氮雜環丁酮衍生物及其使用方法

2023-07-06 08:42:41

專利名稱：氮雜環丁酮衍生物及其使用方法
引用在先申請
本申請要求於2006年9月15日提交的美國臨時專利申請No60/844,808的優先權，其通過引用以其全部內容併入本文。
發明領域 本發明涉及治療或預防脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，該方法包括施用下式的化合物
(I) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中 R1和R2定義於本文表1-6中，並且 R3為-苯基、-4-氯苯基、-2-吡啶基或-3-吡啶基。

背景技術：
慢性疼痛尤其是發炎及神經疼痛的治療，為尚不符合醫學需求的領域。神經痛是導致涉及痛覺敏化作用的神經元過度激化的神經傷害。T-電流(T-currents)存在於疼痛路徑的神經元中。T-型鈣通道阻斷劑在臨床前的神經疼痛模型中有效。瞬時受體電位V1(TRPV1)是一種非特異性的陽離子通道，其活化作用會導致疼痛尤其是發炎性疼痛，以及痛覺過敏(hyperalgesia)，並且在咳嗽和膀胱功能中發揮作用。
II型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病)為進行性疾病，其特徵為受損的葡萄糖代謝導致血糖量升高。罹患II型糖尿病的患者呈現受損的胰腺β-細胞功能，導致在對高血糖信號的響應中胰腺β-細胞無法分泌適量胰島素，以及在其標靶組織對胰島素作用具有抗性(胰島素抗性)。
II型糖尿病現有治療法著眼於反轉胰島素抗性(reverse insulinresistance)、控制腸內葡萄糖吸收、使肝臟葡萄糖產出正常化以及改善β-細胞葡萄糖感知和胰島素分泌。磺醯脲類口服抗高血糖藥可促進胰島素從胰腺β-胰島細胞的分泌，但因其作用與葡萄糖量無關，因此具有造成低血糖症的可能性。抗高血糖藥包括通過抑制糖質生成作用降低肝臟葡萄糖產生的胰島素敏化劑；抑制複合碳水化合物分解因而延緩葡萄糖吸收並降低飯後葡萄糖和胰島素峰值的α-糖苷酶抑制劑；以及改善胰島素作用並降低胰島素抗性的噻唑烷二酮。隨著時間的流逝，約一半的II型糖尿病患者喪失其對此類藥物質的反應。由於目前治療上的缺點，因此高度需要II型糖尿病的新穎療法。
GRP119為主要在胰腺β-胰島細胞中表達的結構活性的G-蛋白質。通過激動劑使GRP119活化將以與葡萄糖依賴性方式增加胰島素從胰腺β-胰島細胞的釋放。因此GRP119的激動劑提供了使II型糖尿病患者在對飯後血液葡萄糖量升高應答中使血液葡萄糖量正常化的潛能，但並不預期刺激飯前或禁食狀態的胰島素釋放。
尼曼-皮克C1-樣(Niemann Pick C1-like)(NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收的關鍵調節劑。已確定膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)可靶向NPC1L1。
已揭示用氮雜環丁酮衍生物治療脂質代謝障礙、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用和非酒精性脂肪肝疾病。抑制小腸中膽固醇吸收的氮雜環丁酮衍生物是本領域技術人員公知的，並且描述於例如US RE 37,721；US5,631,356；US 5,767,115；US 5,846,966；US 5,698,548；US 5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；US 5,756,470；US公開號2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO96/19450中。前述公開各自併入本文供參考。現有技術顯示此類化合物可通過單獨施用此類化合物或者與第二化合物如膽固醇生物合成抑制劑一起施用而用於治療例如冠狀動脈粥樣硬化疾病。
WO 2005/000217描述治療血脂異常的組合療法，其包括組合施用抗肥胖劑和抗血脂異常劑。WO 2004/110375描述治療糖尿病的組合療法，其包括組合施用抗肥胖劑和抗糖尿病劑。US 2004/0122033描述治療肥胖的組合療法，其包括組合施用食慾抑制劑和/或代謝速率促進劑和/或營養吸收抑制劑。US 2004/0229844描述治療動脈粥狀硬化的組合療法，其包括組合施用煙酸或另一煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑。還已知一種通過施用有效量的治療組合物以治療哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述治療組合物包括至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。


發明內容
本發明涉及一種治療或預防脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病(各稱為″病症″)的方法，該方法包括施用下式的化合物
(I) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中 R1和R2定義於本文表1-6中，並且 R3為-苯基、-4-氯苯基、-2-吡啶基或-3-吡啶基。
在一方面，本發明涉及治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的下式(IA)的化合物
(IA) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體， 其中R1和R2是如下表1所述使用″X″表示的 表1
表1(續)
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其中R1定義於表5中 表5
其中Z代表從R1至其所連接的氮原子間的鍵； R2定義於下表6中 表6
表6(續)
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並且其中Z代表從R2至其所連接的氮原子間的鍵。
在另一方面，本發明涉及治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的下式(IB)的化合物
(IB) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體， 其中R1定義於上述表5中，R2定義於上述表6中，並且式(IB)的化合物中的R1和R2的意義是使用下表2中所列的」X」表示的 表2
表2(續)
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表2(續)
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表2(續)
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在另一方面，本發明涉及治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的下式(IC)的化合物
(IC) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體， 其中R1定義於上述表5中，R2定義於上述表6中，並且式(IC)的化合物中的R1和R2的意義是使用下表3中所列的」X」表示的 表3
表3(續)
表3(續)
表3(續)
表3(續)
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在一方面，本發明涉及治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的下式(ID)的化合物
(ID) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體， 其中R1定義於上述表5中，R2定義於上述表6中，並且式(ID)的化合物中的R1和R2的意義是使用下表4中所列的」X」表示的 表4
表4(續)
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表4(續)
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本發明所用的化合物是以式(IA)-(ID)描述的，並且是以表1-4中的″X″定義的。因此，表1-4中定義的化合物具有由R2欄和R1行的交叉形成的方格中的」X」所示的R1和R2的定義；並且屬本發明的範圍內(亦即可用於本發明的方法中)。表1-4最左欄的數目代表表6中定義的R2基。表1-4中最上一行的數目代表表5中定義的R1基。表1-4的空白方格定義不屬於本發明範圍的化合物。
式(IA)-(ID)的化合物(″氮雜環丁酮衍生物″)可用於治療或預防病症。
本發明還涉及治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的氮雜環丁酮衍生物。
本發明進一步涉及一種治療或預防患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的氮雜環丁酮衍生物和有效量的另一治療劑。
進一步的意圖是，本發明的組合療法可以提供為一種藥盒，該藥盒在單包裝中包括至少一種在醫藥組合物中的氮雜環丁酮衍生物，以及包含至少一種額外治療劑的至少一種分開的醫藥組合物。
發明詳述 定義和縮寫 如上述及該公開全文中所用的，下列術語除非另有說明，否則應理解具有下列有含義 ″至少一種″在表示氮雜環丁酮衍生物時，意指1至4種不同的氮雜環丁酮衍生物。在一個實施方案中，術語″至少一種″用於指定1種氮雜環丁酮衍生物。同樣的，當″至少一種″與組合中所用的額外藥物連用時，意指1至4種額外的藥物。在一個實施方案中，術語″至少一種″用於指定1種額外藥物。
″患者″為人類或非人類哺乳動物。在一個實施方案中，患者為人類。在另一個實施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括(但不限於)猴、狗、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個實施方案中，患者為寵物動物包括(但不限於)狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個實施方案中，患者為狗。在另一個實施方案中，患者為貓。
術語″取代的″意指指定原子上的一個或多個氫被選自所示的基團置換，但條件為在既存環境下不超過指定原子的正常化學價，並且取代產生穩定化合物。取代基和/或可變基團的組合僅在該組合產生穩定化合物下方可行。″穩定化合物″或″穩定結構″意指足夠穩固，以從反應混合物中可分離成可用純度，並且調配成有效治療劑的化合物。
術語″任選取代的″意指以特定基團、殘基或部分任選取代。
用於化合物的術語″純化的″、″呈純化的形式″或″呈分離和純化的形式″是指該化合物從合成過程(例如從反應混合物)或天然來源或其組合中分離後的物理狀態。因此，用於化合物的術語″純化的″、″呈純化的形式″或″呈分離和純化的形式″是指該化合物從本文所述或本領域技術人員公知的純化過程或多個過程(例如色譜、重結晶等)獲得後的物理狀態，其純度足以以本文所述或本領域公知的標準分析技術表徵。
還應了解全文、反應圖、實例和表中具有未滿足的化學價的任何碳以及雜原子均假設其具有足夠數目的氫原子以滿足其化學價。
當化合物中的官能基稱為″保護的″時，此意指該基為經改質的形式，以防止化合物進行反應時在保護的位置處發生不期望的副反應。適宜的保護基為本領域技術人員所理解，並且可參考標準參考書例如T.W.Greene et al.，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
本文所用的術語″組合物″將涵蓋包括特定量的特定成分的產物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產物。
氮雜環丁酮衍生物的前藥和溶劑合物也是本文所考慮的。前藥的討論提供於T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中。術語″前藥″意指在體內轉化以獲得氮雜環丁酮衍生物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的化合物(例如藥物前體)。該轉化可通過各種機制(例如代謝或化學過程)發生，例如通過在血液中水解。使用前藥的討論提供於T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果氮雜環丁酮衍生物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體含有羧酸官能基，則前藥可包括通過以例如下列的基團置換酸基的氫原子形成酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)-氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞醯基、4-巴豆內酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲氨基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶基-或嗎啉基(C2-C3)烷基等。
同樣的，若氮雜環丁酮衍生物含有醇官能基，則可通過以例如下列的基團置換醇基的氫原子形成前藥(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基醯基和α-氨基醯基，或α-氨基醯基-α-氨基醯基，其中各α-氨基醯基獨立地選自天然的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(從碳水化合物的半乙縮醛形式移除羥基所得的殘基)等。
若氮雜環丁酮衍生物含有胺官能基，則可通過以例如下列的基團置換胺基中的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然α-氨基醯基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
氮雜環丁酮衍生物可以非溶劑化以及與藥學可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在，並且本發明欲意包含溶劑化和非溶劑化形式兩者。″溶劑合物″意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合包含各種程度的離子和共價結合，包含氫鍵結合。在某些例中，當例如一個或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時溶劑合物將可分離。″溶劑合物″包括溶液-相和可分離溶劑合物兩者。適宜溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
一種或多種氮雜環丁酮衍生物可任選轉化成溶劑合物。溶劑合物的製備通常為已知。因此例如M.Caira et al.，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及從水中製備抗真菌氟康唑的溶劑合物。類似地，溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的製備描述於E.C.vanTonder et al.，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham et al.，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的、非限制過程包括含在高於環境溫度下將本發明的化合物溶於所需量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，並且使溶液在足以形成結晶的速率下冷卻，接著以標準方法分離。分析技術例如I.R.光譜顯示在作為溶劑合物(或水合物)的結晶中存在溶劑(或水)。
″有效量″或″治療有效量″意指描述可有效抑制上述疾病且因此產生所需治療、減緩、抑制或預防性作用的本發明化合物或組合物的量。
氮雜環丁酮衍生物可形成鹽類，其也屬本發明範圍。本文中涉及氮雜環丁酮衍生物應理解包含涉及其鹽，除非另有說明。本文所用的術語″鹽(類)″代表與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當氮雜環丁酮衍生物同時含有鹼性部分如(但不限於)吡啶或咪唑、以及酸性部分如(但不限於)羧酸時，則可形成兩性離子(″內鹽″)，並且包含於本文所用的術語″鹽(類)″中。優選為藥學可接受的(亦即，無毒、生理上可接受)鹽，但也可使用其它鹽。氮雜環丁酮衍生物的鹽可通過例如使氮雜環丁酮衍生物與某量的酸或鹼如當量的量，在介質如使鹽沉澱的介質中，或在水性介質中反應，再經凍幹形成。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等。另外，例如P.Stahl et al.，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al.，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；以及The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其網站上)討論酸，該酸通常視為適用於從鹼性醫藥化合物形成醫藥可用的鹽。這些公開併入本文中供參考。
示例性的鹼式鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機鹼(例如，有機胺)的鹽如二環己基胺鹽、叔丁基胺，以及與胺基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。鹼性含氮基團可以用例如下列的試劑季銨化低級烷基滷化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)及其它。
所有此類酸式鹽和鹼式鹽希望為本發明範圍內的藥學可接受的鹽，並且所有酸式鹽和鹼式鹽就本發明的目的而言均視為等同於相關化合物的游離形式。
氮雜環丁酮衍生物的藥學可接受的酯包含下列群組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或分支烷基(例如，乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任選被例如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺醯基(例如，甲烷磺酸基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈氨基或L-異亮氨基)；(4)膦酸酯及(5)單-、二-或三磷酸酯。該磷酸酯可通過例如C1-20醇或其反應性衍生物，或通過2，3-二(C6-24)醯基甘油進一步酯化。
氮雜環丁酮衍生物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構體形式(例如醯胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構體形式在本文中均視為本發明的一部分。
氮雜環丁酮衍生物可含有不對稱或手性中心，並且因此以不同的立體異構體形式存在。氮雜環丁酮衍生物的所有立體異構體形式以及其混合物(包含消旋混合物)將形成本發明的一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何和位置異構體。例如，若氮雜環丁酮衍生物併入雙鍵或稠合環，則順式-和反式-形式以及其混合物均涵蓋於本發明的範圍中。
非對映異構體混合物可通過本領域技術人員公知的方法，例如通過色譜和/或分級結晶，基於其物理化學差異而分離成其個別的非對映異構體。對映異構體的分離可通過使對映異構體混合物與適宜光學活性化合物(例如手性助劑如手性醇或Mosher′s醯氯)反應轉化成非對映異構體混合物，使非對映異構體分離並且使個別非對映異構體轉化(例如水解)成對應的純對映異構體。而且，有些氮雜環丁酮衍生物可為阻轉異構體(例如取代的聯芳基)且視為本發明的一部分。對映異構體也可使用手性HPLC柱分離。
本化合物(包含化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，例如可能由於各取代基上的不對稱碳而存在，包含對映異構體形式(即使在沒有不對稱碳下也可能存在)、旋轉體形式、阻轉異構體和非對映異構體形式均欲屬本發明的範圍，例如位置異構體(舉例而言如4-吡啶基和3-吡啶基)也這樣。(例如，若氮雜環丁酮衍生物併入雙鍵或稠合環，則順式-和反式-形式二者以及混合物均涵蓋於本發明的範圍中。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇以及亞胺-烯胺形式均包含於本發明中)。
例如，氮雜環丁酮衍生物的個別立體異構體基本上不含其它異構體，或可為例如欲混合為消旋體或與所有其它立體異構體或其它選擇的立體異構體混合。若本發明的氮雜環丁酮衍生物中存在有一個或多個手性中心，則各手性中心可獨立地具有S或R構型，如IUPAC 1974Recommendations所定義。使用的術語″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前藥″等將等同於用於氮雜環丁酮衍生物的對映異構體、立體異構體、旋轉體、互變異構體、位置異構體、消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發明還涵蓋同位素標記的氮雜環丁酮衍生物，其與本文所述相同但事實上一個或多個原子經原子量或質量數與自然界常見的原子量或質量數不同的原子代替。可併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的氮雜環丁酮衍生物(例如用3H和14C標記的那些)可用於化合物和/或底物組織分布分析中。氚化(亦即3H和碳-14(亦即，14C)同位素因其易於製備和可檢測性而為特別優選。另外，以較重同位素如氘(亦即2H)取代可獲得來自較大代謝穩定性(例如，增加體內半衰期或降低劑量需求)的某些治療上的優點並且因此在某些環境下為優選。同位素標記的氮雜環丁酮衍生物通常可依照下文的反應圖和/或實施例中所揭示類似的程序，通過以適宜同位素標記的試劑取代非同位素標示的試劑而製備。
氮雜環丁酮衍生物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶態形式均包含於本發明中。
本領域技術人員應了解對於某些氮雜環丁酮衍生物而言，其一種異構體會呈現出大於其它異構體的藥理活性。
本文中使用下列簡寫，並且定義於下BOC(叔丁氧基羰基)；BODIPY(二吡咯甲叉二氟化硼(Dipyrromethene boron difluoride))；BSA(牛血清蛋白)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲基亞碸)；二噁烷(1，4-二噁烷)；DMEM(達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco′s ModifiedEagle Medium))；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇四乙酸)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；醚(二乙醚)；FBS(胎牛血清)；HBSS(漢克氏(Hank′s)平衡的鹽溶液)；HEK(人類胚胎腎細胞)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)；HOBt(N-羥基苯並三唑)；IPA(異丙醇)；LCMS(液相色譜質譜儀)；LDA(二異丙基醯胺鋰)；LHMDS(六甲基二矽胺烷鋰)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MEM(最小必須培養基)；MP-TsOH(微孔聚苯乙烯磺酸)；甲磺醯基(甲烷磺醯基)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基矽烷基)；甲苯磺醯基(對-甲苯磺醯基)；三氟甲磺醯基(三氟甲烷磺醯基)。
製備氮雜環丁酮衍生物的方法 下列反應

