁狂抑鬱症、杭廷頓氏舞蹈病或時差綜合症。
本發明所述化合物是菸鹼受體調節劑並且具有顯示菸鹼藥理學作用的效能，優選地不存在菸鹼自身有關的副作用。因此，這些化合物應有能力作為神經遞質分泌的增強劑，並且可以抑制與神經遞質低活性有關的症狀。
發明目的本發明的一個目的是提供新的吡啶醚類衍生物，該類衍生物可以有效地治療以膽鹼能機能降低為特徵或對菸鹼ACh受體激動劑活性產生反應的疾病和機能紊亂。
本發明的另一目的是提供新的含有這些化合物的藥物組合物、其製備方法及用其的治療方法。
其它發明目的對於所屬領域技術人員來說是顯而易見的。
發明概述本發明特別單獨地或組合地涉及式I所示化合物、其任何對映異構體或其混合物，或其可藥用鹽
其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元單環雜環基，它可以被取代基取代一次或多次並且所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中R2和R3獨立地表示氫或烷基；芳基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；X-烷基-Y-烷基，其中X和Y獨立地表示O、S、NH、N-烷基或Se；並且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任選地取代；-X-(烷基)o-芳基-，其中o是0或1並且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次多次；-X-(烷基)o-5元或6元單環雜環基，其中o是0或1並且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-5至6元的單環雜環基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；或或R1表示雙環雜環基，該基團由稠合到苯環的5至6元單環雜環基而構成，並且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選取代的一次或多次芳基；和5至6元單環雜環基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；上述化合物可以含有一個或多個存在原子的同位素。
本發明涉及一種含有治療有效量的上述化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發明涉及上述化合物在製備用於治療或預防活動物體(包括人體)的病症或機能紊亂或疾病的藥物中的應用，所述病症或機能紊亂或疾病對菸鹼ACh受體調節劑的活性產生反應。
本發明涉及一種治療活動物體(包括人體)的疾病的方法，所述疾病對菸鹼ACh受體調節劑的活性具有反應，該方法包括給所述需要的活生物體(包括人體)施用治療有效量的上述化合物。
發明詳述在本發明的一個優選實施方案中，式(I)化合物中，氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶和高哌啶是橋連R和R1的基團；在本發明的另一優選方案中，R是氫或C1-4-烷基；和R1表示吡啶基或取代的吡啶基；在一個更優選的實施方案中，R1是3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基；在另一優選實施方案中，本發明的化合物是通式(I)所示化合物，該化合物是(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；或(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶；其任何對映異構體或其混合物，或其可藥用鹽。
可藥用加成鹽本發明的化合物可以採用任何適合給藥的形式。適當的給藥形式包括本發明化合物的藥物(即生理)可接受鹽以及前藥形式。
可藥用加成鹽的例子包括但不限於無毒無機酸和有機酸的加成鹽，例如衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽、衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽、衍生於庚酸的庚酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自穀氨酸的穀氨酸鹽、衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽、衍生自鹽酸的鹽酸鹽、衍生自氫溴酸的氫溴化物、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來酸的馬來酸鹽、衍生自丙二酸的丙二酸鹽、衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對甲苯磺酸的對甲苯磺酸鹽等。這些鹽可以通過該領域中熟知的和公開的方法來製備。
其它酸例如被認為藥物不接受的草酸可以在鹽的製備中採用，用作獲得本發明化合物及其可藥用酸加成鹽的中間體。
本發明化合物的金屬鹽包括鹼金屬鹽，例如含有羧基的本發明化合物的鈉鹽。
本發明的化合物與可藥用溶劑如水、乙醇等共存時可以採用溶劑化或非溶劑化形式(solved or unsolved form)。通常，對本發明目的而言，溶劑化形式被認為等同於已溶解形式。
立體異構體本發明的化合物存在(+)和(-)異構體和外消旋體。這些異構體的外消旋體以及各個異構體本身均屬於本發明的保護範圍。
