含有羥考酮和納洛酮的劑型的製作方法

2023-07-08 01:07:26 1

含有羥考酮和納洛酮的劑型的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過特定的體內參數，如tmax、Cmax、AUCt值、平均腸功能分數和/或鎮痛效力持續時間進行表徵。
【專利說明】含有羥考酮和納洛酮的劑型
[0001]本申請是申請日為2006年2月28日、申請號為「200680005969.1」、發明名稱為「含有羥考酮和納洛酮的劑型」的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/EP2006/060341的中國國家階段申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過特定的體內參數，如tmax、Cfflax,AUCt值、平均腸功能分數和/或鎮痛效力持續時間進行表徵。
【背景技術】
[0003]治療由疾病如癌症、風溼病和關節炎引起的重度疼痛是治療這些疾病的中心問題。腫瘤患者承受的疼痛包括骨膜和骨本身的疼痛以及內臟痛和軟組織痛。所有的這些疼痛形式使患者的日常生活難以忍受，並且經常導致抑鬱狀態。因此，導致持久地改善患者生活質量的成功的疼痛治療對於成功的綜合治療來說是同等重要的，如同治療疾病的實際病
因一樣。
[0004]考慮到成功的疼痛治療的重要性，世界衛生組織(WHO)已經開發了用於治療腫瘤痛患者的四步模式。已經證明該模型在日常常規實踐中有效，並且可以擴展到患有慢性痛或由除癌症以外其他疾病引起的疼痛形式的患者。取決於疼痛的強度、種類和位置，在該治療中區分了四個步驟，其中每當所使用的疼痛緩解劑的效力不足時，就需要進行下一個步驟(EbelI, H.J.；Bayer A.編輯:Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten,Thiemel994 (Supportive Mai^nahmen in der Onkologie, Band3)和 Zech, D.；Grond,S.；Lynch, J.；Hertel, D.；Lehmann, K.!Validat1n of World Health Organisat1nGuidelines for Cancer Pain Relief:al0-year prospective study, Pain(1995),63,65-76)。
[0005]根據WHO的這一 4步模式，阿片樣物質鎮痛藥在疼痛治療中發揮中心作用。除了嗎啡(代表這些藥物活性劑的原型)之外，阿片樣物質鎮痛藥還包括羥考酮、氫嗎啡酮、尼可嗎啡、雙氫可待因、二乙醯嗎啡、阿片全鹼、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶及其衍生物；美沙酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、噴他佐辛、替利定、曲馬多和氫可酮。WHO的ATCC分類(解剖學治療學化學分類)表明了藥物活性劑是否為阿片樣物質鎮痛藥。阿片樣物質鎮痛藥顯著的疼痛緩解效應是由於其模仿了內源嗎啡樣作用物質(「內源阿片樣物質」)的效應，後者的生理功能是控制痛覺刺激的接收和處理。
[0006]阿片樣物質抑制痛覺刺激的傳播。除了直接抑制脊髓中阿片樣物質引起的神經刺激信號的傳導之外，活化由腦幹伸入脊髓的神經束也發揮作用。這種活化導致抑制痛覺在脊髓中傳播。此外，阿片樣物質限制丘腦的痛覺接收，並且它們通過影響邊緣系統來影響感性疼痛評估。
[0007] 阿片樣物質受體可見於體內不同部位。腸和腦的受體對於通過阿片樣物質進行疼痛治療尤其重要，特別是它們的存在會引起不同的副作用。[0008]如果阿片樣物質鎮痛藥以高親和力與阿片樣物質受體結合併誘導對痛覺接收的強抑制，則認為它們是強激動劑。也以高親和力與阿片樣物質受體結合，但不導致痛覺接收降低並且由此抵抗阿片樣物質激動劑作用的物質稱為拮抗劑。取決於結合行為和誘導的活性，阿片樣物質可以分為純激動劑、混合激動劑/拮抗劑和純拮抗劑。純拮抗劑包括如納曲酮、納洛酮、納美芬、烯丙嗎啡、納布啡、naloxoneazinen、甲基納曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、naltrindol、6_ β -納洛酉享(naloxol)和 6_ β _納曲酉享(naltrexol) (Forth ff.；Henschler, D.；RummeI ff.；Starke, K.:Allgemeine undSpezielle Pharmakologie und Toxikologie,7.AufIage,1996, Spektrum AkademischerVerlag，Heidelberg Berlin Oxford)。
[0009]由於其良好的鎮痛效力，化合物如羥考酮、替利定、丁丙諾啡和噴他佐辛已經以藥物的形式用於疼痛治療。已經證明藥物如含有羥考酮作為鎮痛活性化合物的Oxygesic?