圖1-5中描述了用於製備式(IA)-(ID)的氮雜環丁酮衍生物的方法。
反應圖1說明製備式(IA)-(ID)的氮雜環丁酮衍生物的方法，其中R1和R2如上述式(IA)-(ID)化合物的定義，並且R3為(a)對式(IA)的化合物而言為苯基；(b)對式(IB)的化合物而言為4-Cl-苯基；(c)對式(IC)的化合物而言為-3-吡啶基；並且對式(ID)的化合物而言為-2-吡啶基。
反應圖1
在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1的醛化合物可與式2的胺化合物反應，獲得式3的亞胺化合物。接著在-78℃下以鹼如LDA或LHMDS處理式4的化合物(其中X1為滷素或烷氧基如OEt)，並且使所得烯醇化物(enolate)與式3的化合物反應，獲得式5的螺環化合物。接著移除式5化合物的N-保護基(PG)，獲得式6的哌啶化合物。接著使式6的化合物在適宜鹼或偶合劑存在下與式7的化合物(其可為羧酸、烷基或芳基滷，或異氰酸酯)反應，獲得以式8表示的本發明氮雜環丁酮衍生物。
反應圖2說明製備式(IA)-(ID)的氮雜環丁酮衍生物的另一種方法，其中R1和R2如上述式(IA)-(ID)化合物的定義，並且R3為(a)對式(IA)的化合物而言為苯基；(b)對式(IB)的化合物而言為4-Cl-苯基；(c)對式(IC)的化合物而言為-3-吡啶基；並且對式(ID)的化合物而言為-2-吡啶基。
反應圖2
使式1的醛化合物與六甲基二矽烷胺鋰(lithiumhexamethyldisilazide)反應，獲得式9的被TMS-保護的亞胺。接著在-78℃下以鹼如LDA或LHMDS處理式10的化合物(其中X1為滷素或烷氧基如OEt)，並且所得烯醇化物與式9的化合物反應，獲得式11的螺環化合物。接著可使式11的化合物在鹼如NaH存在下與式12的化合物(其中X3為良好離去基團，如Cl、Br、I、O-三氟甲烷磺醯基、O-甲苯磺醯基或O-甲烷磺醯基)反應，獲得式5的中間體化合物，該化合物隨後可使用反應圖1中所述的方法轉化成本發明的氮雜環丁酮衍生物(8)。
反應圖3說明用於製備其中R2基團與其所連接的氮原子形成叔脲的式(IA)-(ID)氮雜環丁酮衍生物的通用方法。
反應圖3
使式6的螺環中間體與式13的異氰酸酯反應，獲得式14的氮雜環丁酮衍生物，其中R2基團與其所連接的氮原子形成叔脲，Ra代表表5中所列的脲取代基，並且R1和R3如上述本文的定義。
製備式14的叔脲化合物的通用方法 向式6中間體化合物(0.025mmol)在DCE/MeOH(25∶1 v/v，1mL)中的溶液中添加0.5M的式13異氰酸酯化合物(0.075mmol)的DCE溶液。使反應混合物在室溫下攪拌20小時，隨後添加二氯乙烷(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.057g，0.087mmol)和聚苯乙烯三胺樹脂(0.049g，0.207mmol)。使所得反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應產物，再以乙腈(0.5mL)洗滌樹脂。減壓蒸發有機溶劑，獲得其中R2基團與其所連接的氮原子形成叔脲的式14氮雜環丁酮衍生物。
反應圖4說明用於製備其中R2基團與其所連接的氮原子形成醯胺的式(IA)-(ID)氮雜環丁酮衍生物的通用方法。
反應圖4
使式6的螺環中間體與式15的羧酸反應，獲得式16的氮雜環丁酮衍生物，其中R2基團與其所連接的氮原子形成醯胺，Rb代表表5中所列的醯胺取代基，並且其中R1和R3如本文上述的定義。
製備式16的醯胺化合物的通用方法 向聚苯乙烯EDC樹脂(0.106g，0.146mmol)和式6化合物(0.025mmol)在MeCN/THF(3∶1 v/v，1mL)中的混合物中添加1M的式15羧酸(0.038mmol)的DMF溶液。向所得混合物中添加HOBT(0.5M，0.038mmol)在MeCN/THF(3∶1 v/v，0.20mL)中溶液。使反應混合物在室溫下攪拌20小時，隨後添加乙腈(0.5mL)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(0.049g，0.075mmol)和聚苯乙烯三胺樹脂(0.035g，0.148mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌64小時，再且過濾反應產物，並以乙腈(0.5mL)洗滌樹脂。真空濃縮有機溶劑，獲得其中R2基團與其所結合的氮原子形成醯胺的式16的氮雜環丁酮衍生物。
反應圖5說明用於製備其中R2基團通過-CH2-鍵連接基團與氮雜環丁酮衍生物的哌啶氮原子結合的式(IA)-(ID)氮雜環丁酮衍生物的通用方法。
反應圖5
使式6的螺環中間體與式17的醛反應，獲得式18的氮雜環丁酮衍生物，其中R2基團是通過-CH2-鍵連接基團與氮雜環丁酮衍生物的哌啶氮原子結合，其中Rc代表表5中所列的適宜取代基，並且R1和R3如本文上述的定義。
製備式18的N-烷基化合物的通用方法 向式6化合物(0.025mmol)在DMF/THF(1∶1v/v，1mL)中的溶液中添加醛17(0.075mmol)在DCE中的溶液，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3當量)。使反應混合物在室溫下攪拌約20小時。向反應槽中添加MeOH(0.5mL)，並搖晃10分鐘或直到氣體停止釋放。向反應槽中添加MP-TsOH樹脂(約100mg)，並且使所得混合物搖晃約2小時。接著過濾去除溶劑，並依序以DCE(3x)，接著以甲醇(3x)洗滌樹脂，並且所需產物通過與含2N氨/甲醇(1.5-2mL，1小時)攪拌而自樹脂溶洗出，再過濾。減壓蒸發有機溶劑，獲得式18氮雜環丁酮衍生物，其中R2基團通過-CH2-鍵連接基團與氮雜環丁酮衍生物的哌啶氮原子結合。
氮雜環丁酮衍生物的用途 氮雜環丁酮衍生物可用於治療或預防患者的病症。因此，本發明的一個實施方案提供一種治療患者病症的方法，其包括給患者施用有效量的氮雜環丁酮衍生物。在另一個實施方案中，用於治療患者病症的方法進一步包括施用另一種治療劑。
在一個實施方案中，該另一種治療劑選自可用於治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GRP119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質的抑制劑或PPAR活化劑。
疼痛 氮雜環丁酮衍生物可用於治療疼痛。目前慢性疼痛的療法僅對有應答的患者部分緩解，並且對其他人為非耐受性的或無效。慢性疼痛可能因組織發炎、病毒感染(HIV、帶狀皰疹)直接組織受損或創傷所引起，或因化學療法(例如紫杉醇、長春新鹼)、中樞神經系統受損(例如，中風、MS)所引起或由糖尿病所引起。若慢性疼痛伴隨體內或內臟組織受損，則病徵通常包含其特徵為自發性疼痛(通常描述為刺痛、灼熱、類電擊或抽搐)、痛覺過敏(對疼痛刺激的過度反應)及異常性疼痛(如疼痛的非-有害刺激的感覺)的嚴重感官失調。人類患者的普遍病徵包含冷的痛覺過敏、有感異常性疼痛和較不普遍的熱痛覺過敏。病徵可能單獨存在或並存，並且經常對於與不同疾病狀態有關的病徵會有可察覺的變化，並且通常介於罹患相同病症的患者之間。在肉體或內臟組織受損/疾病的情況下，這些異常感覺感受將與支配該受影響區域的末梢神經不當活動(病理上的過度刺激現象)有關。神經元過度刺激現象可能因改變離子通道功能或活性所產生。
慢性疼痛是一種真實疾病。相信至少部分為感覺疼痛過程中心突觸修補的結果，這是一種稱為″中樞敏化″的現象，其包括脊髓背角神經元的增加刺激性。維持中樞敏化相信需要在感覺傳入神經中持續末梢神經活性(過度刺激現象)，並且該活性可能因異位病灶的結果而產生。在背根神經節(DRG)的感覺傳入神經元中可發現大的T-型鈣電流。T-型鈣通道由於其作為神經元節律器發揮功能的已知能力，因此已暗示該T-型鈣通道為建立該異常過度刺激現象的造成因素。藥理學和反意寡核苷酸證據支持了慢性疼痛的DRG T-型鈣通道臨床前模型的關鍵作用。
T-型鈣通道為電壓-控制(voltage-gated)通道，其可能隨著來自可激發細胞的靜息電位的相對小的偏極化作用而開啟。就T-型鈣電流而言目前有三種不同基因，其對CaV3.1、CaV3.2和CaV3.3編碼。該個別亞型具有獨特的分布方式，並且在疼痛路徑的末梢及中心部分表達。T-型鈣通道發現於小和中等大小的DRG神經元(CaV3.2)中以及疼痛過程中涉及的CNS區域中，包含脊髓背角和腦丘(Talley et al.，J Neurosci，1999，191895-1911)。通過可使神經元作用電位快速陣發放電的低閾值鈣波峰(low-threshold calcium spikes)而顯示T-型鈣電流在神經爆發性點燃中的作用(Suzuki and Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，867228-7232；White et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1989，866802-6806)。
通過使用藥理上的阻斷劑或反意寡核苷酸介導的基因敲除而抑制體內T-型鈣通道功能與正常和病理疼痛過程中的T-型通道極度有關聯。米貝拉地爾(Mibefradil)和/或乙琥胺對T-型鈣通道具有選擇性，並且對於包括下列的數種臨床前疼痛模型有效急性熱和機械性疼痛，I和II期福馬林模型，大鼠脊髓神經結紮模型，辣椒素-引發的機械性痛覺過敏，大鼠尾巴抽打、紫杉醇-和長春新鹼-引發的化學神經療法(Barton et al.，Eur J Pharmacol，2005，52179-8；Dogrul et al.，Pain，2003，105159168；Flatters and Bennett，Pain，2004，109150-161；Todorovic et al.，Brain Res，2002，951336-340)。
對乙琥胺應答的疼痛緩解可能是因為其中樞或末稍作用。然而對米貝拉地爾應答的效力可歸因於兩種原因的末稍作用。首先全身性施用米貝拉地爾並不會進入腦部。另外，蛛網膜內施用米貝拉地爾則無效(Dogrul et al.，Pain，2003，105159168)。支持來自由阻斷末梢T-型通道的效力的進一步證據來自針對於反意寡核苷酸有關抗T-型通道CaV3.2的研究。hCaV3.2特異性寡核苷酸的蜘蛛網膜內注射使DRG神經元中的T-型鈣電流降低，並且產生抗傷害感受性、抗痛覺過敏和抗異常性疼痛作用。這些研究中，寡核苷酸的攝取和反意介導的T-型流的基因敲除發生於接近注射部位的DRG神經元中，但末發生於脊髓中(Bourinet et al.，EMBOJ，200524315-324)。
本發明的氮雜環丁酮衍生物為T-型鈣通道阻斷劑。因此，本化合物可用於治療或預防可通過施用T-型鈣通道阻斷劑而治療或預防的病症。此類病症包括(但不限於)治療或預防神經性疼痛。
本發明的氮雜環丁酮衍生物為TRPV1拮抗劑，並且因此可用於治療或預防可通過施用TRPV1拮抗劑治療或預防的病症。
以TRPV1拮抗劑治療的病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、風溼性關節炎後的疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、痛覺過敏、神經痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管和非血管徵候群、緊張性頭痛、神經疾病、腕管徵候群、糖尿病神經性疾病、HIV-相關的神經性疾病、帶狀皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、神經受傷、缺血、神經退化、中風、中風後疼痛、多發性硬化症、呼吸疾病、氣喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管收縮、炎性障礙(如一般發炎、發炎性眼睛障礙、發炎性膀胱障礙、發炎性皮膚障礙、慢性發炎症狀)、發炎性疼痛和相關的痛覺過敏以及異常性疼痛、神經性疼痛和相關的痛覺過敏以及異常性疼痛、食道炎、心灼熱、貝特氏異常增生(Barrett′s metaplasia)、吞咽困難、胃食道逆流障礙、胃及十二指腸潰瘍、功能性吞咽困難、刺激性腸躁症、發炎性腸疾病、結腸炎、克隆氏(Crohn′s)症、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經痛、腎絞痛、小便失禁、膀胱炎、灼傷、搔癢、牛皮癬、搔癢症(pruritis)、嘔吐、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去傳入神經徵候群、上皮神經受損或功能不良、呼吸泌尿生殖器、胃腸或血管區的內臟能動性失調、受傷、白斑、腹瀉、因壞死性藥物造成的胃部損傷和毛髮生長。
在一個實施方案中，本發明的氮雜環丁酮衍生物可用於治療發炎或神經性疼痛。
可用於本發明的治療發炎疼痛的方法中的額外藥物包括皮質類固醇、非甾體抗炎藥、COX-I和COX-II抑制劑、可用於治療發炎性腸疾病的藥物及可用於治療風溼性關節炎用的藥物。在一個實施方案中，治療發炎性疼痛的額外藥物為類固醇和非鴉片止痛劑。
神經性疼痛用於本文中是指疼痛感覺的異常狀態，其中由於伴隨神經、神經叢或神經束膜軟組織受損或退化的功能異常而持續降低疼痛閾值等，此類功能異常是因受傷(例如，傷口、挫傷、神經抽出術受損、手足截肢)、壓傷(腕管徵候群、三叉神經痛、腫瘤活動)、感染、癌症、缺血等引起，或因代謝障礙如糖尿病等引起。神經性疼痛包括因中樞或末梢神經受損引起的疼痛。還包括因單神經性病變或多神經性病變引起的疼痛。在一些實施方案中，神經性疼痛是由糖尿病引起。
可使用氮雜環丁酮衍生物治療或預防的神經性疼痛其它實例包括(但不限於)異常性疼痛(因非正常原因疼痛的機械或熱刺激引起的疼痛感)、痛覺過敏(對於正常疼痛的刺激過度反應)、感覺過敏(對於接觸刺激過度反應)、糖尿病多神經性病變、受壓性神經性病變、癌症疼痛、中樞神經疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後疼痛、胰臟疼痛、絞痛、肌肉痛、手術後的疼痛、中風後疼痛、與帕金森病相關的疼痛、與重病監護相關的疼痛、與牙周病相關的疼痛(包含牙齦炎和牙周病)、月經痛、偏頭痛、持續性頭痛(例如，叢集性頭痛或慢性緊張頭痛)、持續性疼痛狀態(例如，纖維肌肉痛或肌筋膜疼痛)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、滑膜炎、與AIDS相關的疼痛、與多發性硬化相關的疼痛、與脊髓腫瘤和/或退化相關的疼痛、燒傷疼痛、牽涉痛(referred pain)、升高的疼痛記憶和涉及對抗疼痛的神經元機制。發炎性疼痛可能因軟組織受損引起，包括肌肉組織(肌炎)和內臟(結腸炎和發炎性腸疾病、胰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏病)、神經(神經炎、神經根病(radiculopathies)、神經根神經節炎(radioculogangionitis))、關節炎病症(例如類風溼疾病和相關的病症如僵直性脊椎炎)、關節疾病(包含骨關節炎)。在特定的實施方案中，本發明的氮雜環丁酮衍生物可用於治療或預防異常性疼痛或痛覺過敏。
可用於本發明的治療神經性疼痛的方法中的其它額外藥物包括非鴉片(亦稱為非甾體抗炎藥)止痛劑如乙醯水楊酸、膽鹼三水楊酸鎂、對乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、第服辛(diflusinal)和萘普生；鴉片止痛劑如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；類固醇如潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、必第醯胺(budisamide)、倍他米松、地塞米松、波尼松、氟尼縮松和可的松；COX-1抑制劑如阿司匹林和吡羅昔康；COX-II抑制劑如羅非考昔(rofecoxib)、塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和艾託考昔(etoricoxib)；可用於治療發炎性腸疾病的藥物如IL-10、類固醇和柳氮磺吡啶(azulfidine)；可用於治療類風溼關節炎的藥物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、類固醇和黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)；抗偏頭痛藥、抗吐劑、β-腎上腺能阻斷劑；抗痙孿劑；抗憂鬱劑；其它Ca2+-通道阻斷劑；鈉通道阻斷劑；抗癌劑；治療或預防UI的藥物；治療高血壓的藥物；治療或預防心絞痛的藥物；治療心房纖維顫動的藥物；治療失眠的藥物；治療腎臟衰竭的藥物；治療阿耳茲海默症的藥物；治療或預防IBS的藥物；治療帕金森病及帕金森氏症候群的藥物；治療焦慮的藥物；治療癲癇的藥物；治療中風的藥物；治療精神病的藥物；治療亨廷頓舞蹈症的藥物；治療ALS的藥物；治療嘔吐的藥物；治療運動障礙的藥物；以及治療憂鬱的藥物。
在一個實施方案中，治療神經性病變疼痛的其它藥物為鴉片類和非鴉片類止痛劑。在另一個實施方案中，治療神經性病變疼痛的其它藥物選自乙醯水楊酸、膽鹼三水楊酸鎂、對乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、第服辛、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
脂質代謝障礙 氮雜環丁酮衍生物可用於治療脂質代謝障礙。本發明的氮雜環丁酮衍生物為NPC1L1拮抗劑。在一個實施方案中，氮雜環丁酮衍生物因此可用於治療脂質代謝障礙，尤其是抑制膽固醇吸收。須了解當施用氮雜環丁酮衍生物以抑制患者的膽固醇吸收時，該抑制作用可為部分抑制或完全抑制。因此，在一個實施方案中，患者的膽固醇吸收為部分受抑制。在另一個實施方案中，患者的膽固醇吸收為完全受抑制。
治療脂質代謝障礙的方法包含治療高血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、谷甾醇血症(sitosterolemia)和動脈硬化病徵；抑制腸的膽固醇吸收；降低血漿或血清的LDL膽固醇濃度；降低血漿或血清中的膽固醇或膽固醇酯濃度；降低血漿或血清中的C-反應性蛋白質(CRP)濃度；降低血漿或血清中的三酸甘油酯濃度；降低血漿或血清中去脂脂蛋白B濃度；增加血漿或血清中的高密度脂質蛋白(HDL)膽固醇濃度；增加膽固醇的排洩分泌；治療其中適用膽固醇吸收抑制劑的臨床病症；降低心血管疾病相關狀況的發生；降低血漿或組織中至少一種非類固醇甾醇或5α-固醇的濃度；治療或預防血管發炎；預防、治療或減輕阿耳茲海默症的病徵；調節患者血流和/或腦中至少一種澱粉樣β肽的產生或其量；調節患者血流和/或腦中ApoE異型4的量；預防和/或治療肥胖症；以及預防或降低黃色瘤(xanthomas)發生。
治療脂質代謝障礙的本方法中所用額外藥物包括膽固醇吸收抑制劑(例如NPC1L1拮抗劑如依澤替米貝(ezetimibe))；膽固醇生物合成抑制劑；膽固醇酯轉化蛋白質(CETP)抑制劑，如妥希崔吡(torcetrapib)；膽汁酸螯合劑(sequesterants)；煙酸或其衍生物；煙酸受體激動劑，如煙酸(niacin)或煙酸控釋製劑(niaspan)；過氧化物酶體增生物-活化劑受體(PPAR)激動劑或活化劑；醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑；迴腸膽汁酸運載蛋白(″IBAT″)抑制劑(或迴腸鈉共同-相關膽脂酸運載蛋白(″ASBT″)抑制劑)；肥胖症控制醫藥；低血糖藥物；抗氧化劑；醯基CoA膽固醇O-醯基轉移酶(″ACAT″)抑制劑；膽甾醯酯轉移蛋白(″CETP″)抑制劑；普羅布考或其衍生物；低密度脂質蛋白(″LDL″)受體活化劑；Ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纖維；植物甾醇，植物固醇酯和/或植物固醇酯的脂肪酸酯；以及抗高血壓藥物。
可用於本方法的適宜膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。可用於本方法的適宜HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實例包括絲他汀類藥物(statins)諸如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、CI-981、resuvastatin、立伐他汀(rivastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)；HMG-CoA還原酶抑制劑例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧雜環丁基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊他汀1(squalestatin 1)；以及角鯊烯環氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-聯噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)及其它甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。在一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。在另一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
膽汁酸螯合劑在腸內與膽汁酸結合，中斷膽汁酸的腸肝循環並造成類固醇的排洩分泌增加。
可用於本方法的適宜膽汁酸螯合劑的非限制性實例包括考來烯胺(可結合膽汁酸的含有季銨陽離子的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如購自Bristol-Myers Squibb的