可以利用已知方法和技術將外消旋體拆分成旋光對映體。一種拆分途徑是採用旋光酸分離出非對映鹽，隨後經過鹼處理釋放出旋光的胺類化合物。將外消旋體拆分成旋光對映體的另一種方法是基於在旋光基質上進行層析。由此將本發明的外消旋化合物拆分為其旋光對映體，例如分級結晶d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽。
本發明化合物的拆分還可以通過本發明化合物與旋光的活化羧酸反應，生成非對映的醯胺化合物，所述旋光的活化羧酸例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸；或通過本發明化合物與旋光氯甲酸鹽或類似物質反應，生成非對映異構的氨基甲酸酯。
其他適於拆分旋光異構體的方法是所屬領域技術人員已知的方法。這些方法包括Jaques J，Collet A， Wilen S在「對映異構體、外消旋體和拆分方法」(John Wiley Sons，New York(1981))中公開的那些方法。
此外，本發明的一些化合物含有雙鍵，因而存在兩種構型，順式和反式(Z式或E式)，這取決於-C＝C-雙鍵周圍取代基的排列方式。所以，本發明的化合物為順式或反式(Z式和E式)，或者是它們的混合物。
取代基的定義滷素是氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基；環戊基是指含有3-7個碳原子的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基；鏈烯基是指含有2-6個碳原子的基團，它包括至少一個雙鍵，例如但不限於乙烯基、1，2-或2，3-丙烯基、1，2-、2，3-或3，4-丁烯基。
炔基是指含有2-6個碳原子並包括至少一個叄鍵的基團，例如但不限於乙炔基、1，2-或2，3-丙炔基、1，2-或2，3-或3，4-丁炔基。
環烷基烷基是指如上所述的環烷基和上述烷基，例如環丙基甲基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基定義如上。
環烷氧基是O-環烷基，其中環烷基定義如上。
鏈烯氧基是O-鏈烯基，其中鏈烯基定義如上。
炔氧基是O-炔基，其中炔基定義如上。
硫烷氧基使S-烷基，其中烷基定義如上。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定義如上。
5至6元單環雜環基包括，例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
由5至6元單環雜環基和稠合苯環組成的雙環雜環基是指與苯環稠合的上述5至6元單環雜環基，包括如2-，3-，4-，5-，6-，7-苯並呋喃基，1-，2-，4-，5-苯並咪唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-異喹啉基。
芳基是芳香族烴，例如苯基和萘基。
芳烷基是指上述烷基和上述芳基，例如苄基、苯乙基。
同位素是指化合物中的一個或多個原子被天然的同位素原子取代，其中包括但不限於氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I、18F。
此外，對於可藥用溶劑如水、乙醇等，本發明的化合物可以採用非溶劑化形式或溶劑化形式。通常，對本發明目的而言，溶劑化形式被認為等同於非溶劑化形式。
所屬領域技術人員可以理解，本發明的化合物可以含有若干手性中心，因此此類化合物存在異構體(即對映異構體)形式。本發明包括所有異構體及其混合物(包括外消旋混合物)。
可以通過已知方法將外消旋體拆分為旋光對映體，例如，採用旋光酸分離出非對映鹽，隨後經過鹼處理釋放出旋光的胺類化合物。將外消旋體拆分成旋光對映體的另一種方法是基於在旋光基質上進行層析。因此，本發明的外消旋混合物被拆分為其旋光對映體，例如，通過分級結晶d-或l-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽。本發明化合物的拆分還可以通過本發明化合物與旋光的活化羧酸反應，生成非對映的醯胺化合物，所述旋光的活化羧酸可以例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸；或通過本發明化合物與旋光氯甲酸鹽或類似物質反應，生成非對映異構的氨基甲酸酯。
可以採用所屬技術領域中其他已知方法來拆分旋光異構體，並且這對於該領域的普通技術人員來說是顯而易見的。這些方法包括Jaques J，Collet A， Wilen S在「對映異構體、外消旋體和拆分方法」(John Wiley Sons，New York(1981))中探討的那些方法。
也可以由旋光起始原料製備旋光化合物。
本發明的化合物可以採用用於類似化合物的常規製備方法來製備並且將在下列實施例中描述。
適用於本發明所述製備方法的起始原料是已知物質，或可以通過已知方法由市售原料製得。
利用常規方法可以將本發明的一種化合物轉化為本發明的另一種化合物。
在此所述的反應產物是通過常規方式如提取、結晶、蒸餾、層析等來分離的。
生物學腦中的菸鹼ACh受體是由與骨骼肌中明顯不同的亞基構成的五聚體結構。現有技術已公開了哺乳動物腦中存在有7種α-亞基(α2-α7，α9)和3種β亞基(β2-β4)。
對菸鹼有高親和性的優勢亞型由α4和β2亞基組成。
本發明化合物對於菸鹼ACh受體的親和性在下列三個實驗中加以證明，即對3H-epibatidin結合、3H-α-銀環蛇毒素結合和3H-野靛鹼結合的體外抑制實驗。對野靛鹼結合的體外抑制實驗對於菸鹼具有高親和性的優勢亞型由α4和β2亞基構成。菸鹼ACh受體(nAchR)的後一類型可以選擇性地被菸鹼激動劑3H-野靛鹼標記。