和含有替利定作為鎮痛活性化合物的Valoron?.在疼痛治療中是有價值的。
[0010]然而，使用阿片樣物質鎮痛藥進行疼痛治療可能伴隨著不期望的副作用。例如長期使用阿片樣物質鎮痛藥可引起心理和生理上的依賴性。 [0011]特別是遭受疼痛的患者對阿片樣物質鎮痛藥的生理依賴性可能導致發生耐受，SP在長期攝入後，患者必須服用劑量越來越高的疼痛緩解劑以緩解疼痛。阿片樣物質鎮痛藥的致欣快效應可能引起疼痛緩解藥的濫用。藥物濫用和心理依賴性在青少年中尤為嚴重。然而，阿片樣物質鎮痛藥合法地用於醫學目的，醫學中不能缺少它們。
[0012]除了上述缺點以外，使用高效阿片樣物質鎮痛藥進行疼痛治療還經常引起不期望的副作用，例如便秘、呼吸抑制、噁心和鎮靜作用。較不經常地觀察到尿急或小便障礙。
[0013]已經進行了不同的嘗試來對抗疼痛治療中發生的習慣性過程和其他副作用。這可以通過如常規治療方法來實現。對於藥物成癮的情況這可以是藥物撤除治療，對於便秘的情況則可以通過施用輕瀉藥來實現。
[0014]其他嘗試著眼於通過施用對抗阿片樣物質鎮痛藥的拮抗劑來使阿片樣物質鎮痛藥的成癮和習慣性形成可能以及其他副作用最小化。這些拮抗劑可以是納曲酮或納洛酮。
[0015]已經存在眾多關於如何使用上述活性化合物避免不期望的習慣性和依賴性或甚至成癮的提議和建議。
[0016]US 3，773，955和US 3，966，940提出將鎮痛藥與納洛酮組合配製，據稱用於在胃腸外給藥時防止依賴性促進效應如欣快感。沒有提到避免副作用如便秘。
[0017]為了限制口服形式的胃腸外濫用，US 4，457，933提出使用限定範圍內的嗎啡與納洛酮的組合。該專利中也沒有提到避免副作用如便秘。
[0018]也是為了避免濫用，US專利N0.4，582，835描述了胃腸外或舌下給藥的製劑，所述製劑包含丁丙諾啡與納洛酮的組合。
[0019]EP O 352 361 Al涉及通過口服阿片樣物質鎮痛藥和一種拮抗劑來治療疼痛治療中的便秘。避免濫用阿片樣物質鎮痛藥不是該申請的主題。
[0020]DE 43 25 465 Al也涉及使用包含阿片樣物質鎮痛藥和拮抗劑的製劑治療疼痛治療中的便秘。根據其公開內容，拮抗劑(可以為納洛酮)可以以高於阿片樣物質鎮痛藥(優選嗎啡)的量存在。避免濫用阿片樣物質鎮痛藥不是DE 43 25 465 Al的主題。[0021]為了避免疼痛藥物的濫用，已經在市場上引入了可以口服並且包含阿片樣物質鎮痛藥和阿片樣物質拮抗劑納洛酮的製劑。Windrop/Sterling的藥物Talwill?包含噴他佐
辛和納洛酮。Giideke的藥物Valoron?包含替利定-納洛酮組合。
[0022]除了高效鎮痛效果、降低成癮可能和避免副作用之外，適於成功的疼痛治療的藥物還應該具有其他特徵。
[0023]一般而言，必須以使活性化合物在標準保存條件下儘可能長期穩定的方式配製藥物。還必須以長期保存時活性化合物的預期釋放譜不發生變化的方式配製藥物。
[0024]適於疼痛治療的藥物所含有活性化合物的量或其配製方式應該使患者僅以長的時間間隔使用。疼痛緩解劑的應用方案越簡單、對患者而言為什麼使用和以何種頻率使用何種片劑越明確，他就能越準確地遵照醫囑。僅需要不頻繁地使用疼痛緩解劑會使患者使用疼痛緩解劑的意願(順應性)提高。
[0025]藥物Oxygesic?,是以持續方式釋放阿片樣物質鎮痛藥羥考酮的製劑。Oxygesic?不含有阿片樣物質拮抗劑。
[0026]根據EP O 352 361 Al，阿片樣物質鎮痛藥和拮抗劑均不配製為以持續方式釋放。因此，這些製劑的有效時間段是有限的，每天必須多次使用製劑。沒有實現期望的患者順應性。EP O 352 361 Al 也沒有公開特徵在於活性化合物時間穩定性和獨立釋放的製劑配方的優勢。該公開內容也沒有提到這些製劑的保存穩定性。
[0027]DE 43 25 465 Al公開了通過以下方法防止疼痛治療中出現便秘的配方:持續釋放阿片樣物質激動劑，而過量存在的拮抗劑不以持續方式釋放。由於納洛酮的高首過效應，因此必須使用相對大量的該化合物。然而，DE 43 25 465 Al未公開特徵在於時間穩定性和獨立釋放的活性化合物的製劑。其中也沒有描述這些製劑的保存穩定性。
[0028]包含替利定納洛酮組合的疼痛緩解劑以商標Valoron?面市。根據產品文獻，使
用了其中兩種活性化合物均以持續方式釋放的配方。使用的基質包含顯著量的水可溶脹材料，即HPMC。然而，假若替利定和納洛酮的質量比相同但絕對量不同，該配方顯示不同的釋放譜。激動劑和拮抗劑的釋放率並不彼此獨立。因此，如果希望提高劑量，儘管替利定:納洛酮的質量比不變，醫師也必需對每個個體患者進行大量的滴定實驗，因為不能假定兩種組分的釋放譜會保持恆定。因此適用於治療的鎮痛藥的量的範圍是有限的。
[0029]W003/084520描述了用於疼痛治療的保存穩定性藥物製劑，所述製劑包含羥考酮和納洛酮，活性化合物以持續、不變和獨立的方式從製劑中釋放。
[0030]存在對以下列體內參數為特徵的羥考酮納洛酮劑型的需要:提供迅速且持久的鎮痛效果，同時防止和/或治療疼痛治療中的副作用並且還防止或減少藥物濫用的體內參數。

【發明內容】

[0031]因此本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型提供迅速的鎮痛效果，並且同時適用於慢性維持療法。
[0032]本發明的另一目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適於防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質腸功能障礙症候群如便秘，而不顯著降低羥考酮的鎮痛效果。
[0033]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適於防止疼痛治療中習慣性和/或成癮的促成作用而不顯著降低羥考酮的鎮痛效果。
[0034]本發明的另一目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型適於防止製劑被例如藥癮者濫用。
[0035]特別地，本發明的目的在於提供用於疼痛治療的劑型，除了高鎮痛活性之外，其特徵在於降低的濫用可能和降低的副作用，所述劑型特徵還在於施用頻率降低，從而保證患者順應性提高以及便於對每個患者進行劑量的個體適應。
[0036]本發明的另一目的在於提供持續釋放的羥考酮納洛酮配方，所述配方也可用於滴定接受羥考酮治療的患者，並且同時在滴定患者後適用於慢性維持治療。
[0037]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型在患者或健康人受試者中不引發臨床顯著的阿片樣物質戒斷症狀。