或

考來烯胺)、考來替泊(二亞乙基三胺與1-氯-2，3-環氧丙烷的共聚物，如購自Pharmacia的

片劑)、克雷斯靈(colesevelam)鹽酸鹽[如購自Sankyo的

Tablets(與表氯醇交聯且以1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基銨溴化物)烷化之聚(烯丙基胺鹽酸鹽)]、水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(環烷基)烷基胺和聚胺葡糖、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂苷(saponins)及其混合物。適宜的無機膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。
PPAR的活化劑或激動劑作用為過氧化物酶體增生物-活化受體的激動劑。已經確認三種PPAR亞型，並且它們稱為過氧化物酶體增生物-活化受體α(PPARα)、過氧化物酶體增生物-活化受體γ(PPARγ)及過氧化物酶體增生物-活化受體δ(PPARδ)。應了解PPARδ在文獻中亦稱為PPARβ及稱為NUC1，並且此類名稱各代表相同的受體。本文所用的術語″PPAR活化劑″是指任何PPAR受體亞型的活化劑。
PPARα調節脂質代謝。PPARα是通過貝特類(fibrates)及多種中鏈及長鏈脂肪酸活化且其涉及刺激脂肪酸之β-氧化。PPARγ受體亞型涉及使脂肪細胞分化過程活化且不涉及刺激肝臟中過氧化物酶體增生。PPARδ已被確認可用於增加人類高密度脂質蛋白(HDL)量。參見例如WO97/28149。
PPARα活化劑化合物尤其可用於降低三酸甘油酯，適度降低LDL量及增加HDL量。PPARα活化劑的可用實例包括貝特類。
可用於本方法的適宜芳氧芳酸衍生物(″貝特類″)的非限制性實例包括氯貝丁酯；吉非貝齊；環丙貝特；苯扎貝特；克利貝特；比尼貝特；利非貝羅；非諾貝特及其混合物。此類化合物可以各種形式使用，包括(但不限於)酸形式、鹽形式、消旋體、對映異構體、兩性離子及互變異構體。
可用於本方法的其它PPARα活化劑的非限制性實例包括美國專利號6,028,109(併入本文供參考)中所述的適宜氟苯基化合物；WO00/75103(併入本文供參考)中公開的某些取代的苯基丙酸化合物；WO98/43081(併入本文供參考)中公開的PPARα活化劑化合物。
可用於本方法中的適宜PPARγ活化劑的其它實例包括格列酮類(glitazones)或噻唑烷二酮類，如曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮。其它可用的噻唑烷二酮類包括WO 98/05331(併入本文供參考)中公開的環格列酮、恩格列酮、達格列酮及BRL 49653；WO 00/76488(併入本文供參考)中公開的PPARγ活化劑化合物；美國專利號5,994,554(併入本文供參考)中公開的PPARγ活化劑化合物；美國專利號5,859,051(併入本文供參考)中公開的乙醯基酚類；WO 99/20275(併入本文供參考)中公開的喹啉苯基化合物；WO 99/38845(併入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO00/63161(併入本文供參考)中公開的1，4-二取代苯基化合物；WO01/00579(併入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO 01/12612及WO01/12187(併入本文供參考)中公開的苯甲酸化合物；以及WO97/31907(併入本文供參考)中公開的取代的4-羥基-苯基烷醇酸化合物。
PPARδ化合物尤其可用於降低三酸甘油酯量或升高HDL量。可用於本方法的PPARδ活化劑的非限制性實例包括適宜的噻唑及噁唑衍生物，諸如WO 01/00603(併入本文供參考)中公開的C.A.S.登記號317318-32-4；WO 97/28149(併入本文供參考)中公開的氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸；美國專利號5,093,365(併入本文供參考)中公開的非-β-可氧化脂肪酸類似物；以及WO 99/04815(併入本文供參考)中公開的PPARδ化合物。
再者，具有使PPARα、PPARγ和PPARδ的各種組合活化的多功能性化合物也可用於本方法。非限制性實例包括美國專利號6,248,781、WO00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153(所有均併入本文供參考)中公開的取代的芳基化合物，其被描述為有用的PPARα和/或PPARγ活化劑化合物。有用的PPARα和/或PPARγ活化劑化合物的其它非限制性實例包括WO 97/25042(併入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 00/63190(併入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 01/21181(併入本文供參考)中公開的活化劑化合物；WO 01/16120(併入本文供參考)中公開的聯芳基-噁(噻)唑化合物；WO 00/63196及WO 00/63209(併入本文供參考)中公開的化合物；美國專利號6,008,237(併入本文供參考)中公開的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物；WO 00/78312及WO 00/78313G(併入本文供參考)中公開的芳基噻唑烷二酮及芳基噁唑烷二酮化合物；WO 98/05331(併入本文供參考)中公開的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物；美國專利號6,166,049(併入本文供參考)中公開的芳基化合物；WO 01/17994(併入本文供參考)中公開的噁唑化合物；以及WO01/25225及WO 01/25226(併入本文供參考)中公開的二硫雜環戊烷化合物。
可用於本方法的其它有用PPAR活化劑化合物包括WO 01/14349、WO 01/14350及WO/01/04351(併入本文供參考)中公開的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物；WO 00/50392(併入本文供參考)中公開的巰基羧酸化合物；WO 00/53563(併入本文供參考)中公開的殼二孢呋喃酮(ascofuranone)化合物；WO 99/46232(併入本文供參考)中公開的羧酸化合物；WO 99/12534(併入本文供參考)中公開的化合物；WO 99/15520(併入本文供參考)中公開的苯化合物；WO 01/21578(併入本文供參考)中公開的鄰-甲氧基苯甲醯胺化合物；以及WO 01/40192(併入本文供參考)中公開的PPAR活化劑化合物。
本方法中所用的普羅布考衍生物包括美國專利號6,121,319及6,147,250中公開的AGI-1067及其它，其可作為膽固醇降低劑以降低LDL及HDL量。
IBAT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL膽固醇量。可用於本方法的適宜IBAT抑制劑的非限制性實例包括苯並噻庚因諸如包括PCT專利申請號WO 00/38727(併入本文供參考)中公開的2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚因1，1-二氧化物結構的治療化合物。
本文所用的″煙酸受體激動劑″意指包括可作為煙酸受體的激動劑用的任何化合物。可用於本方法的煙酸受體激動劑包括具有吡啶-3-甲酸酯結構或吡嗪-2-甲酸酯結構的那些，使用時可包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構體。可用於本方法的煙酸受體激動劑實例包括煙酸戊四醇酯(niceritrol)、尼可呋喃糖(nicofuranose)及阿昔莫司(acipimox)。煙酸及NAR激動劑可抑制VLDL及其代謝物LDL在肝臟中的生成，並且增加HDL和apo A-1水平。適宜煙酸產品實例為購自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)的