組織的製備製備是在0-4℃下進行，除非另有說明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的大腦皮質在15ml含有120mM NaCl、5mMKCl，1mM MgCl2和2.5mM CaCl2的Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax勻漿器均化20秒。在27000×g下將勻漿離心10分鐘。棄去上清液並將所得團狀物重新懸浮在新配製的緩衝液中，再次離心。將最後的團狀物重新懸浮在新鮮的緩衝液(35ml/g原組織)中並用於以下結合實驗。
實驗將500μl份勻漿樣品加入到25μl測試溶液和25μl3H-野靛鹼(1nM，終濃度)中，混合併在2℃下保溫90分鐘。用(-)-菸鹼(100μM，終濃度)測定非特異性結合。保溫後，在樣品中加入5ml冰冷的緩衝液並在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器上且立刻用2×5ml冰冷的緩衝液洗滌。利用常規液體閃爍計數法測定濾器上的放射性的量。總的結合減去非特異性結合等於特異性結合。3H-α-銀環蛇毒素結合大鼠腦的體外抑制實驗α-銀環蛇毒素是一種從眼鏡蛇科金環蛇屬(elapidae snakeBungarus multicinctus)(Mebs等人，《生物化學和生物生理學研究通訊》44(3))的毒液中分離出的肽，它對於神經元和神經肌肉的菸鹼受體具有高親和性，因此它可以作為有效的拮抗劑。3H-α-銀環蛇毒素以在大鼠大腦中獨特的分布型與大鼠大腦中的單一位點結合(Clarke等人，《神經科學雜誌》5，1307-1315(1985))。
3H-α-銀環蛇毒素通過在腦中發現的α7亞基同工型和在神經肌肉接頭中發現的α1同工型對菸鹼ACh受體(nAChR)形成標記(Changeaus，Fidia Res.Found.Neurosci，Found.Lect.4，21-168(1990))。從功能上說，在卵母細胞中表達的α7同型低聚物對鈣的通透性高於神經肌肉受體，在某些情況中也高於NMDA通道(Seguela等人，《神經科學雜誌》13，596-604(1993))。
組織的製備製備是在0-4℃下進行，除非另有說明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的大腦皮質在15ml含有118mM NaCl、4.8mMKCl，1.2mM MgCl2和2.5mM CaCl2的20mM Hepes緩衝液中用Ultra-Turrax勻漿器均化10秒。在27000×g下將組織懸浮液離心10分鐘。棄去上清液，團狀物通過在27000×g下在20ml新配製的緩衝液中離心10分鐘來洗滌兩次，將最終的團狀物重新懸浮在新鮮的緩衝液(35ml/g原組織)中並用於結合實驗。
實驗將500μl份勻漿樣品加入到25μl測試溶液和25μl3H-α-銀環蛇毒素(2nM，終濃度)中，混合併在37℃下保溫2小時。用(-)-菸鹼(1mM，終濃度)測定非特異性結合。保溫後，在樣品中加入5ml冰冷的含有0.05％PEI的Hepes緩衝液，在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器(在0.1％PEI中預浸泡至少6小時)上且立刻用2×5ml冰冷的緩衝液洗滌。利用常規液體閃爍計數法測定濾器上的放射性的量。總的結合減去非特異性結合等於特異性結合。3H-epibatidin結合的體外抑制實驗epibatidin是一種生物鹼，它最初是由Epipedobatestricolor厄瓜多蛙的皮膚中分離出並且對神經元菸鹼受體具有極高的親和性，因此它是有效的激動劑。3H-epibatidin與大鼠大腦中的兩個位點結合，這兩個位點具有與神經元菸鹼受體相一致的藥理學性能和相似的腦域分布(Hougling等人，《分子學和藥理學》48，280-287(1995))。
已證實對3H-epibatidin具有高親和性的位點是多半必定與菸鹼受體的α4β2亞型結合。但低親和性位點的特性仍然不清楚；或許它代表第二種菸鹼受體或同一受體的第二個位點。α-銀環蛇毒素無法競爭3H-epibatidin的結合位點表明，所試驗位點無一代表由α7亞基組成的菸鹼受體。
組織的製備製備是在0-4℃下進行，除非另有說明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的前腦(小腦)在20ml Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax勻漿器均化10-20秒。在27000×g下將組織懸浮液離心10分鐘。棄去上清液，團狀物通過在27000×g下在20ml新配製的緩衝液中離心10分鐘來洗滌兩次，將最終的團狀物重新懸浮在新鮮的緩衝液(400ml/g原組織)中並用於結合實驗。
實驗將2.0ml份勻漿樣品加入到0.100ml測試溶液和0.100ml3H-epibatidi(0.3nM，終濃度)中，混合併在室溫下保溫60分鐘。用(-)-菸鹼(30mM，終濃度)測定非特異性結合。保溫後，將樣本在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器(在0.1％PEI中預浸泡至少6小時)上且立刻用2×5ml冰冷的緩衝液洗滌。利用常規液體閃爍計數法測定濾器上的放射性的量。總的結合減去非特異性結合等於特異性結合。