[0038]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，如果例如通過靜脈或鼻腔途徑施用，所述劑型在阿片樣物質成癮個體和阿片樣物質濫用者中引發阿片樣物質戒斷症狀。
[0039]此外，本發明的目的在於提供降低輕瀉藥攝入的羥考酮納洛酮劑型。 [0040]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型就不良作用如腹瀉而言是可接受的。
[0041]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型在穩態中降低所引發的阿片樣物質典型不良事件的嚴重性，但不顯著提高所引發的納洛酮典型不良事件的嚴重性。
[0042]此外，本發明的目的在於提供顯示良好的效力和耐受性的羥考酮納洛酮劑型。
[0043]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型就藥代動力學參數如AUC, tmax和Cmax而目不在進食聞脂肪飲食後顯不臨床相關的食物效應。
[0044]此外，本發明的目的在於提供羥考酮納洛酮劑型，所述劑型可以以在沒有納洛酮的情況下施用羥考酮時無需指出的量在患者或個體中使用。
[0045]本發明一個特別的目的在於提供持續釋放的藥物劑型，其包含羥考酮和納洛酮的比例特別適合於同時確保鎮痛效力和耐受性、降低和/或防止副作用以及減少和/或防止濫用或習慣性作用和/或成癮促成作用。
[0046]獨立權利要求的特徵組合用於獲得這些及其他可從本發明以下描述中搜集的目的。在從屬權利要求中定義了本發明的優選實施方案。
[0047]在本發明的一個方面中，提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在以穩態或單劑量對人患者或健康人受試者給藥後對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均tmax。在一個優選實施方案中，所述劑型在以單劑量或穩態對健康人受試者或人患者給藥後對羥考酮提供3小時、3.5小時或4.0小時的平均tmax。在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些製劑。特別優選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0048]在本發明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在疼痛治療中提供腸功能的改善，特別是與單獨施用羥考酮相比。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0049]在本發明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在以穩態或單劑量對人患者或健康人受試者給藥後提供至少約12小時或至少約24小時的鎮痛效果。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基 質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0050]在本發明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在以穩態或單劑量對人患者或健康人受試者給藥後對輕考酮提供約10ng.h/mL至約600ng.h/mL 或約 300ng *h/mL 至約 580ng *h/mL 或約 400ng *h/mL 至約 550ng *h/mL 或約 450ng *h/mL至約510ng +/mL的平均AUCt值。在一個實施方案中，若以單劑量或在穩態中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強度，則獲得這些值。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0051]在本發明的一個方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在以穩態或單劑量對人患者或健康人受試者給藥後對羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL或約20ng/mL至約40ng/mL或約30ng/mL或約35ng/mL的平均Cmax。在一個實施方案中，若以單劑量或在穩態中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強度，則獲得這些值。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0052]在本發明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且優選地或作為替代地，所述劑型就效力而言由多於50%的患者、優選多於70%的患者評為好或很好。
[0053]在本發明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且優選地或作為替代地，所述劑型就可耐受性而言由超過60%的患者、優選超過70%或甚至80%的患者評為好或很好。
[0054]在本發明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且所述劑型在輕瀉藥攝入天數上提供至少10 %、優選至少20 %、更優選至少25 %並甚至更優選至少30 %的減少。一些本發明的劑型甚至允許至少35%或至少40%的減少。
[0055]在本發明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且優選地或作為替代地，所述劑型就不良事件而言是臨床可接受的。
[0056]在本發明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，並且優選地或作為替代地，所述劑型降低所引發的阿片樣物質典型不良事件的嚴重程度，但不顯著提高所引發的納洛酮典型不良事件的嚴重程度。
[0057]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，優選地或作為替代地，所述劑型製劑不顯示顯著的食物效應。