(煙酸緩釋片)。
治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括施用一種或多種作為脂質降低劑的ACAT抑制劑。ACAT抑制劑可降低LDL及VLDL水平。ACAT是一種負責使過量細胞內膽固醇酯化的酶，並且可降低VLDL(為膽固醇酯化產物)合成以及含apo B-100的脂質蛋白質過度產生。
可用於本方法的有用ACAT抑制劑的非限制性實例包括阿伐麥布(avasimibe)、HL-004、來西貝特(lecimibide)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang et al.，「Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis」，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，該文獻併入本文供參考。
治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括與一種或多種氮雜環丁酮衍生物共同施用或組合施用一種或多種膽甾醯酯轉移蛋白(″CEPT″)抑制劑。CEPT負責使帶有HDL的膽甾醯酯以及VLDL中的三酸甘油酯交換或轉移。
可用於本方法的適宜CEPT抑制劑的非限制性實例公開於PCT專利申請號WO 00/38721及美國專利號6,147,090，其併入本文供參考。胰腺膽甾醯酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898也可與上述芳氧芳酸衍生物和甾醇吸收抑制劑共同施用或組合施用。
在另一個實施方案中，治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括施用一種或多種作為脂質降低劑的低密度脂質蛋白(LDL)受體活化劑。可用於本方法中的適宜LDL-受體活化劑的非限制性實例包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑啶基-嘧啶衍生物。參見M.Huettinger etal.，」Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway″，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
在一個實施方案中，治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括施用含有Ω3脂肪酸(3-PUFA)的魚油，其可作為脂質降低劑降低VLDL和三酸甘油酯水平。
在另一個實施方案中，治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括施用可降低膽固醇量的天然水溶性纖維，如歐車前(psyllium)、瓊膠、燕麥和果膠。
在又另一個實施方案中，治療脂質代謝障礙的本方法可進一步包括施用植物甾醇、植物固醇酯和/或植物固醇酯的脂肪酸酯，如

人造奶油中所用的谷甾醇酯，其可降低膽固醇水平。
脫髓鞘作用 此氮雜環丁酮衍生物可用於治療脫髓鞘作用。中樞神經系統(腦部和脊髓)中的脫髓鞘作用發生在許多原發性脫髓鞘疾病中，如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺腦白質退化症、腎上腺髓鞘神經病變、賴柏氏(Leber′s)遺傳性視神經萎縮以及HTLV-有關和脊髓病變。
糖尿病 氮雜環丁酮衍生物可用於治療糖尿病。糖尿病(通稱為糖尿病症)是指由多種肇病因素所衍生的，並且特徵為高水平的血漿葡萄糖(稱為高血糖症)的疾病過程。動脈粥狀硬化的過早發展以及心血管和末梢血管疾病的比率增加為糖尿病患者的特徵。糖尿病有兩種主要形式I型糖尿病(亦稱為胰島素相關糖尿病或IDDM)及II型糖尿病(亦稱為非胰島素相關糖尿病或NIDDM)。在一個實施方案中，此氮雜環丁酮衍生物可用於治療II型糖尿病。
I型糖尿病為絕對性胰島素缺乏(調節葡萄糖利用的荷爾蒙)的結果。此胰島素缺乏的特徵一般為胰腺中的β細胞破壞，其通常會造成絕對性胰島素缺乏。I型糖尿病有二種形式免疫介導的糖尿病，其是由胰腺β細胞的細胞介導的自我免疫破壞所造成；以及特發性糖尿病，其是指病因未明的疾病形式。
II型糖尿病的特徵為因相對(而非絕對)胰島素缺乏所造成的胰島素抗性。II型糖尿病範圍可以是因相對胰島素缺乏造成的主要胰島素抗性至因某些胰島素抗性造成的主要胰島素缺乏的範圍。胰島素抗性為胰島素在廣範圍的濃度下發揮其生物作用的能力下降。胰島素抗性的個體中，身體會分泌異常高的胰島素量以補充該缺乏。當存在不充分胰島素量以補償胰島素抗性並且充分控制葡萄糖時，會發展為葡萄糖耐受性受損的狀態。胰島素分泌可能在一段時間內進一步下降。
II型糖尿病可能是由於在主要胰島素敏感組織如肌肉、肝臟及脂肪組織中胰島素對葡萄糖和脂質代謝的刺激調節作用的抗性。對胰島素反應的該抗性造成肌肉中葡萄糖攝取、氧化及儲存的胰島素活化不足，以及脂肪組織中脂質分解和肝臟中葡萄糖產生及分泌的不當胰島素抑制。II型糖尿病中，在肥胖和某些非-肥胖患者中的游離脂肪酸量通常會升高，並且脂質氧化增加。
本發明的氮雜環丁酮衍生物為GPR119激動劑。在一個實施方案中，氮雜環丁酮衍生物因此可用於治療糖尿病。尤其是，II型糖尿病可通過單獨或與一種或多種額外治療糖尿病的藥物組合施用氮雜環丁酮衍生物來治療。
可用於治療II型糖尿病的本方法中的其它藥物實例包括磺醯脲類、胰島素敏化劑(如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑以及葡萄糖激酶活化劑)、α-糖苷酶抑制劑、胰島素分泌促進劑、使肝臟葡萄糖產量降低的化合物和胰島素。
磺醯脲類藥物的非限制性實例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列胺脲、格列齊特、格列本脲(glibenclamide)及妥拉磺脲。胰島素敏化劑包括上文詳述的PPAR-γ激動劑，優選為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮及恩格列酮(englitazone)；雙胍類如二甲雙胍及苯乙雙胍；DPPIV抑制劑如希塔利伯汀(sitagliptin)、沙加利伯汀(saxagliptin)、第納利伯汀(denagliptin)及維達利伯汀(vildagliptin)；PTP-1B抑制劑；以及葡萄糖激酶活化劑。可用於治療II型糖尿病的α-糖苷酶抑制劑包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。肝臟葡萄糖產量降低藥物包括格華止(Glucophage)及格華止XR(Glucophage XR)。胰島素分泌促進劑包括磺醯脲類及非磺醯脲類藥物如GLP-1、exendin、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、氯茴苯酸(meglitinide)、格列本脲(glibenclamide)、瑞格列奈及格列美脲。胰島素包含胰島素的所有製劑，包括長效型和短效型胰島素。
本發明的氮雜環丁酮衍生物可與治療肥胖的抗肥胖劑組合施用。可用於本方法的抗肥胖劑實例包括CB1拮抗劑或逆激動劑如利莫那班(rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、脂瘦素(leptin)、食慾抑制劑如西布曲明及脂酶抑制劑如賽尼可。
就糖尿病的治療而言，本發明化合物也可與抗高血壓藥物組合施用，例如β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑(例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及mybefradil)、ACE抑制劑(例如，卡託普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、cilazopril及喹那普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、厄貝沙坦及纈沙坦)、血管緊張肽原酶抑制劑及內皮素受體拮抗劑(例如，sitaxsentan)。
某些氯茴苯酸(meglitinide)藥物通過刺激胰島素自胰腺釋放而降低血液葡萄糖水平。此作用與使胰臟胰島中的β細胞功能化有關。胰島素釋放是葡萄糖依賴性的，並且在低葡萄糖濃度下會減低。氯茴苯酸藥物通過在可表徵位置結合而關閉β細胞膜中的ATP-相關的鉀通道。此鉀通道的封閉使β細胞去偏極化，其導致鈣通道開啟。所產生的鈣流增加引發胰島素分泌。可用於本方法的適宜氯茴苯酸藥物包括瑞格列奈及那格列奈。
已經存在的使身體對胰島素敏化的適宜抗糖尿病藥物的非限制性實例包括某些雙胍類及某些格列酮類(glitazones)或噻唑烷二酮。某些適宜的雙胍類通過降低肝臟葡萄糖產生、降低小腸的葡萄糖吸收並改善胰島素敏感性(增加末梢葡萄糖攝取和利用)而使血糖下降。適宜雙胍類的非限制性實例為二甲雙胍。二甲雙胍的非限制性實例包括二甲雙胍鹽酸鹽(N，N-二甲基亞醯氨基二甲醯亞胺酸二醯胺鹽酸鹽，如購自Bristol-Myers Squibb的