3H-3H-3H-化合物 野靛鹼 epibatidin 銀環蛇毒素IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1a)0.10 0.70 16.01-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3a) 0.19 0.72 19.04-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7b) 0.06 0.30 20.03-氧-(3-吡啶基)吡咯烷(1b)0.07 0.41 ＞30本發明的化合物表現出對一種或多種受體亞型具有高度的結合親和力，和選擇性。由此證明它們可以用作菸鹼受體亞型的選擇性受體調節劑。
藥物組合物儘管為了用於治療，本發明的化合物可能可以作為原料化學物質給藥，但優選以作為活性組分存在於藥物製劑中而給藥。
所以，本發明還提供含有本發明化合物、其可藥用鹽或其衍生物以及一種或多種可藥用載體的藥物製劑，該製劑中還任選地含有其他治療性和/或預防性組分。所述載體必須是「可接受的」，也就是與製劑中的其他組分相容且對賦形劑無不利作用。
藥物製劑包括那些適於口服、直腸、鼻、局部(包括經頰和舌下)、陰道或非腸道(包括肌肉內、皮下和靜脈內)給藥的製劑，或是適合吸入或吹入給藥的劑型。
因此，本發明的化合物在與常規輔料、載體或稀釋劑組合時可以採用藥物組合物形式及其單位劑型，這些形式中可以是固體如片劑或填充膠囊，或液體如溶液、混懸液、乳液、酏劑或用它們填充的膠囊，它們均適於口服給藥；採用直腸給藥的栓劑形式；或非腸道用藥(包括皮下)的滅菌可注射溶液形式。上述藥物組合物及其單位劑型可以含有常規比例的常用組分，可有可無的附加活性化合物或成分，而且所述單位劑型可以含有任何適當有效量的活性組分，該有效量符合所用的預定日劑量範圍。因此，每片含有10毫克活性組分，或更廣義地說含有0.1-100毫克活性組分的製劑是合適的代表性單位劑型。
本發明的化合物採用多種口服和非腸道形式給藥。對於所屬技術人員技術人員很顯然的是，下列劑型含有本發明的化合物或本發明化合物的可藥用鹽作為活性組分。
為了由本發明的化合物製得藥物組合物，所用可藥用載體可以是固體或液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。所述固體載體是一種或多種物質，它們還可以起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的作用。
在粉劑中，所述載體被微粉化為固體，它們與粉碎的活性組分相混合。
在片劑中，活性組分與具有必要粘合力的載體以適當比例混合併被壓縮成預定的形狀和大小。
優選所述粉劑和片劑含有5或10-約70％的活性化合物。適當的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術語「製劑」包括由活性化合物與作為載體的包囊材料配製而成的膠囊，其中有或無載體的活性組分被載體包封，因此該活性組分與載體相關。同樣地，還包括扁囊劑和錠劑。可以採用片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑作為適於口服給藥的固體劑型。
為了製備栓劑，首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，熔融並將活性組分均勻地分散在其中，例如通過攪拌分散。隨後將熔融的均質混合物傾入常規尺寸的模子中，冷卻且使其固化。
適於陰道給藥的製劑可以採用子宮託、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其中除活性組分外還含有所屬領域已知的適當載體。
液體形式的製劑包括溶液、混懸劑和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。譬如，非腸道注射液製劑可以是在丙二醇水溶液中配製而成的溶液。
所以，本發明的化合物可以被配製為適合非腸道給藥(例如，注射，快速濃注(bolus injection)或連續輸注)的製劑，並且可以以單位劑量存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸液中，或與附加防腐劑一起存在於多劑量容器中。所述組合物在油性或含水賦形劑中採取例如混懸液、溶液或乳液的形式，也可以含有配製劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性組分可以採用粉末形式，它得自於將滅菌固體無菌分離或將溶液冷凍乾燥，該粉末形式用於在使用前用適當的賦形劑例如滅菌無熱原水配製。
適於口服的水溶液是通過將活性組分溶解在水中並根據需要加入適當著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。
適於口服的含水懸浮液可以通過將微粉化活性組分分散在水和粘性材料中來製備，所述粘性材料例如是天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他常規懸浮劑。
那些可以在使用前較短時間內被轉化為口服給藥用液體劑型的固體劑型也包括在內。所述液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。這些製劑除含有活性組分之外還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了表皮局部給藥，本發明化合物可以被配製成軟膏、霜劑或洗劑，或製成透皮貼劑。例如，可以採用含水或油性基質並加入適當增稠劑和/或膠凝劑來配製軟膏和霜劑。洗劑可以用含水或油性基質來配製並且一般還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合口腔局部給藥的製劑包括錠劑，其中所含活性組分存在於矯味基質中，該矯味基質一般是蔗糖、阿卡膠和黃蓍膠；軟錠劑，其中所含活性組分存在於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿卡膠中；和漱口劑，其中所含活性組分存在於適當的液態載體中。