[0058]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，所述劑型製劑優選在通過靜脈或通過鼻腔途徑施用製劑時在阿片樣物質依賴性人中促成戒斷症狀。在一個實施方案中，本發明的劑型與單獨的納洛酮相比促成持續更久的戒斷效果。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0059]根據本發明的另一方面提供了通過施用本發明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛的方法。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些製劑。特別優選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0060]根據本發明的另一方面提供了如下方法:通過施用本發明的劑型來治療中度至重度疼痛和/或降低和/或防止和/或治療在疼痛治療中發生的副作用，如阿片樣物質腸功能障礙症候群如便秘，和/或不良事件如腹瀉和/或輕瀉藥攝入。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0061] 根據本發明的另一方面提供了通過施用本發明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛同時防止或減少濫用的方法。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0062]根據本發明的優選實施方案提供了如下方法:通過施用本發明的劑型來治療患者的中度至重度疼痛同時確保可耐受性並防止或減少濫用和副作用，如阿片樣物質腸功能障礙症候群如便秘、腹瀉等。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg輕考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0063]根據本發明的另一方面提供了治療中度至重度疼痛的方法，其中在穩態中降低了所引發的阿片樣物質典型不良事件的嚴重性，而所引發的納洛酮典型不良事件沒有增加，並基本保持相同。
[0064]根據本發明的另一方面提供了治療患者組的中度至重度疼痛的方法，其中能施用的羥考酮的量在不存在納洛酮時將是被禁止的。在一個實施方案中，這些方法用於在初次接受阿片樣物質的患者或老年患者中治療中度至重度疼痛。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0065]圖1顯示用於評估 腸功能指標(BFI3)的紙單，其適用於評估腸功能的方法。
[0066]圖2顯示環形腸功能指標(BFI3)計，其適用於評估腸功能的方法。
[0067]圖3和4顯示實施例1中測試的患者組的人口統計。
[0068]圖5顯不用於實施例1的臨床研究的研究設計不意圖。
[0069]圖6至8為概述在實施例1的ITT群體中以劑量比、以納洛酮絕對劑量和以給出相同羥考酮/納洛酮劑量比的納洛酮絕對劑量劃分的各個研究訪視時的平均腸功能值的圖表。
[0070]圖9為概述測試實施例1中各劑量納洛酮與安慰劑相比的差異的圖表。
[0071]圖10顯示基於實施例1的模型參數的RSREG估值來研究的完整劑量範圍的面曲線。
[0072]圖11顯示根據實施例1有造粒10的腸功能的輪廓曲線。
[0073]圖12至15顯示實施例1中測試的製劑的總體評價結果。
[0074]圖16和17顯不實施例1所述臨床試驗中輕?與藥攝入的結果。
[0075]圖18至21顯示實施例1的臨床試驗中觀察到的不良事件的結果。
[0076]圖22至28顯示根據實施例2觀察到的羥考酮、納洛酮_3_葡糖苷酸、納洛酮、去甲輕考麗(noroxycodone)、輕嗎啡麗、去甲輕嗎啡麗(noroxymorphone)和6-β-納洛醇的平均血漿濃度-時間曲線。
[0077]圖29展示實施例3的臨床試驗的研究設計。
[0078]圖30至37顯示實施例3的臨床試驗中觀察到的羥考酮、納洛酮_3_葡糖苷酸和納洛酮的藥代動力學參數的結果。[0079]圖38展示實施例4的臨床試驗的研究設計。
[0080]圖39和40展示實施例4的實驗疼痛模型及其中測量的參數。
[0081]圖41至43顯示實施例4中測量的疼痛相關誘發電位和平均持續性痛分數。
[0082]圖44和45顯示實施例5的大鼠中靜脈注射羥考酮的藥代動力學參數測定和劑量應答曲線。
[0083]圖46至48顯示實施例5中戒斷症狀出現的結果。
[0084]圖49至52顯示實驗I中測定的所引發的阿片樣物質典型不良事件和所引發的納洛酮典型不良事件的總分。
【具體實施方式】
[0085]羥考酮是在1998年作為控釋配方(Oxygcsic?)引入德國市場的阿片樣物質鎮痛藥。其適應證為惡性和非惡性來源的重度至最重度疼痛。然而，像所有的阿片樣物質一樣，羥考酮有濫用的可能。世界範圍內對麻醉藥的限制使阿片樣物質在醫學領域的用途受到限制，並且阻礙了使用強阿片樣物質進行慢性痛患者的疼痛治療。根據本發明，應該將習慣性和成癮的發生以及頑固性便秘和呼吸抑制考慮為有鎮痛效果的阿片樣物質激動劑如羥考酮的副作用。
[0086]納洛酮是市售的靜脈麻醉拮抗劑，其標明用於阻斷外源施用的阿片樣物質。它作用於所有的阿片樣物質受體位點(μ、K和δ )。口服給藥後，納洛酮(在5-30分鐘內)被快速吸收，但是由於廣泛 的首過代謝，其具有< 3%的極低的口服生物利用率。在低口服劑量下，納洛酮不全身有效，而是主要作用於在胃腸道中的局部阿片樣物質受體。
[0087]根據本發明，可以通過施用本發明的羥考酮/納洛酮劑型來治療重度至中度痛，同時防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質腸功能障礙症候群如便秘，和/或同時防止或減少藥物濫用。在具體實施方案中，本發明的劑型消除了將患者轉換到用於慢性治療的持續釋放劑型之前首先對患者就立即釋放羥考酮劑型進行滴定的需要。
[0088]通過施用本發明的劑型而與納洛酮一起共施用羥考酮賦予了關於一些藥物副作用的優勢。與單獨的羥考酮相比，本發明的羥考酮/納洛酮劑型降低了阿片樣物質腸功能障礙症候群如便秘的頻率和強度。此外，本發明的羥考酮/納洛酮劑型減少了羥考酮的口月艮、鼻內和靜脈注射濫用。由於預計納洛酮不進入腦中，因此本發明的劑型不抑制羥考酮的疼痛緩解作用。組合產物中納洛酮的量優選高至足以促成戒斷效果或至少為強厭惡感。
[0089]可以通過參數如CniaxUniax和AUC來描述濃度梯度或血漿曲線。這些參數在特定藥物配方的藥代動力學特性描述中是很重要的。
[0090]Cfflax值表示活性劑即羥考酮和/或納洛酮的最高血漿濃度。
[0091]tmax值表示達到Cmax值的時間點。換言之，tmax是觀察到最高血漿濃度的時間點。就持續釋放配方而言，一般期望具有遲tmax的血濃度梯度，因為假定只有這樣才能保證延長的效果。然而，遲tmax值的缺點可能為實現鎮痛效果所需的長時間。