片劑)；含格列本脲的二甲雙胍鹽酸鹽，如購自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCETM片劑)；丁福明。
減緩或阻斷澱粉及某些糖類分解並且適用於本發明組合物的抗糖尿病藥物的非限制性實例包括α-糖苷酶抑制劑以及增加胰島素產生的某些肽。α-糖苷酶抑制劑通過延緩攝入的碳水化合物消化而協助身體降低血糖，因此使飯後血糖濃度上升較少。適宜的α-糖苷酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖；如WO 01/47528(併入本文供參考)中所公開的某些多元胺；伏格列波糖。增加胰島素產生的適宜肽的非限制性實例包括amlintide(得自Amylin的CAS登記號122384-88-7；普蘭林肽(pramlintide)、exendin、如WO 00/07617(併入本文供參考)中所述的具有糖原樣肽-1(GLP-1)激動活性的某些化合物。
其它抗糖尿病藥物的非限制性實例包括可口服施用的胰島素。適宜的可口服施用的胰島素或含胰島素的組合物的非限制性實例包括得自AutoImmune的AL-401，以及如美國專利號4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；及國際專利公開號WO 85/05029(各文獻併入本文供參考)公開的某些組合物。
血管病症 氮雜環丁酮衍生物可用於治療血管病症。血管病症包括動脈粥狀硬化、高血脂症(包含但不限於谷甾醇血症)、高血壓、血管發炎、心絞痛、心律不齊及中風，以及個體如停經後女性及需要荷爾蒙替代治療的女性中的血管病症。稱為″血液改質劑″的藥物可與用於治療血管病症的氮雜環丁酮衍生物組合。本文所用的″血液改質劑″代表可改變每給定體積血液的血小板數目、抑制血小板功能的此類藥物，包括(但不限於)血小板粘附劑、凝集性或因子釋放，或降低具有異常高某些血液性惡性疾病患者的血小板數至約正常水平的水平，該正常水平可反向地抗血塊形成並降低血液粘度。本發明可用的血液改質劑包括(但不限於)抗凝結劑、抗血栓劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、血小板抑制劑、血小板凝集抑制劑、與脂質蛋白有關的凝集抑制劑、血液流變劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、及其組合，並且意指不包括HMG CoA還原酶抑制劑。就治療個體如停經後的女性及需要荷爾蒙替換治療的女性的血管病症而言，氮雜環丁酮衍生物可與荷爾蒙替換療法組合施用，包括施用雄激素、雌激素、孕激素或其藥學可接受的鹽及衍生物。
″抗凝集劑″為通過反向地影響血塊形成中必須因素的產生、沉積、斷裂和/或活化而抑制凝集路徑的藥物。可用的抗凝集劑包括(但不限於)阿加曲班；比伐盧定(bivalirudin)；達肝素鈉(dalteparin sodium)(肝素)；地西盧定(desirudin)；雙香豆素(dicumarol)；阿樸酸鈉(lyapolate sodium)；萘莫司他甲磺酸鹽(nafamostate mesylate)；二甲烷磺酸鹽；亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)；華法林鈉。
″抗血栓″藥物是避免形成血栓的藥物。血栓是一種血液因子的凝集物，主要為血小板及纖維蛋白與細胞元素的捕獲，經常引起其形成點的血管阻塞。抗血栓藥物的適宜實例包括(但不限於)阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)；上述的亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium)；西洛他唑(cilostazol)；達肝素鈉(dalteparin sodium)(如上述)；達那肝素鈉(danaparoid sodium)；阿昔單抗(Abciximab)為嵌合人類-鼠類單克隆抗體7E3的Fab片段，結合至人類血小板的葡糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)受體，並抑制血小板凝集。阿昔單抗還與血小板及血管壁內皮及平滑肌細胞中發現的玻璃粘連蛋白((α)v(β)3)受體結合；如上述的比伐盧定(bivalirudin)；如上述的西洛他唑(cilostazol)；依非加群硫酸鹽(efegatransulfate)；達唑氧苯鹽酸鹽(dazoxiben hydrochloride)；達那肝素鈉(danaparoid sodium)(一種低分子量類肝素(heparinoid)，為硫酸乙醯肝素(約84％)、硫酸皮膚素(約12％)及硫酸軟骨素(約4％)的混合物，其是由豬之小腸黏膜液衍生)；洛曲非班鹽酸鹽(lotrafiban hydrochloride)；伊非曲班鈉(ifetroban sodium)；拉米非班；氟瑞託芬；依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)；奈沙加群(napsagatran)、羅昔非班乙酸鹽(roxifiban acetate)；西拉非班(sibrafiban)；阿左莫單抗(zolimomab aritox)；三苯格雷(trifenagrel)。
″纖維蛋白原受體拮抗劑″為抑制血小板凝集的一般途徑的藥物。適宜的纖維蛋白原受體拮抗劑包括(但不限於)上述的託羅昔非班乙酸鹽(toroxifiban acetate)；上述的洛曲非班鹽酸鹽(lotrafiban hydrochloride)；上述的西拉非班(sibrafiban)；單克隆抗體7E3(嵌合人類-鼠類單克隆抗體7E3的Fab片段，結合至人類血小板的葡糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)受體，並抑制血小板凝集)；奧波非班(orbofiban)；珍米洛非班(xemilofiban)；夫雷非班(fradafiban)；替羅非班(tirofiban)。
″血小板抑制劑″為損害熟成的血小板執行其正常生理角色(亦即其正常功能)的能力的藥物。血小板一般涉及多種生理過程諸如例如粘附至細胞及非細胞體、例如對形成血塊目的的凝集，以及釋放因子如成長因子(例如血小板衍生的成長因子(PDGF))和血小板粒狀成份。適宜的血小板抑制劑包括(但不限於)硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、吲哚美辛；mefenamate；噻氯吡啶鹽酸鹽(Ticlopidine hydrochloride)；依前列醇鈉(epoprostenol sodium)；阿司匹林；苯甲酸；依前列醇(epoprostenol)；萘普生；buprofen；屈噁昔康(droxicam)；雙氯芬酸；磺吡酮；吡羅昔康；雙嘧達莫；來昔帕泛(lexipafant)；阿帕泛嗎啉(apafant Morpholine)。
本文所用的″血小板凝集抑制劑″代表降低或遏止血小板與本身或與其它細胞及非細胞成份物理性締合的能力，因而阻止血小板形成血栓的能力的那些化合物。適宜的血小板凝集抑制劑包括(但不限於)貝前列素；阿卡地新；貝拉普羅鈉(beraprost sodium)；西前列烯鈣(ciprostenecalcium)；伊他格雷；利法利嗪；氧格雷酯。
本文所用的術語″血液流變劑″描述通過降低血液粘度而改善其流動性的那些化合物。本發明適宜的血液流變劑為己酮可可鹼。
己酮可可鹼及其代謝物(可用於本發明中)通過降低血液粘度而改善其流動性。對於具有慢性末梢動脈疾病的患者，這會增加血流以影響微循環，並且提高組織的充氧作用。己酮可可鹼的精確作用模式及導致臨床改善的事件結果仍須被定義。施用己酮可可鹼已顯示可產生劑量相關的血液流變作用、降低血液粘度和改善紅血球彈性。血液流變重要性的白血球性質已在動物及體外人類研究中獲得改良。己酮可可鹼已顯示會增加白血球變形性，並抑制嗜中性白血球粘附和活化作用。組織含氧量已顯示可通過使患有末梢動脈疾病的患者治療給予己酮可可鹼而獲得明顯改善。
脂質蛋白質相關的凝集抑制劑(LACI)是一種可用作本發明的血液改質劑的分子量為38,000Kd的血清糖蛋白。其亦稱為組織因子抑制劑，因為它是凝血激素(組織因子)引發的凝集作用的天然抑制劑(美國專利號5,110,730及5,106,833描述的組織因子，並且併入本文供參考)。LACI是一種蛋白酶抑制劑，並且具有3個Kunitz區域，其中二個已知分別與因子VII及Xa相互作用，但第三個區域的功能則未知。LACI的許多結構特性可被推知，因為其與其它已被充分研究的蛋白酶具有同原性。LACI並非酶，因此可能以化學劑量的方式抑制蛋白酶標靶，即，LACI的一個區域可抑制一種蛋白酶分子(見美國專利號6,063,74，併入本文供參考)。
本文所用的術語″因子VIIa抑制劑″是抑制活化因子VIIa使之不作用於形成纖維蛋白塊的那些藥物。適宜的因子VIIa抑制劑包括(但不限於)美國專利號6,180,625中所述的4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮類、4H-3，1-苯並噁嗪-4-硫酮類、喹唑啉-4-硫酮類、苯並噻嗪-4-酮類；美國專利號5,639,739中所述的咪唑基-硼酸-衍生的肽類似物；美國專利號6,180,625中所述的TFPI-衍生的肽。
其它適宜的因子VIIa抑制劑包括(但不限於)萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}醯胺三氟乙酸鹽、二苯並呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-醯胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-醯胺三氟乙酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-醯胺三氟乙酸鹽或其組合。
本文所用的術語″因子Xa抑制劑″是抑制活化因子X使之不作用於形成纖維蛋白塊的那些藥物。本發明中所用作為因子Xa抑制劑的適宜藥物包括(但不限於)如美國專利號6,191,159中所述的二取代的吡唑啉類、二取代的三唑啉類；脂質蛋白相關的凝集抑制劑(LACI)(如上述)；後述的低分子量肝素；後述的類肝素；如美國專利號6,207,697中所述的苯並咪唑啉類、苯並噁唑啉酮類、苯並哌嗪酮類、茚滿酮類；如J.Med.Chem.371200-1207(1994)中所述的二鹼式(脒基芳基)丙酸衍生物；如美國專利號5,612,378中所述的雙-芳基磺醯基氨基苄醯胺衍生物，如美國專利號6,057,342中所述的脒基苯基-吡咯啶類、脒基苯基-吡咯啉類、脒基苯基-異噁唑烷；如美國專利號6,043,257中所述的脒基吲哚類、脒基唑類；後述的肽性因子Xa抑制劑；如美國專利號6,080,767中所述的取代的n-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙基醯胺類、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙基醯胺類；或其組合。
肽性因子Xa抑制劑諸如吸血蟲-衍生的119-胺基酸蛋白質抗斯達汀(antistasin)及軟蜱衍生的蛋白質TAP(蜱抗凝集劑肽)加速血塊溶解，並且當作為血栓溶解的助劑提供時，可避免再凝聚(Mellott et al.，CirculationResearch 701152-1160(1992)；Sitko et al.，Circulation 85805-815(1992))。1995年1月31日頒發的美國專利號5,385,885公開了蜱抗凝集劑肽及抗斯達汀兩者的平滑肌細胞增生抑制活性。肽歐克汀(ecotin)是另一種選擇性、可逆、緊密結合的因子Xa的抑制劑，其顯示出蛋白質抗凝集活性(Seymour et al.，Biochemistry 333949-3959(1994)；PCT專利公開號WO 94/20535，09/14/1994)。硬蜱科(Ixodidae)、阿加新(argasin)及鉤蟲素(ancylostomatin)是從吸血動物分離的其它代表性肽性因子Xa抑制劑(Markwardt，Thrombosis and Hemostasis 72477-479(1994)。
本發明中可用的肽性因子Xa抑制劑的那些非限制性實例以其CAS登記號列於後文。這些包括蛋白酶抑制劑；抗斯達汀；CAS登記號110119-38-5；蜱抗凝集劑肽；(蛋白酶抑制劑，TAP)CAS登記號129737-17-3；歐克汀；(蛋白酶抑制劑，歐克汀)CAS登記號87928-05；阿加新(argasin)；CAS登記號53092-89-0；鉤蟲素；CAS登記號11011-09-9；硬蜱科(Ixodidae)(如Markwardt中所述，1994)。
本文所用的術語″低分子量肝素″是指由相比於標準肝素而言可降低出血發生的肝素所衍生的藥物。肝素是其MW範圍在2000-10000間的葡萄胺聚糖。其可由豬小腸黏膜液產生，並且除了那屈肝素(nadroparan)以外，均為鈉鹽。本發明的適宜類肝素包括(但不限於)依諾肝素(enoxaparin)、nardroparin、dalteparin、certroparin、parnaparin、瑞維肝素(reviparin)、tinzaparin及其組合。
本文所用的術語″類肝素″是指與標準肝素相比時，可降低出血發生的肝素改質形式。本發明適宜的類肝素包括(但不限於)達那肝素(Danaparoid)CAS登記號308068-55-5(例如，Orgaran Injection Organon)。
可用的雌激素和雌激素組合的實例包括equilenin (a)包括下列合成雌激素物質的混合物雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉和17β-雌二醇硫酸鈉。
(b)乙炔雌二醇； (c)酯化雌激素組合如雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉的組合； (d)雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)；以及 (e)共軛的雌激素(17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮)；購自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA，商標為PREMARIN。
孕激素和雌激素也可以各種劑量施用，通常約0.05至約2.0mg孕激素以及約0.001mg至約2mg的雌激素。在一個實施方案中，該劑量為約0.1mg至約1mg的孕激素以及約0.01mg至約0.5mg的雌激素。在劑量上和服用方案上可改變的孕激素和雌激素組合的實例包括 (a)雌二醇與炔諾酮(norethindrone)的組合，購自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ，商標為ACTIVELLA； (b)左炔諾孕酮(levonorgestrel)和乙炔雌二醛的組合；購自例如Wyeth-Ayerst，商標為ALESSE； (c)二乙酸乙炔諾二醇(ethynodiol diacetate)和乙炔雌二醇的組合；購自G.D.Searle&Co.，Chicago，IL，商標為DEMULEN； (d)脫氧孕烯(desogestrel)和乙炔雌二醇的組合；購自Organon，商標為DESOGEN及MIRCETTE； (e)炔諾酮(norethindrone)和乙炔雌二醇的組合；購自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，商標為ESTROSTEP及Femhrt； (f)甲炔諾酮(norgestrel)和乙炔雌二醇的組合；購自Wyeth-Ayerst，商標為OVRAL和LO/OVRAL； (g)炔諾酮、乙炔雌二醇和美雌醇(mestranol)的組合；購自Watson，商標為BREVICON和NORINYL； (h)17β-雌二醇和微米化炔諾酮的組合，購自Ortho-McNeil，商標為ORTHO-PREFEST； (i)諾孕酯(norgestimate)和乙炔雌二醇的組合；購自Ortho-McNeil，商標為ORTHO CYCLEN和ORTHO TRI-CYCLEN；以及 (j)共軛雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)和醋酸甲羥孕酮的組合，購自Wyeth-Ayerst，商標為PREMPHASE和PREMPRO。
大體而言，若施用微米化黃體酮，則孕激素的劑量可在約0.05mg至約10mg或至多約200mg間改變。孕激素的實例包括炔諾酮；甲炔諾酮；微米化黃體酮和醋酸甲羥孕酮。
適宜的雌激素受體調節劑或抗雌激素的非限制性實例包括雷洛昔芬鹽酸鹽、他莫昔芬檸檬酸鹽及託瑞米芬檸檬酸鹽。
非酒精性脂肪肝疾病 氮雜環丁酮衍生物可用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。NAFLD描述的是從單純脂肪肝(脂肪變性)到進行性纖維化和肝臟衰竭的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的廣譜肝臟疾病。具有或不具有高血脂跡象的高血糖症通常會伴隨有NAFLD。該疾病在無法消耗明顯量酒精的患者中呈現酒精引發的肝臟疾病的組織特性。NAFLD的所有階段通常在肝臟細胞中累積脂肪。Farrell和Larter在Hepatology，243S99-S112(2006)中以NAFLD譜中的肝臟脂肪變性和肝硬化間的″關鍵性事物(lynchpin)″描述NASH。還參見Palekar et al.，Liver Int.，26(2)151-6(2006)。在NASH中，脂肪累積伴隨不同程度的發炎和纖維化。伴隨NAFLD最常發生的症狀為肥胖症、II型糖尿病和代謝併發症。
美國專利公開號2004/29805描述了通過施用使受體拮抗葡萄糖依賴性促胰島素多肽的藥物而預防或治療NAFLD。NASH的治療包括飲食和運動和/或施用普羅布考、氯非貝(clofribrate)、吉非貝齊、甜菜鹼、維生素E和/或C、二甲雙胍、toglitaxone、羅格列酮(rosiglitazone)或plogitazone及維生素E。M.Charlton，Clinical Gastroenterology and Hepatology，2(12)，1048-56(2004)；P.Portincaso et al.Clinical Biochemistry，38，203-17(2005)。美國專利公開號2004/105870A1描述NASH的治療，包括施用包含食用卵磷脂補充品、維生素B或抗氧化劑的製劑。美國專利公開號2005/0032823A1和2004/0102466A1描述嘧啶衍生物，其為選擇性COX-2抑制劑，如可用於治療NASH。治療脂肪肝疾病的其它化合物描述於美國專利公開號2005/0004115A1。通過對哺乳類施用有效量的包括至少一種氮雜環丁酮衍生物或HMG-CoA還原酶抑制劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑的治療組合而預防或減輕該哺乳類的肝硬化及肝細胞癌的發展。
2005年12月20日申請的美國臨時申請號60/752710和2006年3月29日申請的美國臨時申請號60/77048揭示單獨使用膽固醇吸收劑或與治療NAFLD或NASH的H3受體拮抗劑/逆激動劑組合使用。
治療NAFLD的本方法包含組合療法，包括施用氮雜環丁酮衍生物和至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。H3受體拮抗劑/逆激動劑為本領域所公知。H3受體位置見於交感神經上，在該處其調節交感神經傳送，並且在交感神經系統控制下使終端器官的反應衰減。尤其是，通過組織胺的H3受體活化將衰減腎上腺素的流出至阻力和容量血管(resistance andcapacitance vessels)，造成血管擴張。已知H3受體拮抗劑/逆激動劑可治療患者如哺乳動物的下列疾病過敏、過敏引起的呼吸道(例如上呼吸道)反應、充血(例如鼻充血)、高血壓、心血管疾病、GI道的疾病、胃腸道的過度和過低蠕動性以及胃酸分泌、肥胖症、睡眠失調(例如，嗜睡、欲睡(somnolence)和發作性睡病(narcolepsy))、中樞神經系統紊亂、注意力不集中的過度反應疾病(ADHD)、中樞神經系統的過低和過度活化(例如焦躁和憂鬱)、和/或其它CNS疾病(如阿耳茲海默症、精神分裂症和偏頭痛)。此類化合物尤其可用於治療過敏症、過敏引起的呼吸道反應和/或充血。
可用於本發明的組合療法中的H3受體拮抗劑/逆激動劑包括(但不限於)咪唑類，如國際專利公開號WO 95/14007和WO 99/24405中所述；美國專利號6,720,328中所述的非-咪唑類H3受體拮抗劑；美國專利公開號US 2004/0019099中所述的吲哚衍生物；美國專利公開號US2004/0048843A1和美國專利公開號US 2004/0097483A1中所述的苯並咪唑衍生物；以及美國專利號6,849,621中所述的哌啶衍生物。上述有關H3拮抗劑/逆激動劑的專利和申請案併入本文供參考。
組合物和施用 本發明提供一種包含有效量的氮雜環丁酮衍生物和藥學可接受的載體的醫藥組合物。就由使用在本發明方法中所述的化合物製備醫藥組合物而言，惰性藥學可接受的載體可為固體或液體。固體製劑包括粉劑、片劑、可分散細粒劑、膠囊、藥片和栓劑。粉劑和片劑可包含約5至約70％的活性成份。適宜的固態載劑為本領域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉劑、藥片及膠囊可以適宜口服施用的固體劑型使用。
就製備栓劑而言，先使低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可亞奶油熔化，並且以例如攪拌使活性成份均勻分散於其中。接著將熔融的均勻混合物倒入適宜尺寸的模具中，使之冷卻並因此而固化。
液體製劑包括溶液、懸浮液和乳劑。可提及的實例為非經腸胃注射的水或水-丙二醇溶液。
液體製劑也可包含鼻內施用的溶液。
適用於吸入的氣溶膠製劑包括溶液和粉末態固體，其可與藥學可接受的載體如惰性壓縮氣體並用。
還包括的是在使用前即刻轉化成口服或非經腸胃施用的液體製劑的固體製劑。該液體形式包含溶液、懸浮液和乳劑。
本發明的氮雜環丁酮衍生物也可經皮輸送。經皮組合物可為乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式使用，並且可包含於用於該目的的本領域已知的基質經皮貼片或儲液囊中。
在一個實施方案中，氮雜環丁酮衍生物是經口施用。
在另一個實施方案中，氮雜環丁酮衍生物是經靜脈內施用。
在一個實施方案中，包括一種或多種氮雜環丁酮衍生物的醫藥製劑是呈單位劑型。在此劑型中，製劑被細分成含適量活性成份例如有效達到所需目的的量的單位劑量。
單位劑量製劑中的氮雜環丁酮衍生物量可在約0.1mg至約1000mg間改變或調整。在一個實施方案中，依據特定用途而定，該量為約1mg至約300mg。
所用的實際劑量可依據患者的需要和欲治療病症的嚴重性而定。對特定狀況決定適宜劑量是在本領域的技能範圍內。通常，治療開始使用低於化合物最佳劑量的較小劑量。隨後，以小增量增加劑量直到該狀況下達到最佳效力為止。為方便起見，總日劑量可分成數份，並且如果需要，可以在全天分數次施用。
氮雜環丁酮衍生物施用的量和頻度將依據參與的臨床醫師考慮，如年齡、病症和患者大小以及欲治療病徵的嚴重性等因素判斷。就口服施用而言，氮雜環丁酮衍生物的典型建議劑量方案為約10mg/天至約2000mg/天。在一個實施方案中，劑量為約10mg/天至約1000mg/天，分成二或四等分的劑量以使上述疾病或病症獲得減輕。
治療或預防病症的本發明組合療法中所用其它藥物的劑量和劑量方案可由參與的臨床醫師參考包裝說明中經認可的劑量和劑量方案，考慮患者的年齡、性別和病症以及疾病嚴重性而決定。組合施用時，則治療上述疾病或病症用的氮雜環丁酮衍生物及其它藥物可同時或連續施用。當組合成分優選以不同施用時間給予時，例如一種成分每天施用一次，另一種則每六小時一次，或者當優選的醫藥組合物並不相同時，例如其中一種優選為片劑而一種為膠囊時尤其有用。因此用包括分開劑型的藥盒較為有利。
可用於本方法中的其它治療劑的非限制劑量範圍列於下。然而，確切劑量是由參與的臨床醫師決定，並且取決於例如施用化合物的效力、患者的年齡、體重、病症和反應等因素。
通常，膽固醇生物合成抑制劑的總日劑量可在每天約0.1至約160mg之間。在一個實施方案中，該劑量為約0.2至約80mg/天，以單次劑量或分2-3次劑量施用。
通常，過氧化物酶體增生劑-活化的受體活化劑的總日劑量可在每天約50至約3000mg之間。在一個實施方案中，日劑量為每天約50至約2000mg，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，IBAT抑制劑的總日劑量可在約0.01至約1000mg/天之間。在一個實施方案中，該劑量為約0.1至約50mg/天，以單次劑量或2-4次劑量施用。
通常，煙酸的總日劑量可在約500至約10,000mg/天之間。在一個實施方案中，該劑量為約1000至約8000mg/天。在一個實施方案中，該劑量為約3000至約6000mg/天，以單次劑量或分開劑量施用。通常，NAR激動劑的總日劑量可在約1至約100mg/天之間。
通常，ACAT抑制劑的總日劑量可在約0.1至約1000mg/天之間，以單次劑量或2-4次劑量施用。
通常，CETP抑制劑的總日劑量可在約0.01至約1000mg/天之間，並且較好約0.5至約20mg/kg/天，以單次劑量或分成2或多次劑量施用。
通常，普羅布考或其衍生物的總日劑量可在約10至約2000mg/天之間。在一個實施方案中，劑量為約500至約1500mg/天，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，LDL受體活化劑的總日劑量可在約1至約1000mg/天之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，魚油或Ω3脂肪酸的總日劑量可在每天約1至約30g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，天然水溶性纖維的總日劑量可在每天約0.1至約10g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，植物固醇、植物固甾醇和/或植物固甾醇的脂肪酸酯的總日劑量可在每天約0.5至約20g之間，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，抗糖尿病劑的總日劑量可在每天約1至約3000mg之間。在一個實施方案中，總日劑量為每天約50至約2000mg，以單次劑量或分2-4次劑量施用。
通常，血液改質劑或醫藥的總日劑量可在約1至3,000mg/天之間，優選為約1至約1,000mg/天，並且更好為約1至200mg/天，單次或分成2-4次劑量施用。治療可以治療有效量的血液改質劑施用，以治療特定病症，例如日劑量較好在每天約1至約1000mg之間，並且更好為每天約5至約200mg，以單次劑量或分成2-4次劑量施用。然而，確切的劑量是由參與的臨床醫師決定，並且取決於如施用化合物的效力、患者的年齡、體重、病症和反應等因素。
與氮雜環丁酮衍生物組合使用的雄激素和雌激素的劑量可改變，並且通常在約1mg至約4mg雄激素和約1mg至約3mg雌激素之間。實例包括(但不限於)雄激素與雌激素的組合諸如酯化的雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)與甲基睪酮的組合。
雌激素和雌激素組合的劑量可在約0.01mg至至多8mg間改變。在一個實施方案中，劑量為約0.3mg至約3.0mg。
實施例 通用方法 所有溶劑及試劑均以收到時狀態使用。質子NMR光譜是使用VarianXL-400(400MHz)設備獲得並且以自Me4Si低磁場的百萬分之一(ppm)記錄。LCMS分析是使用裝置有島津SCL-10A LC柱的Applied BiosystemsAPI-100質譜分光儀進行Altech鉑C18，3μm，33mm×7mm ID；梯度流動0分鐘，10％CH3CN；5分鐘，95％CH3CN；7分鐘，95％CH3CN；7.5分鐘，10％CH3CN；9分鐘，停止。快速柱色譜是使用SelectoScientiic快速矽膠，32-63目進行。分析型和製備型TLC是使用Analtech矽膠GF板進行的。手性HPLC是使用裝置有Chiralpak OD柱(ChiralTechnologies)的Varian PrepStar系統進行的。
實施例1 中間體化合物IA-1的製備 可用於製備式(IA)氮雜環丁酮衍生物的中間體的化合物IA-1的合成描述於下
IA-1 使LiHMDS(2.8mol)在THF(1.0升)中的第一溶液冷卻至-30℃，並且在攪拌下通過滴加將苯甲醛(300g，2.8mol)添加至所得混合物中。在另一瓶中，使LDA的第二溶液(2.8mol，在THF中)冷卻至-78℃，並且滴加BOC-乙基異哌啶酸酯(687g，2.8mol)在THF(500mL)中的溶液。接著將第一溶液在攪拌下滴加至第二溶液中，其速率是使整個添加過程中的反應溫度保持在0℃以下。接著使所得反應在0℃下攪拌約3小時，隨後使用水(1升)小心地使反應猝滅。用乙酸乙酯(5升)萃取所得溶液，並移到分液漏鬥中。收集有機層，使用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，獲得粗製產物，使之從1.5升己烷∶乙酸乙酯(2∶1)中重結晶，獲得化合物IA-1的固體(67％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.4(d，2H)，7.3(br，3H)，4.6(s，1H)，3.5(br，2H)，3.2(br，1H)，3.0(br，1H)，1.9(br，2H)，1.3(s，9H)，1.2(br，1H)，1.0(br，1H)。
實施例2 中間體化合物IB-1的製備 可用於製備式(IB)氮雜環丁酮衍生物的中間體的化合物IB-1的合成描述於下
IB-1 使用實施例1中描述的方法，並且以4-氯苯甲醛取代苯甲醛，製備化合物IB-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(d，2H)，7.2(t，3H)，4.5(s，1H)，3.8(br，1H)，3.6(t，1H)，3.3(br，2H)，2.1(br，1H)，1.9(br，1H)，1.4(s，9H)，1.2(br，1H)。
實施例3 中間體化合物IC-1的製備 可用於製備式(IC)氮雜環丁酮衍生物的中間體的化合物IC-1的合成描述於下
IC-1 使用實施例1中描述的方法，並且以吡啶-3-甲醛取代苯甲醛，製備化合物IC-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.2(d，2H)，7.3(d，1H)，7.0(m，1H)，4.2(s，1H)，3.3(br，1H)，3.2(t，1H)，3.1(br，1H)，3.0(br，1H)，1.9(d，1H)，1.6(t，1H)，1.1(s，10H)，0.8(m，1H)。
實施例4 中間體化合物ID-1的製備 可用於製備式(ID)氮雜環丁酮衍生物的中間體的化合物ID-1的合成描述於下
ID-1 使用實施例1中描述的方法，並且以吡啶-2-甲醛取代苯甲醛，製備化合物ID-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(d，1H)，7.8(t，1H)，7.4(d，1H)，7.2(m，1H)，6.2(s，1H)，4.5(s，1H)，3.8(br，1H)，3.6(m，1H)，3.2(br，2H)，2.1(br，1H)，1.9(m，1H)，1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1(m，1H)。
實施例5 化合物IA-2的製備
IA-2 向化合物IA-1(94mmol，如實施例1製備)在二噁烷(200mL)中的攪拌溶液中添加溴苯(24g，104mmol)、N，N-二甲基乙二胺(1.1mL，9.4mmol)、CuI(3.6g，18mmol)和碳酸鉀(26g，188mmol)。使所得反應加熱至回流，並使之在回流下攪拌約15小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，過濾。濾液用乙酸乙酯(1升)稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，獲得粗製產物，用乙酸乙酯洗滌，獲得化合物IA-2(92％)。
實施例6 化合物IA-3的製備
IA-3 在室溫下向化合物IA-2(58mmol，如實施例5製備)在DCM(125mL)中的溶液中以滴加方式添加三氟乙酸(23mL，290mmol)。使反應攪拌5小時，真空濃縮，獲得粗製殘留物。該粗製殘留物用二乙醚研碎，獲得固體，用乙醚洗滌，獲得化合物IA-3的三氟乙酸鹽(90％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.3(m，7H)，7.1(d，2H)，7.0(t，1H)，5.2(s，1H)，3.2(br，2H)，3.0(m，1H)，2.6(br，1H)，2.2(m，2H)，1.6(br，1H)，1.2(m，1H)。
實施例7 化合物IB-2的製備
IB-2 使化合物IB-1(160mmol，如實施例2製備)在DMF(200mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃，並向此冷卻溶液中添加NaH(9.07g，207mmol)，接著添加2-溴丙烷(19.4mL，207mmol)。接著使反應溫度上升至50℃，並使反應在該溫度下攪拌5小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，使用冰水將反應猝滅，並且使用乙酸乙酯萃取所得混合物。收集有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，獲得粗製殘留物，使之從己烷∶乙酸乙酯(2∶1)中重結晶，獲得化合物IB-2的固體(60％)。
實施例8 化合物IB-3的製備
IB-3 使用實施例6中所述的方法，以化合物IB-2取代IA-2，製備化合物IB-3的三氟乙酸鹽(90％)。1H NMR(DMSO)δ8.6(br，1H)，8.4(br，1H)，7.5(m，4H)，4.7(s，1H)，3.5(m，1H)，3.3(br，2H)，2.9(br，1H)，2.7(br，1H)，2.1(br，2H)，1.6(br，1H)，1.3(d，3H)，1.2(m，1H)，1.0(d，3H)。
使用上述實施例1-8所述相同的方法，並且依據所需的R1和R2基而選擇適宜試劑，製備下表7中所述的中間體化合物。須注意，當R1為芳基或雜芳基時，優選的合成方法為上述實施例5中所述的方法，並且當R1為烷基或取代的烷基時，優選的合成方法為上述實施例7中所述的方法。
表7