利用常規裝置如滴管、吸量管或噴霧器可以將溶液或混懸液直接塗敷在鼻腔內。製劑可以採用單劑量或多劑量形式。在使用滴管或吸量管的後一種情況中，可以給患者施用適當的、預定體積的溶液或懸浮液。對於噴霧器來說，可以採用例如計量式噴霧泵。
也可以採用氣溶膠製劑對呼吸道給藥，其中活性組分與適當的拋射劑如氯氟碳化合物(CFC)、二氧化碳或其他適當氣體一起被配製在壓縮包裝中，所述氯氟碳化合物例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。所述氣溶膠劑通常還含有表面活性劑如卵磷脂。可以用裝配的計量閥來控制藥物的劑量。
另外，活性組分可以以乾粉形式提供，例如所述化合物存在適當粉末基質中的粉末混合物，所述粉末基質例如是乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。常規的粉末載體應在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型提供，例如明膠膠囊或彈藥型製劑，或是泡罩片(丸)劑，這樣的劑型以吸入器方式進行粉末給藥。
在用於呼吸道給藥的製劑(包括鼻內給藥製劑)中，所述化合物一般具有較小的粒度，例如5微米或更小級別的粒度。這樣的粒度可以通過所屬技術領域的已知方法如微粉化來獲得。
當需要時，可以採用緩釋活性組分的製劑。
優選藥物製劑採用單位劑型。在這樣的劑型中，製劑被細分為含有適當量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝型製劑，該包裝中裝有分離量的製劑，例如打成小包的片劑，膠囊，或裝在瓶或安瓿內的粉末。另外，單位劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可為以適當數量的在包裝型中的任何這些。
用於口服給藥的片劑或膠囊和用於靜脈內給藥的液體是優選的組合物。
治療方法本發明的化合物是有價值的菸鹼ACh受體調節劑，因此可以有效地治療多種涉及膽鹼能機能障礙的疾病以及對菸鹼ACh受體調節劑的活性產生反應的疾病。所述化合物可用於治療、防止、預防或緩解中樞或外周系統的疾病、功能紊亂或病症，例如神經變性疾病、識別力或記憶力機能障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特氏症候群、注意力缺損多動症、焦慮、抑鬱、躁狂症、躁狂抑鬱症、精神分裂症強迫觀念與行為病、飲食性疾病如神經性食慾缺乏、食慾過盛和肥胖、發作性睡眠病、感受器傷害、記憶喪失、記憶機能障礙、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神經病、學習能力低下、識別力缺失、注意力缺失、孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇症、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖症、慢性疲勞症候群、睡眠失調、假性痴呆、甘塞氏症候群、月經前期症候群、黃體後期症候群、慢性疲勞症候群、早射、勃起困難、緘默症和拔毛髮癖。
本發明的化合物也適用於治療炎性病症，例如炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻，Chron氏病，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，過敏性結腸，腹瀉。
本發明的化合物還適用於治療與平滑肌收縮有關的疾病，例如驚厥症、心絞痛、早產、抽搐、腹瀉、哮喘、癲癇症、遲發性運動障礙、運動機能亢進。
本發明的化合物還適用於治療疼痛，例如慢性、急性和復發性疼痛，術後疼痛，偏頭痛或幻覺性肢體疼痛；本發明的化合物有助於戒除化學品濫用，例如戒菸和戒除其他含菸鹼產品，戒用鴉片類藥物如海洛因、古柯鹼和嗎啡，以及戒除苯並二氮類和酒精。本發明中的「治療」不但是指治療也是指防止、預防和緩解戒斷症狀、戒斷和自願減少攝取成癮物質的治療。
適當的劑量範圍是0.1-500mg/天，有效10-7-mg/天，每天給藥1或2次，這通常取決於具體的給藥方式、給藥劑型、給藥所針對的適應症、給藥對象和給藥對象的體重，以及主治醫師或獸醫的用藥偏好和經驗。
i.p.是指腹膜內給藥，這是一種周知的給藥途徑。
p.o.是指口服給藥，這是一種周知給藥途徑。
然後，本發明包括單獨的以下方面或其組合上述化合物在疾病治療中的應用，其中所述被治療疾病是疼痛、中樞神經系統中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經變性、炎症、化學品濫用或停用化學品所致的戒斷症候群。
如上所述的應用，其中所述疾病是中樞神經系統疾病，該疾病是阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病、記憶機能障礙症或注意力缺失多動症。
如上所述的應用，其中被治療疾病是化學品濫用或戒斷化學品攝入所致的戒斷症候群，所述化學品濫用是指吸菸、使用其它含菸鹼的產品或停用含菸鹼產品所致的戒斷症候群。
如上所述的治療方法，其中被治療疾病是疼痛、中樞神經系統中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經變性、炎症、化學品濫用或停用化學品所致的戒斷症候群如戒菸。
如上所述的方法，其中被治療疾病是化學品濫用或戒除化學品攝入所致的戒斷症候群，所述化學品濫用是指吸菸、使用其它含菸鹼的產品或停用含菸鹼產品所致的戒斷症候群。