[0092]AUC (曲線下面積)值對應於濃度曲線的面積。AUC值與吸收進血液循環的活性劑即羥考酮和納洛酮的總量成比例，因此是生物利用率的量度。
[0093]AUCt值是血漿濃度-時間曲線下從施用時間至最後一個可測量濃度的面積的值。通常使用線性梯形法計算AUCt。可以使用認為在末端對數線性(lock-linear)段中的那些點來估計末期速率常數λ Z0 一般由1η2與λ Z的比來確定表觀末期半衰期tl/2Z。可以由最終觀察血漿濃度(Cijs)與λ Z的比來計算血漿濃度-時間曲線下最後測量點與無窮大之間的面積。然後將其與AUCt相加獲得AUCinf，它是血漿濃度-時間曲線下從施用時間至無窮大的面積。
[0094]可以通過首先對大量測試人一次性施用活性劑如羥考酮和納洛酮在臨床試驗中獲得描述血漿曲線的參數。接著對個體測試人的血漿值取平均，獲得如平均AUC、Cmax和tmax值。在本發明的上下文中，藥代動力學參數如AUC、Cniax和指平均值。此外，在本發明的上下文中，體內參數如AUC、Cfflax, tmax、腸功能或鎮痛效力的值是指以穩態或單劑量對人患者和/或健康人受試者給藥後獲得的參數或值。
[0095]如果對健康人受試者測量藥代動力學參數如平均tmax、cmax和AUC，則通常通過測量約16至24個健康人受試者的測試群體中血漿值隨時間的發展來獲得所述參數。監管機構如歐洲藥品審評委員會(EMEA)或食品與藥物管理局(FDA)通常會接受得自如20或24個測試人的數據。
[0096]在此上下文中術語「健康」人受試者指通常為白種人來源的典型男性或女性，其就身高、體重和生理參數如血壓等而言為平均值。根據基於臨床試驗國際協調會議(ICH)的推薦並與其一致的納入和排除標準選擇用於本發明目的的健康人受試者。就本發明目的而言，可以根據實施例2、3、4和6中列出的納入和排除標準來鑑別健康人受試者。
[0097]因此，納入標準包括年齡在≥18且≤ 45歲之間；BMI在19_29kg/m2範圍內；男性體重在60-100kg範圍內，女性為55-90kg ;女性必須為非哺乳期、未懷孕，並在接受研究藥物前24小時內提供陰性尿β-hCG妊娠測試；通過病史、身體檢查、臨床實驗室檢驗、生命體徵和ECG等無顯著異常所見證明為總體健康。
[0098]排除標準包括在研究藥物第一次給藥3個月內接觸任何試驗藥或安慰劑；在研究藥物第一次給藥前30天內的任何明顯疾病；病史、身體檢查或實驗室分析的研究前篩選中鑑別出的任何臨床明顯異常；在研究藥物第一次給藥前21天內使用任何處方藥(除了絕經後女性的HRT和避孕藥)，或7天內使用任何非處方藥包括控酸藥、維生素、草本產品和/或礦物質補充劑；已知幹擾胃腸藥物吸收(如胃排空延遲、吸收不良症候群)、分布(如肥胖症)、代謝或排洩(如肝炎、腎小球腎炎)的當前醫學病症；研究者認為會危害受試者安全完成研究的能力的病史或當前醫學病症；使患者需要藥物治療的癲癇病史；每天多於5支香菸的當前吸菸史；根據DSM-1V標準有藥物濫用或酒精濫用當前或既往史證據的受試者；報告每天規律地消費2或更多酒精飲料或篩選時血液乙醇水平≥ 0.5%的受試者；在研究藥物第一次給藥前3個月內獻血或血液產品多於500mL或其他重大失血；篩選時採集的尿樣在預先研究篩選中對於乙醇、阿片製劑類、巴比妥酸鹽類、安非他明類、古柯鹼代謝物、美
沙酮、右丙氧芬、苯環利定、苯二氮$類和大麻素類的任何陽性結果；已知對羥考酮、納洛
酮或相關化合物等的敏感性。
[0099] 如果在患者中獲得藥代動力學參數如平均tmax、Cfflax和AUC，則患者組將包含10至200個之間的患者。合理的患者數為例如10、20、30、40、50、75、100、125或150個患者。患者根據待治療病症的症狀進行選擇。就本發明目的而言，可以根據實施例1的納入和排除標準選擇患者。因此，患者將為≥18歲，患嚴重的腫瘤和非腫瘤來源的慢性痛，用WHO II或II鎮痛藥等顯示效力不足和/或可耐受性。如果有當前酒精或藥物濫用、當前嚴重的心血管和呼吸疾病、嚴重的肝和腎機能不全等的指徵，則不考慮將患者用於藥代動力學參數的測定。
[0100]應該理解，上文和下文指出的藥代動力學參數值是基於實驗2、3、4和6獲得的數據推導的，所述實驗均涉及健康人受試者中的單劑量研究。但是，假定在健康人受試者中穩態給藥或在人患者中單劑量和穩態給藥後會獲得相當的結果。加以必要修改後，可同樣用於參數如鎮痛效力、可耐受性、輕瀉藥攝入、不良事件的發生等，所述參數在實施例1中通過在穩態患者中測試本發明製劑來測定。
[0101]可以使用WinNonlin企業版，4.1版進行藥代動力學參數的計算。
[0102]就本發明目的而言，術語「生物利用率」定義為活性劑如羥考酮和納洛酮從單位劑型中吸收的程度。
[0103]就本發明目的而言，術語「持續釋放」定義為羥考酮和/或納洛酮以使血液水平在約8小時、或約12小時、或約24小時或甚至更長的時間段內維持在治療範圍內而在毒性水平以下的速率釋 放。術語「持續釋放」將本發明的製劑與「立即釋放」製劑區分開來。
[0104]就本發明目的而言，涉及羥考酮血漿濃度的語句「(初始)迅速升高」定義為表示在給藥時患有可測量的(如果不是顯著的)疼痛的患者中迅速達到最低的有效鎮痛濃度。具體地，這可以通過施用本發明的劑型來實現，所述劑型提供最高為17小時、優選最高為10小時、更優選最高為6小時或甚至更短，如最高為5小時或最高為4小時或最高為3小時的 tmax。
[0105]就本發明目的而言，術語T1/2定義為羥考酮和/或納洛酮可吸收劑量的一半轉移至血漿所需的時間量。該值可以計算為「真實」值(應該考慮清洗過程的影響)，而不是「表觀」吸收半衰期。
[0106]術語「穩態」指已經達到給定藥物的血漿水平，並用隨後的藥物劑量維持在最低有效治療水平或大於最低有效治療水平的水平，並且對羥考酮而言在最低毒性血漿水平以下。就阿片樣物質鎮痛藥如羥考酮而言，最低有效治療水平可以通過在給定患者中實現疼痛緩解的量來部分測定。醫學領域的技術人員會理解，疼痛測量是高度主觀的，並且在患者中可能出現很大的個體差異。顯然，在施用每一劑量以後，濃度經過最大值然後又下降至最小值。
[0107]穩態可以描述如下:在時間t = 0，即施用第一個劑量時，濃度C也為O。其後濃度經過第一個最大值並接著下降至第一個最小值。在濃度下降至O以前施用另一劑量，以使濃度的第二次升高不從O開始。在第一個濃度最小值的基礎上，曲線在施用第二個劑量之後經過在第一個最大值以上的第二個最大值，並下降至在第一個最小值以上的第二個最小值。因此血漿曲線由於重複劑量和伴隨的活性劑的逐步累積而逐步升高，直至在吸收和清洗達到平衡的點變平。吸收和清洗保持平衡、並且濃度在確定的最小值和確定的最大值之間恆定地波動的這種狀態稱為穩態。