表7中所式的化合物可依據實施例6中所述的方法，用TFA處理，移除BOC保護基，並且獲得如上述反應圖1、3、4和5中所述式6的各種中間體化合物。
實施例9 氮雜環丁酮衍生物對離子通道的功能性效果評估 電壓控制的離子通道的功能性評估可用於測定氮雜環丁酮衍生物的強效性和/或單一濃度效力。可使用二種不同方法以測量離子電流IonWorks HT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，這是一種使用96-孔化合物盤的中等通量電壓夾篩選平臺；以及針對更低通量、更高真實度測定法的常規全細胞片夾。
細胞株 HEK細胞被暫時轉染，然後選擇所關心的不同通道蛋白質的穩定異源表達。鈣通道細胞株表達休止鉀電流(人類Kir2.1)和形成電壓控制的鈣通道的α-亞單位的孔。在Cav2.1細胞的情況下，輔助亞單位β2a亦被表達。用以產生數據的鈣通道細胞株將會表達人類Cav3.2、大鼠Cav3.2或人類Cav2.1。該人類心臟鈉通道hNav1.5在CHO細胞中穩定表達。
細胞株可在37℃下在95％空氣/5％CO2平衡的孵育箱中生長。CHO細胞株可在Ham′s F-12培養基中生長。HEK細胞可在DMEM中生長。所有培養基補充有10％熱-滅活的胎牛血清、青黴素、鏈黴素和適當選擇的抗生素(zeocin、慶大黴素(geneticin)和/或潮黴素)。當80％融合或更少時，該細胞被傳代。
對hCav3.2的IonWork篩選 用於使用此設備的細胞外緩衝液含有下列(mM)(NaCl 125、HEPES10、KCl 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0.2 BaCl2 pH 7.35)。該IonWork使用兩性黴素以達到接近細胞內部的電流。該內部溶液含有(mM濃度)130K-葡糖酸酯、20KCl、5HEPES-KOH(pH 7.25)、2CaCl2、1MgCl2。若存在兩性黴素則其以5mg添加於65mL中(在650微升DMSO中)。所有用於此實驗的內部和外部溶液含有1％DMSO。細胞確實從T-75瓶中胰蛋白酶化，並且以2×105個細胞/mL的密度再懸浮於細胞外緩衝液中。
實驗在室溫下進行。進行電壓協議之前，轉膜電位保持在-100mV達5秒。在此期間，在步進至-110mV(200毫秒)期間測量滲漏電流。T-型鈣電流以250毫秒步進至-20mV而活化。此去偏極化步驟以1秒的脈衝間間隔1秒總計重複10個脈衝。若未符合下列可接受標準則排除該數據對化合物前(pre-compound)掃描的總電阻＞65MΩ，化合物前的電流＞250pA，化合物後的總電阻＞50MΩ。
T-型電流測量為頂點內向電流減去250毫秒步進至-20mV結束時的電流。建立記錄過程後，化合物前的測量電流擴增。化合物以含1％DMSO的3X溶液添加。與化合物孵育10分鐘後，再度測量電流。化合物添加後的電流擴增除以10脈衝的化合物前的電流，以確定化合物添加後電流維持分率。對各化合物而言，以1/2對數連續稀釋測量8-點濃度-效果關係。這些數據接著轉移至GraphPad Prism(v 4)，並使用非線性回歸分析以評估各試驗化合物的IC50。
使用該方法，獲得下列數據用於說明示例性的氮雜環丁酮衍生物