如上所述的方法，其中被治療疾病是中樞或外周(神經)系統疾病，該疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機能障礙症或注意力缺失多動症。
本發明將通過下列實施例進一步舉例說明，但不對本發明構成限定。
實施例通用方法所有含有對空氣敏感的試劑或中間體的反應均在氮氣和無水溶劑中進行。硫酸鎂在製備過程中作為乾燥劑並且溶劑是在減壓下蒸發。方法A(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1a)將3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(3.0g，18.3mmol)、甲酸(25.3g，99％)、甲醛(5.5g，37％)和水(50ml)的溶液在回流下攪拌15小時。將混合物蒸發並加入氫氧化鈉(60ml，4M)，所得產物用乙酸乙酯(60ml)提取2次。分離出油狀產物。收率2.5g，77％。(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷草酸鹽(2a)按照方法A製備。熔點166.9-170℃。(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3a)按照方法A製備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷(4a)按照方法A製備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶富馬酸鹽(5a)按照方法A製備。熔點137.2-139.4℃。(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶(6a)按照方法A製備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7a)按照方法A製備。熔點76-78℃。(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(8a)按照方法A製備。熔點113-116℃。方法B(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1b)
向(±)-3-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(16.0g，60.8mmol)和二氯甲烷(300ml)的混合物中加入三氟乙酸(97ml)並攪拌6小時，隨後蒸發。加入甲醇(50ml)並用冰冷卻該溶液。緩慢加入氫氧化鈉(10g，0.25mol)並將混合物攪拌15小時。將溶劑體積減少到10ml，加入二氯甲烷(30ml)。將粗品混合物在矽膠上用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)層析，得到標題化合物，該化合物為油狀物。收率5.0g，50％。(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(2b)按照方法B製備。熔點151.8-152.7℃。(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3b)按照方法B製備。分離出油狀物。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷富馬酸鹽(4b)按照方法B製備。熔點141.7-143.2℃。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶富馬酸鹽(5b)按照方法B製備。熔點170.5-172.7℃。(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶富馬酸鹽(6b)按照方法B製備。熔點143.9-146.0℃。(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7b)按照方法B製備。熔點117-119℃。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶(8b)按照方法B製備。分離出油狀物。方法C(±)-3-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷將偶氮二羧酸二乙酯(Diethylazodicarboxylate)(16.7g，96mmol)滴加到四氫呋喃(150ml)和三苯基膦(25.2g，96mmol)的混合物中並攪拌0.5小時。將(±)-3-羥基-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(12.0g，64mmol)溶解在四氫呋喃(50ml)中並滴加入，隨後加入3-羥基吡啶(9.1g，96mmol)。將混合物在40℃下攪拌15小時。蒸發溶劑並加入氫氧化鈉(200ml，1M)，隨後用乙醚(200ml)提取3次。蒸發溶劑使其體積減少一半並濾除氧化三苯膦。所得粗品混合物在矽膠上用二氯甲烷和甲醇(25∶1)層析。得到標題化合物。收率16.1g，100％。(±)-4-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基高哌啶按照方法C製備。1-叔-丁氧基羰基-氮雜環丁烷-3-醇將氮雜環丁烷-3-醇(7.0g，96mmol)(S.S.Chattatarjee D.J.Triggle《化學通訊》(Chem.Commun.)93，(1938))、三乙胺(10.7g，106mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.0g，96mmol)在二氯甲烷(150ml)中的混合物攪拌15小時。將粗品混合物蒸發並在矽膠上用二氯甲烷和乙醇(4％)層析。得到標題化合物。收率12.9g，78％。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物