[0108]就本發明目的而言，術語「維持治療」和「慢性治療」定義為在用阿片樣物質鎮痛藥對患者滴定至上文定義的穩態以後對患者施用的藥物治療。
[0109]在本發明上下文中，「激動劑」或「鎮痛藥」均指羥考酮，「拮抗劑」均指納洛酮。本發明的活性化合物為羥考酮和/或納洛酮和/或其藥學可接受的鹽。除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指實際使用的形式，即游離鹼或其藥學可接受的鹽。此外，除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指化合物的無水形式。
[0110]在一個方面中，本發明提供包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型在對健康人受試者或患者以單劑量或穩態給藥後，對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均t_。還優選約6、約7、約9、約10、約11、約
12、約13、約15、約16小時或更長的羥考酮的平均tmax值。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。這些製劑優選以每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用。特別優選以每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0111]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型提供疼痛治療中腸功能的改善。在本發明上下文中，疼痛治療中腸功能的改善通常指與單獨施用羥考酮相比腸功能得到改善，例如與納洛酮安慰劑組合。
[0112]一般通過與腸功能相關的觀察參數來評估腸功能。具體地，可以基於選自以下的參數測定腸功能:排便的容易或困難、腸排空不完全感和/或患者對於便秘的個人評價。可以作為替代地或附加地來觀察以評估患者腸功能的其他參數包括排便頻率、排便一致性、痙攣和排便疼痛。
[0113]優選通過使用這些參數的數值模擬標度(NAS)來測量腸功能相關參數，以測定腸功能，因為這樣可以提供更準確的結果。這在評估接受鎮痛藥治療的患者的腸功能時特別有利，因為藥物的鎮痛效力一般使用數值模擬標度進行評估。由此，使用接受鎮痛藥治療的患者來處理數值模擬標 度，用於獲得有意義的結果。
[0114]在優選實施方案中，本發明的羥考酮/納洛酮劑型在以穩態或單劑量對人患者或健康人受試者施用後提供腸功能的改善，所述改善的特徵在於平均腸功能分數提高至少5、至少約8、至少約10或至少約15，其中使用範圍從O至100的數值模擬標度來衡量平均腸功能分數。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些製劑。特別優選以最聞為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0115]根據本發明，可以通過優選在患者中測量的腸功能指數(BFI)來評估腸功能。在該上下文中，可以使用實施例1的納入和排除標準選擇患者。類似地，可以使用與實施例1中相當的患者數測量BFI。
[0116]就本發明目的而言，術語BFI和BFI3可互換使用。
[0117]具體地，通過用於評估患者腸功能的方法測定平均腸功能分數，所述方法包括以下步驟:
[0118]-為患者提供至少一種參數的數值模擬標度，所述參數與腸功能相關；
[0119]-使患者在數值模擬標度上標出所經歷的該參數的量和/或強度；和
[0120]-觀察數值模擬標度上標出的至少一種參數的量和/或強度，以評估腸功能。
[0121 ] —般使患者標出在最後幾天或幾周中，如在最後1、2、3、4、5、6、7、10或14天中，經歷的參數的量和/或強度。
[0122]患者標出其對觀察參數的主觀經歷的數值模擬標度可以是任何大小或形式，範圍可以從O或任何其他數字至任何數字，如從O至10或從O至50或從O至300或從I至10。
[0123]如果觀察一個以上的參數，則可以以數值的形式獲得平均腸功能，其為所觀察參數如用於排便容易或困難、腸排空不完全感和便秘評價的三個數值模擬標度值的平均值。平均腸功能也稱為平均腸功能分數、腸功能指數或BFI3 (如果觀察三個參數)。
[0124]是腸功能的量度或與腸功能相關的參數可包括阿片樣物質腸功能障礙(OBD)症候群。OBD經常是與強阿片樣物質鎮痛藥治療如羥考酮相關的嚴重不良藥物反應，限制了疼痛患者的連續治療。OBD主要伴隨便秘，但也伴隨腹部痙攣、胃氣脹和胃食管反流。
[0125]具體地，可以基於以下三個參數測定腸功能:
[0126]-根據患者評估的排便容易或困難，例如最近7天中，其中O對應於無困難，100對應於嚴重的困難；
[0127]-根據患者評估的腸排空不完全感，例如最近7天中，其中O對應於無腸排空不完全感，100對應於非常強烈的腸排空不完全感；
[0128]-患者對於便秘的個人評價，例如最近7天中，其中O對應於完全不便秘，100對應於非常嚴重的便秘。
[0129]可以以數值的 形式獲得平均腸功能，所述數值為所觀察參數例如排便容易或困難、腸排空不完全感和便秘評價的三個數值模擬標度值的平均值。
[0130]具體地，通過使用下文所述的設備或類似標度實施評估腸功能的方法。
[0131]在一個實施方案中，呈現於患者的參數標度或數值模擬標度可以是連續線，所述連續線不含有除了在末端表示未經歷或非常強烈地經歷待觀察參數以外的指示或標記。接著使患者通過在連續線上畫槓來標出感知的參數的量和/或強度。接著健康護理提供者或醫師可以測量從所述槓到表示未經歷的末端或到表示非常強烈經歷的末端的距離，並用該度量除以兩個末端之間的距離。該結果為腸功能分數的數值。如果觀察一種以上的參數，則一般通過平均每一參數的數值模擬標度值來測定平均腸功能分數。如果觀察三個參數，該平均腸功能分數也稱為腸功能指數或BFI3。可以通過該標度檢測Rome II標準。
[0132]在另一實施方案中，圖1展示了可用於評估腸功能指數或平均腸功能分數的紙單實例。具體地，可以要求患者或負責該患者的醫師回答紙單上提出的問題，所述問題涉及腸功能相關參數如排便容易或困難(如最近1、3、7或14天中)、腸排空不完全感(如最近1、
3、7或14天中)和患者關於便秘的個人評價(同樣例如最近1、3、7或14天中)。在該實施方案中，通過在線上O和100之間作標記來回答問題，其中O對應於無困難且100對應於嚴重的排便困難和/或其中O對應於根本無腸排空不完全感且100對應於非常強的腸排空不完全感和/或其中O對應於根本不便秘且100對應於非常重的便秘。當然，標度的範圍可以從O或任何數字至任何數字,如從O至10或O至50或O至300或I至10。可以通過測量從標記到表示未經歷的末端或到表示非常嚴重經歷的末端的距離並用該量度除以兩末端之間的距離來獲得這三個數值，接著優選將其相加並除以3，以獲得平均腸功能分數或平均腸功能指數(BFI)或BFI3。