常規全細胞膜片夾片 在適宜生長的培養基中將細胞鋪於9mm直徑圓形蓋玻片上，並在使用前放置在37℃孵育箱中。使用常規方法在室溫下進行全細胞膜片夾片研究。使用PCLAMP軟體(v8或9)與可兼容A/D D/A板連用，可使用Pentium III個人計算機與Multiclamp 700或AxoPatch 1D增幅器以產生電壓夾片協議、獲取數據和測量電流。
研究時，將附有細胞的一片蓋玻片移至倒置顯微鏡的臺上的記錄腔室內，並建立膜片夾片的全細胞離心。該記錄腔室通過重力以約3mL/分鐘的流速灌注細胞外溶液。當填充移液管溶液時，貼片電極應具有2-3MΩ的電阻。所用的細胞外溶液為HEPES-緩衝的鹽水(NaCl(149mM))、HEPES-NaOH(10mM，pH 7.4)、葡萄糖(10mM)、CsCl(5mM)、MgCl2(2mM)、CaCl2(5mM)。移液管溶液含有CsCl(115mM)、HEPES-CsOH(10mM，pH 7.3)、MgATP(4mM)、EGTA(10mM)；用蔗糖滲透至310mM。所有溶液含有0.1％ DMSO。
所有協議中固定電位為-100mV。脈衝內間隔為15秒。以200毫秒試驗脈衝至-35mV檢測hCav3.2或rCav3.2電流的時間歷程。Cav3.2電流測定為電壓步進至-35mV後10-30毫秒的峰值電流。使用P/N 4漏減。增幅器低通濾設定為10kHz，並在10kHz對數據取樣。數據以具有280Hz的-3dB截斷的高斯(Gaussian)濾波器離線濾波。對hCaV2.1電流的電壓協議應僅對去極化試驗電位的電壓不同。對hCaV2.1而言，電流以200毫秒步進至0mV而活化。自漏減軌跡測量hCaV2.1電流作為步進至0mV後190至200毫秒間的平均電流。對於鈉電流的電壓協議包括150毫秒過度極化脈衝至-140mV至使通道利用性最佳化，接著20毫秒試驗脈衝至-20mV。自漏減軌跡測量鈉電流作為峰值瞬間內向電流。
達到穩定態效果後測量所有藥物效果。通過將各細胞僅暴露至單一濃度試驗物而推演出濃度-效果關係。就非線性回歸分析而言，對各細胞的該化合物後電流增幅經標化(normalized)至化合物前的電流。若給定電流在10μM或以下的濃度被抑制至＞50％，則對多數濃度的化合物以及對應的載體以及時間控制細胞的數據進入非線性回歸分析的GraphPadPrism(v4)，以確定IC50。
實施例10 TRPV1篩選分析 材料 1)細胞株HEK293-TetOFF-TRPV1 2)培養基MEM(Invitrogen) 3)10％Tet-FBS(Clontech#8630-1) 4)兩性黴素B洗劑(Fungizone)(Gibco#15290-018(100X)) 5)青黴素/鏈黴素(Penn/Strep)(Gibco#15140-122(100X)) 6)慶大黴素(Geneticin)(Gibco#10131-027(100X)) 7)潮黴素(Hygromycin)(Clontech#8057-1) 8)多西環素(Doxycycline)(Clontech#8634-1) 9)胰蛋白酶/EDTA(Gibco#25200-056) 10)100mm細胞培養盤(Falcon#3003) 11)96-孔聚-D-賴氨酸盤(Fisher#08-774-256) 12)漢克氏(Hank′s)平衡的鹽溶液(HBSS)(GIBCO#14025-092) 13)HEPES緩衝液(GIBCO#15630-080) 14)30％BSA(Research Organics#1334A) 15)丙磺舒(Sigma P-8761) 16)Fluo-4，AM(50μg)(Molecular Probes F-23917) 17)普郎尼克F-12720％(Molecular Probes P-3000) 18)卡沙齊平(capsazepine)(Sigma C-191) 19)辣椒鹼(capsaicin)(Sigma M-2028) 20)化合物盤(NUNC#442587) 21)黑色移液管尖96-孔FLIPR(Robbins Scientific 1043-24-0) 22)購自Fisher的其它試劑甲醇、DMSO、NaOH 試劑製備 1)細胞HEK293-TetOFF-TRPV11 生長培養基MEM 10％Tet-FBS 兩性黴素B洗劑(Fungizone) 青黴素/鏈黴素(Penn/Strep) 慶大黴素(Geneticin) 新鮮添加於培養物中潮黴素25μg/mL最終 及多西環素2.5μg/mL最終(來自在PBS中的1000X貯備液中) -細胞必須每2-3天饋入和/或分裂(以多西環素維持轉錄阻抑)。
-必須分裂不超過1∶5(50-75％融合)以維持成長和存活力。
-在正規組織培養盤上生長(例如，Falcon 3003-100mm)。
-經胰蛋白酶/EDTA分裂細胞在室溫下以胰蛋白酶培養不超過5分鐘(HEK293細胞若過度胰蛋白酶化則有團塊化的傾向)。
-分析前兩天，以40,000個細胞/孔的濃度以體積200微升在不含多西環素的細胞培養基中，使細胞分裂於96-孔盤中。
2)新鮮製備FLIPR緩衝液 500mL漢克氏平衡的鹽溶液(HBSS) 10mL的1M HEPES緩衝液pH 7.2 16.6mL的30％BSA 添加5mL如以下製備的丙磺舒溶液使710mg丙磺舒(Sigma P-8761)溶於5mL的1N NaOH中，添加5mL的上述緩衝液使最終體積為10mL(其5mL會回到FLIPR緩衝液中) 3)染料製備 在22微升DMSO中使Fluo-4，AM(50μg)重組。
添加22微升普朗尼克F-127 20％。
使42微升染料混合物與11mL的FLIPR緩衝液/96-孔盤合併。
4)競爭性拮抗劑製備 卡沙齊平(5mg)含於1.3mL的MeOH中＝10mM溶液(IC50約500nM)。
5)激動劑製備 在MeOH中製備含0.1M辣椒鹼的貯備溶液(50mg+1.6mL MeOH)。在-80℃下儲存50微升的等份溶液。
就分析而言 a)將0.8微升貯備液添加於1mL的MeOH中而稀釋(最終＝80μM)。
b)將50微升經稀釋的貯備液添加於20mL的FLIPR緩衝液中(最終＝0.2μM)。
c)以150微升/孔將激動劑溶液添加於96-孔盤中。
d)細胞上的最終激動劑濃度為50nM(約EC80)。
6)化合物盤製備 a)化合物盤以150微升/孔充填有FLIPR緩衝液。
b)將3微升化合物混合物(1mg/mL)添加於各孔中(代表3X溶液，並且最終DMSO＝0.67％)。
分析程序 1)自96-孔盤中成長的細胞移去培養基。
2)將100μL含Fluo-4的FLIPR緩衝液移液到各孔中。
3)使盤在37℃下在5％CO2孵育器中孵育30-60分鐘。
4)接著以100微升FLIPR緩衝液洗滌盤三次。
5)在各孔中留下100微升FLIPR緩衝液，再在37℃下培養該盤至少20分鐘。
6)使用雷射在0.300W下以0.4秒的曝露時間最初測定經染料標記的盤的信號。將雷射向上調整使平均信號≥10,000/孔，並且變異性小於10％。
7)化合物添加條件如下 FLIPR設定(雙重順序參數) 順序1 第一次間隔1秒/60計數 第二次間隔6秒/50計數 流體添加＝50微升 移液管高度＝110微升 分液速度＝30微升/秒 順序2 第二次間隔1秒/60計數 第二次間隔6秒/40計數 流體添加＝50微升 移液管高度＝140微升 分液速度＝50微升/秒 數據分析 1)對於各孔，來自二次添加的數據記錄為Max-Min。
使用該方法，獲得下列數據用於說明示例性的氮雜環丁酮衍生物