其任何對映異構體或其混合物，或其可藥用鹽；其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元單環雜環基，它可以被取代基取代一次或多次並且所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中R2和R3獨立地表示氫或烷基；芳基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；X-烷基-Y-烷基，其中X和Y獨立地表示O、S、NH、N-烷基或Se；並且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任選地取代；-X-(烷基)o-芳基-，其中o是0或1並且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-X-(烷基)o-5元或6元單環雜環基，其中o是0或1並且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-5至6元的單環雜環基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；或或R1表示雙環雜環基，該基團由稠合到苯環的5至6元單環雜環基構成，並且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選取代一次或多次的芳基；和5至6元單環雜環基，它被烷基、環烷基、環烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷氧基、亞甲二氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次。
2.如權利要求1所述的式(I)化合物，其中R和R1連接在氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶上。
3.如權利要求1所述的式(I)化合物，其中n是1並且m是1或2；R是氫或C1-4-烷基；和R1表示吡啶基或取代的吡啶基。
4.如權利要求1所述的式(I)化合物，其中R1是3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基。
5.如權利要求1所述的式(I)化合物，該化合物是(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環丁烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；或(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶；或其可藥用加成鹽。
6.一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的權利要求1-5任一項所述的化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
7.如權利要求1-5任一項所述的化合物在製備用於治療活動物體包括人體的疾病的藥物中的用途，所述疾病對菸鹼ACh受體調節劑的活性產生反應。
8.權利要求7所述的用途，其中所述被治療疾病是疼痛、中樞神經系統中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經變性、炎症、化學品濫用或停用化學品如戒菸所致的戒斷症候群。
9.如權利要求8所述的用途，其中所述中樞神經系統內的疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機能障礙症或注意力缺失多動症。
10.一種治療活動物體包括人體的疾病的方法，所述疾病對菸鹼ACh受體調節劑的活性具有反應，該方法包括給所述需要的活動物體包括人體給藥治療有效量的權利要求1-5任一項所述的化合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所治療的疾病是疼痛、中樞神經系統中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經變性、炎症、化學品濫用或停用化學品如戒菸所致的戒斷症候群。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述中樞神經系統內的疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機能障礙症或注意力缺失多動症。
全文摘要
本發明公開了通式(Ⅰ)所示的化合物、其任何對映異構體或其混合物,或其可藥用鹽;其中:m是1、2或3;n是1、2或3;R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基;和R
文檔編號A61P29/00GK1278258SQ98810650
公開日2000年12月27日 申請日期1998年11月5日 優先權日1997年11月5日
發明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, S·F·尼爾森, E·O·尼爾森 申請人:神經研究公司