[0133]在另一實施方案中，圖2展示了用於測定平均腸功能分數的環形BFI計。優選地，環形BFI計含有帶問題的紙單，所述問題涉及患者對一種或多種上述腸功能相關參數的評估。此外，這些環形BFI計優選在內環上含有數值標度並在外環標度上含有數值標度。數值標度優選彼此相關，從而一個標度上的值是另一標度上相應值的倍數，其中所述因子對應於所觀察參數的數目。例如，如果觀察三個參數，則一個標度上的值顯示另一標度上除以或乘以3的相應值。此外，BFI計含有針或指針，所述針或指針附在環中間並可圍繞環移動，以便於關聯內環和外環上的數值標度上的相應值。
[0134]例如，在BFI計環上的內部區域給出三個問題以獲得BFI3，所述問題涉及排便容易或困難，如最近7天中，其中O對應於無困難且100對應於非常困難；根據患者評估的腸排空不完全感，如最近7天中，其中O對應於一點也不且100對應於非常強烈；以及患者關於便秘的個人評價。在內環⑶上排列了按順時針方向從O至300的標度。在外環(4)上排列了按順時針方向從O至100的標度，其與內環標度的標記一致並顯示內環的值除以3。為了便於計算，在環中間附帶了可以圍繞環移動的針或指針(I)。在針的外端為框定內環和外環數字的窗口(2)。為了評估平均腸功能，可以將針移至內環上問題I結果的數字。接著通過將針移至內環的那一點來加上問題2的結果。在第三步中通過將針移至所得的內環上的點來加入問題3的結果。結果在外環上可見平均腸功能分數。
[0135]在另一優選實施方案中，可以使用如US 6，258，042 BI和W003/073937 Al所述的模擬標度來實施本發明的方法，所述標度需要調適以用於上文所述設備或模擬標度。這兩篇參考文獻的公開內容通過參考併入本文。
[0136]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型在以穩態或單劑量施用於人患者之後提供至少8小時、更優選至少12小時或最優選至少約24小時的鎮痛效果。
[0137]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型在以穩態或單劑量施用於人患者或健康人受試者之後對羥考酮提供約I至約17小時、約2至約15小時、約3至約8小時或約4至約5小時的平均t max。在一個優選實施方案中，所述劑型在以穩態或單劑量施用於人健康受試者或人患者之後對羥考酮提供約3小時、3.5小時或4.0小時的平均tmax。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0138]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型在以穩態或單劑量施用於人患者或健康人受試者之後對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0.25至約15小時、約0.5至約12小時、約I至約4小時或約I至約3小時的平均tmax。在一個優選實施方案中，所述劑型在以穩態或單劑量施用於人健康受試者或人患者之後對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0.5小時、I小時或2.0小時的平均1_。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選包含約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。[0139]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約10ng.h/mL 或約 200ng.h/mL 或約 300ng.h/mL 至約 600ng.h/mL、更優選約 400ng.h/mL 至約550ng.h/mL、最優選從約450ng.h/mL至約510ng.h/mL的AUCt值。優選地，這些輕考酮的平均AUCt值是指本發明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0140]就包含少於40mg羥考酮或其藥學可接受鹽的本發明羥考酮納洛酮劑型而言，羥考酮的平均AUCt值可較低，如50ng.h/mL或75ng.h/mL。這可以是施用20mg輕考酮和1mg納洛酮或者1mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實施例3和4)。這些值同樣涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。
[0141]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約1ng -h/mL mg至約 15ng.h/mL mg、優選約 1ng.h/mL mg 至約 14ng.h/mL mg 並最優選從約 11.2ng.h/mL mg至約14ng *h/mL的平 均AUCt/mg輕考酮值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0142]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約10ng.h/mL 或約 200ng.h/mL 或約 300ng.h/mL 至約 750ng.h/mL、更優選約 400ng.h/mL至約700ng.h/mL並最優選從約500ng.h/mL至約600ng.h/mL的平均AUCt值。優選地，這些納洛酮-3-葡糖苷酸的平均AUCt值是指本發明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0143]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約20ng *h/mL mg 至約 35ng *h/mL mg、優選約 25ng *h/mL mg 至約 30ng *h/mL mg 的平均 AUCt/mg納洛酮值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0144]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL、更優選約20ng/mL至40ng/mL或最優選約30ng/mL至約35ng/mL的平均Cmax值。優選地，這些羥考酮的平均Cmax值是指本發明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0145]就包含少於40mg羥考酮或其藥學可接受鹽的本發明羥考酮納洛酮劑型而言，羥考酮的平均Cmax值可較低，如Ing/mL或3ng/mL。這可以是施用20mg輕考酮和1mg納洛酮或者1mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實施例3和4)。