NT＝未測試 實施例11 氮雜環丁酮衍生物對疼痛的效果 氮雜環丁酮衍生物對於治療或預防疼痛的作用可使用各種動物模型分析，包括(但不限於)以下所述的那些 福馬林試驗將小鼠柔和的綁住，並使用27號針的微針筒在小鼠右後腳爪腳底表麵皮下注射30微升福馬林溶液(1.5％，在鹽水中)。注射福馬林後，立即將小鼠放回塑料玻璃觀察室(30×20×20cm)中，並觀察動物對福馬林注射的感受傷害反應歷時60分鐘。整個觀察期間每5分鐘記錄並量化經注射的腳爪的舔食和退縮持續時間。立即開始早期(第一期)的記錄，並且持續5分鐘。後期(第二期)在注射福馬林後約10-15分鐘開始。
坐骨神經的L5和L6脊神經結紮(神經性疼痛模型)以Kim和Chung(1992)先前所述的方法為準，通過使右坐骨神經的L5和L6脊神經結紮產生末梢神經性病痛。簡言之，以水合氯醛(400mg/kg，i.p.)將大鼠麻醉，以俯臥的姿勢放置，並在L4-S2水平處使右椎旁肌肉與棘突分離。L5橫突以小的咬骨鉗小心移開，以確認L4-L5脊神經。分離右L5和L6脊神經，並以7/0絲線捆緊。確認完全止血並縫合傷口。
坐骨神經的慢性收縮損傷(CCI)(神經性疼痛模型)依據Bennett&Xie(1987)所述的方法進行手術。以水合氯醛(400mg/kg，i.p.)將大鼠麻醉，並使共通坐骨神經在中大腿骨水平處暴露出。在鄰近處，在距離三叉神經約1cm處，將間隔1mm的四條鬆綁的捆線(4/0絲線)捆緊神經周圍。使該捆綁延長(但不防止)通過表面上神經血管的循環。對第二群動物進行相同程序，但捆綁配置(虛擬手術)除外。
角叉菜聚糖(Carrageenan)(發炎疼痛模型)對每一動物右後爪足底(25GA針筒)注射0.1mL角叉菜聚糖的量。在角叉菜聚糖或藥物施用之前測定前試驗(pre-test)。依後處理(POST-TREATMENT)協議，大鼠在角叉菜聚糖處理後3小時進行試驗，以建立痛覺過敏的存在，接著在藥物施用後的不同時間進行試驗。依前處理(PRE-TREATMENT)協議，在藥物施用後一小時，以角叉菜聚糖處理大鼠，並在3小時後開始測試。
弗氏佐劑引發的關節炎模型(發炎疼痛模型)使動物接受100mL的在液狀石蠟與乳化劑(二縮甘露糖單油酸酯)(弗氏完全佐劑)的混合物中的500mg劑量經熱殺死並乾燥的結核分歧桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37Ra，Difco實驗室，Detroit，MI，USA)的單次足底注射。對照組動物注射以0.1mL礦物油(弗氏不完全佐劑)。
觸覺異常性疼痛(tactile allodynia)的測量(行為試驗)行為試驗是通過在光量循環期間隱蔽觀察而進行的，以避免生理時鐘節律混亂。觸覺敏感度是使用一系列校正過的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey細絲評估，其彎曲力在0.25至1.5g之間。實驗開始前，將大鼠放在裝置金屬網地板的透明塑料盒中，並使之習慣該環境。將von Frey細絲垂直施加於同側後腳爪之中間足底表面，並通過依次增加和減少刺激強度(細絲表現的″增加-減少(up-down)″規程)而測定機械異常性疼痛。以Dixon非參數試驗(Chaplan et al.1994)分析數據。刺激後舔腳爪或劇烈搖擺視為類似疼痛反應。
熱痛覺過敏(行為試驗)對輻射熱的熱痛覺過敏是通過測量縮回的潛伏時間作為熱感受傷害指數而評估的(Hargreaves et al.，1998)。選擇腳爪試驗(Basile，Comerio，Italy)是因為其對痛覺過敏的敏感度。簡言之，該試驗是由置於玻璃板下方的可移動紅外線源組成，大鼠放置於該玻璃上。以三個單個透明塑料盒同時測試三隻大鼠。將紅外線源直接放在後腳爪之腳底表面下方，腳爪縮回潛伏時間(PWL)定義為大鼠將其後腳爪從熱源移開花費的時間。對每隻大鼠的二後腳爪取三次PWL，並且各腳爪的平均值代表大鼠的熱疼痛閾值。調整輻射熱源獲得10-12秒的基線潛伏時間。設備關閉固定為21秒以防止組織受傷。
重量荷載(行為試驗)使用雙足平衡測痛儀測定後腳爪重量分布。將大鼠放置在配置成有角度的塑料玻璃室中，使得每一後腳爪停在分別的施力板上。重量荷載試驗代表關節炎大鼠在未施加任何應力或刺激下的病理病症的直接指標，因此此試驗測量動物的自發性疼痛行為。
實施例12 NPC1L1結合分析 將表達人類NPC1L1的HEK-293細胞鋪在384-孔黑色/透明盤(BDBiosciences，Bedford MA)中，供次日的結合實驗用。吸取細胞生長培養基(DMEM、10％胎牛血清、1mg/mL慶大黴素、100單位/mL青黴素)。向各孔中添加含有250nM BODIPY-標記的葡糖醛酸化依澤替米貝(ezetimibe)的細胞生長培養基(20mL)。接著向這些孔中加入含有所示濃度化合物的細胞生長培養基(20mL)。使用未標記的葡糖醛酸化依澤替米貝(100mM)以測定非特異結合。使結合反應在37℃下進行4小時。接著，吸取細胞生長培養基並以PBS洗滌細胞一次。使用FlexStation盤讀取機(Molecular Devices，Sunnyvale CA)對與細胞結合的剩餘螢光劑標記的葡糖醛酸化依澤替米貝定量，以測量螢光強度。使用Prism and Activity Base軟體，自競爭結合曲線(各點的n＝4)測定Ki值。
使用此方法，對本發明所示的氮雜環丁酮衍生物獲得下列數據

NT＝未測試 實施例13 GPR119篩選分析 試劑製備 刺激緩衝液100mL HBSS (GIBCO#14025-092) +100mg BSA(MP Biomedicals faction V，#103703)＝0.1％ +500微升1M HEPES(Cellgro#25-060-Cl)＝5mM +75微升RO-20(Sigma B8279；在DMSO中的20mM貯備液，以等份儲存在-20℃下)＝15μM(每天新制) B84(N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-硝基-6-[4-(苯基硫基)-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，參見WO 2004/065380)製備在DMSO中的試驗化合物的10mM貯備溶液，分成等份後儲存於-20℃下。就總計而言-在DMSO中稀釋1∶33.3，接著在刺激緩衝液中稀釋1∶50＝6μM，在2％DMSO中(＝3μMB84和1％DMSO，最終)。就劑量反應曲線而言-3微升貯備液+7微升DMSO+490微升刺激緩衝液＝60μM，在2％DMSO中(＝30μM B84和1％DMSO，最終)。(每天新制)。
細胞株 人類結腸3以人類-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1穩定轉染HEK 293細胞，並且還對pCRELuc(Stratagene)穩定轉染。將細胞維持在含10％FBS(Invitrogen#02-4006Dk，lot#1272302，熱滅活)、1×MEM、1×青黴素/鏈黴素、0.1mg/mL潮黴素B和0.5mg/mL G418的DMEM中。細胞每周兩次分裂1∶8。
cAMP藥盒LANCETM cAMP 384藥盒，Perkin Elmer#AD0263。
化合物稀釋 1.在含化合物之安瓿中添加DMSO，獲得1mg/mL溶液。
2.在刺激緩衝液稀釋化合物至60μM。使用epMotion自動設備在含2％DMSO的刺激緩衝液中進行1/2對數稀釋。10點劑量反應曲線1nM至30μM。
3.化合物重複四次操作，對組別1和1a各2次分別稀釋。
分析程序 1.分析前當天下午，以Optimem.(Gibco#11058-021)更換人類結腸3細胞的瓶中培養基。注意細胞應在培養物中6-8天。
2.次日早晨，使用HBSS將細胞輕移出瓶外(在室溫下)。
3.使細胞成粒狀(1300rpm，7分鐘，室溫)，並以2.5×10e6/mL(＝5-8,000個細胞/6微升)再懸浮於刺激緩衝液中。向細胞懸浮液中直接添加1∶100稀釋的Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體(以藥盒提供)。
4.在白色384-孔盤(Matrix)中添加6微升2×B84、化合物或刺激緩衝液用於nsb。它們均含有2％DMSO(＝1％DMSO，最終)。
5.添加6微升細胞懸浮液於此類孔中，在室溫下孵育30分鐘。
6.就標準(std)曲線而言，依據藥盒指示，添加6微升的cAMP標準溶液，其稀釋於刺激緩衝液+2％DMSO中(1000-3nM)。向標準孔中添加6微升的在刺激緩衝液中的1∶100抗cAMP。
7.依據藥盒指示製備檢測混合物，並在室溫下孵育15分鐘。
8.在所有孔中添加12微升檢測混合物。通過輕敲溫和混合，並在室溫下孵育2-3小時。
9.依據協議″Lance/Delphia cAMP″在Envision上讀取。
10.從標準曲線通過外推法確定各樣品的值(nM)。對各化合物確定對照％、倍數(Fold)以及EC50(對照組＝3μM B84)，對組別1和1a加以平均。
使用該方法，獲得下列數據用於說明示例性的氮雜環丁酮衍生物
實施例14 氮雜環丁酮衍生物對膽固醇吸收抑制作用的體內影響 通過口服管飼法對雄鼠施用0.25mL玉米油或含有試驗化合物的玉米油；施用後30分鐘，對各大鼠施用0.25mL玉米油和2μCi 14C-膽固醇、1.0mg冷卻膽固醇。2小時後，以100mg/kg IP以硫巴比妥(Inactin)使大鼠麻醉，並從腹部大動脈收集10mL血液樣本。接著移除小腸，分成三段，各段以15mL冷卻鹽水洗滌並收集洗液。接著移除肝臟，秤重，再移除三個約350mg等份。向各小腸切片中添加5mL的1N NaOH，向各肝臟份數中添加1mL以在40℃溶解過夜。以0.25mL 4N HCl中和2×1mL份的SI消化物和肝臟消化物，計數。計數2×1mL份的血漿和小腸洗液。
實施例15 脫髓鞘作用的假設性體內評估 可對已被誘發成發展出實驗性自動免疫腦脊髓炎(″EAE″)的嚙齒類(人類多發性硬化及脫髓鞘疾病之模型)施用氮雜環丁酮化合物。可用的嚙齒類包括以髓鞘寡突膠質細胞蛋白質(MOG)35-55肽免疫化的C57BL/6小鼠(得自Jackson實驗室或Charles River實驗室)、以蛋白脂質蛋白質(PLP)肽免疫化的SJL/J小鼠(亦得自Jackson實驗室或Charles River實驗室)、或以天竺鼠脊髓同源物或髓磷脂鹼性蛋白(MBP)免疫化的Lewis、BN或DA大鼠(得自Charles River實驗室或Harlan實驗室)。所有免疫作用通過使引發肽在弗氏不完全佐劑或弗氏完全佐劑中乳化而進行，施用或不施用百日咳毒素(如Current Protocols in Immunology，Unit 15，JohnWiley&Sons，Inc.NY，或Tran et al.，Eur.J.Immunol.301410，2002，或H.Butzkeuven et al.，Nat.Med.8613，2002所述)。
可用於此試驗的其它嚙齒類包括抗-MBPT細胞受體轉基因小鼠(如Grewal et al.，Immunity 14291，2001所述)，其自然發展出EAE疾病；以MBP-特異性、PLP-特異性或MOG-特異性的T細胞株過繼性轉移的嚙齒類(如Current Protocols in Immunology，Unit 15，John Wiley&Sons，Inc.NY所述)；或可通過腦內接種Theiler′s小鼠腦脊髓癌病毒(如Pope et al.，J.Immunol.1564050，1994所述)或通過腹膜內注射Silmliki Forest病毒(如Soilu-Hanninen et al.，J.Virol.686291，1994所述)而誘發發展出明顯脫髓鞘疾病的SJL/J或C57BL/6小鼠。
本發明不受實施例中所述具體實施方案限制其範圍，此類實施例是用於說明本發明少數方面，並且功能等同物的其它任何實施方案均在本發明範圍內。事實上，除了本文所顯示和所述的那些外外，本發明的各種改質對熟知相關領域的人員是顯而易見的，並且將落入所附權利要求的範圍內。
已引述數個參考文獻，此類文獻的整體公開以其全部內容併入本文供參考。
權利要求
1.一種治療患者的脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，其包括給該患者施用有效量的下式化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體
其中R1和R2是使用下表中所列的」X」表示的
(續)
R1定義如下
其中Z代表R1與其所連接的氮原子間之鍵；
R2定義如下
並且其中Z代表R2與其所連接的氮原子間的鍵。
2.一種治療患者的脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，其包括給該患者施用有效量的下式化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體
其中R1和R2是使用下表中所列的」X」表示的
並且其中R1和R2如權利要求1的定義。
3.一種治療患者的脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，其包括給該患者施用有效量的下式化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體
其中R1和R2是使用下表中所列的」X」表示的
並且其中R1和R2如權利要求1的定義。
4.一種治療患者的脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，其包括給該患者施用有效量的下式化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體
其中R1和R2是使用下表中所列的」X」表示的
並且其中R1和R2如權利要求1的定義。
5.權利要求1的方法，其中該治療是用於脂質代謝障礙。
6.權利要求2的方法，其中該治療是用於脂質代謝障礙。
7.權利要求3的方法，其中該治療是用於脂質代謝障礙。
8.權利要求4的方法，其中該治療是用於脂質代謝障礙。
9.權利要求1的方法，其中該治療是用於疼痛。
10.權利要求2的方法，其中該治療是用於疼痛。
11.權利要求3的方法，其中該治療是用於疼痛。
12.權利要求4的方法，其中該治療是用於疼痛。
13.權利要求1的方法，其中該治療是用於糖尿病。
14.權利要求2的方法，其中該治療是用於糖尿病。
15.權利要求3的方法，其中該治療是用於糖尿病。
16.權利要求4的方法，其中該治療是用於糖尿病。
17.權利要求5的方法，其中該脂質代謝障礙為高膽固醇血症。
18.權利要求6的方法，其中該脂質代謝障礙為高膽固醇血症。
19.權利要求7的方法，其中該脂質代謝障礙為高膽固醇血症。
20.權利要求8的方法，其中該脂質代謝障礙為高膽固醇血症。
21.權利要求1的方法，進一步包括施用選自下列的另一治療劑可用於治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GPR119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質的抑制劑或PPAR活化劑。
22.權利要求2的方法，進一步包括施用選自下列的另一治療劑可用於治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GPR119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質的抑制劑或PPAR活化劑。
23.權利要求3的方法，進一步包括施用選自下列的另一治療劑可用於治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GPR119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質的抑制劑或PPAR活化劑。
24.權利要求4的方法，進一步包括施用選自下列的另一治療劑可用於治療疼痛的藥物、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1的拮抗劑、TRPV1的激動劑、GPR119的激動劑、NPC1L1的拮抗劑、HMG-CoA還原酶的抑制劑、煙酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質的抑制劑或PPAR活化劑。
全文摘要
本發明涉及治療或預防脂質代謝障礙、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病的方法，該方法包括施用式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體，其中R1和R2定義於本文表1-6中，並且R3為-苯基、-4-氯苯基、-2-吡啶基或-3-吡啶基。
文檔編號A61K31/4427GK101528227SQ200780039185
公開日2009年9月9日 申請日期2007年9月13日 優先權日2006年9月15日
發明者R·G·亞斯蘭安, 詹亭月, J·M·哈裡斯, B·A·麥基崔克, B·R·紐斯塔特, A·帕拉尼, T·普利斯萊, E·M·史密斯, A·W·史丹佛, H·M·斐卡洛, 彤 蕭 申請人:先靈公司