[0146]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對羥考酮提供約0.125ng/mLmg輕考酮至約1.25ng/mL mg輕考酮、更優選約0.5ng/mL mg輕考酮至Ing/mL mg輕考酮或最優選約0.75ng/mL mg輕考酮至約0.875ng/mL mg輕考酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0147]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約10pg/mL 至約 100pg/mL、更優選約 40pg/mL 至 90pg/mL 或最優選約 60pg/mL 至約 90pg/mL的平均Cmax值。優選地，對於羥考酮的這些平均Cmax值參考本發明的羥考酮納洛酮劑型，所述劑型包含40mg羥考酮或其藥學可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學可接受鹽。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。 [0148]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型對納洛酮-3-葡糖苷酸提供約2pg/mL mg納洛酮至約4.5pg/mL mg納洛酮、更優選約3pg/mL mg納洛酮至4.5pg/mL mg納洛酮的平均Cmax值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本上不可膨脹的分散基質中釋放活性劑，所述分散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0149]本發明的羥考酮納洛酮配方優勢在於實現迅速且更強的鎮痛效力，所述配方提供初始迅速的血漿濃度上升速率和/或具有例如最高8小時、優選最高6小時或最高5小時或甚至最高4小時的tmax值。不顯示基本平坦的血清濃度曲線，而是提供更迅速的初始阿片樣物質釋放，從而可以在許多患者中更迅速地達到最低有效鎮痛濃度。通過避免對首先用立即釋放羥考酮納洛酮劑型進行滴定的需要，這使得本發明劑型也適用於在將患者切換至用於長期治療的持續釋放劑型之前對患者進行滴定。上述tmax值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩態給藥。在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0150]優選地或作為替代地，本發明的羥考酮納洛酮劑型提供由患者評價為與包含相同量羥考酮但不包含納洛酮的製劑的效力和可耐受性同等良好的效力和可耐受性。
[0151]可以使用O至7的數值模擬標度在患者中測量效力總體評估(I =很好，2 =好，3=稍好，4=中，5 =稍差，6 =差，7 =很差)。可以使用相同的O至7數值模擬標度在患者中測量可耐受性。可以考慮的另一參數為使用O至3NAS的就研究藥物的效力/可耐受性而言的維持(羥考酮/納洛酮組合)或滴定/導入(run-1n)(僅羥考酮)的優選性(I =滴定/導入，2 =維持,3 =無優選性)。
[0152]就效力的總體評估而言，接著可以根據本發明就以下組別進行可耐受性和優選性概括統計:羥考酮和納洛酮劑量比、納洛酮絕對劑量和給出相同羥考酮/納洛酮之比的納洛酮絕對劑量。
[0153]在一個實施方案中，本發明提供羥考酮納洛酮劑型，如果使用上述NAS，則所述劑型就效力而言由50%以上的患者、優選由70%以上的患者評為好或很好。
[0154]附加地或作 為替代地，本發明的劑型包含羥考酮和納洛酮，並且如果使用上述NAS，則所述劑型就可耐受性而言由60%以上的患者、優選由70%或甚至80%以上的患者評為好或很好。在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0155]優選地或作為替代地，與僅包含羥考酮而不包含納洛酮的製劑相比，本發明的羥考酮納洛酮劑型使得可以降低輕瀉藥攝入的劑量和頻率。
[0156]OBD症狀如便秘是阿片樣物質給藥的典型副作用，一般通過施用輕瀉藥進行治療。然而，尚不了解是否存在不僅確保效力和可耐受性，而且還使得可以同時防止或至少降低OBD症狀如便秘的獨特的阿片樣物質激動劑與拮抗劑的比例。
[0157]可以根據本發明由患者的報告計算輕瀉藥攝入/平均輕瀉藥劑量的發展。在本發明的一個實施方案中，對患者進行最近7天中平均輕瀉藥劑量和/或排便事件的分析。在此上下文中，可以通過WHO ATC代碼A06A來鑑別輕瀉藥。就輕瀉藥攝入而言，可以計算每次研究訪視最近7天中的排便天數以及最近7天中的排便天數百分比。此外，可以計算完整的維持期中和隨訪期中排便天數的百分比。實施例1提供了確定對輕瀉藥攝入的需要和本發明製劑的影響的實例。
[0158]在一個實施方案中，本發明提供羥考酮和納洛酮劑型，所述劑型提供輕瀉藥攝入天數減少至少10%、優選至少20%更優選至少25%並甚至更優選至少30%。一些本發明劑型甚至允許減少至少35%或至少40%。這應該同樣適用於輕瀉藥攝入的劑量。在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0159]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，優選地或作為替代地，所述製劑不在患者或健康人受試者中誘導顯著的戒斷症狀，即阿片樣物質使用者組不會與阿片樣物質成癮者或藥物濫用者混淆。
[0160]將納洛酮與羥考酮組合使用的原理之一是阻止本發明製劑被這些阿片樣物質依賴性個體或藥物濫用者濫用。然而，當對需要疼痛治療的患者施用包含阿片樣物質激動劑和拮抗劑的製劑時不應發生戒斷症狀。本發明顯示存在具有獨特比例的羥考酮和納洛酮製劑，令人吃驚地，所述製劑確保鎮痛效力、非常為患者所喜歡、使得可以特異性地治療副作用如便秘和輕瀉藥攝入，並且同時不引起顯著的戒斷症狀。
[0161]本發明的戒斷主觀症狀(SOWS)可 以由患者每天在日誌中記錄，並可包括如下參數:我焦慮；我打呵欠；我在流汗；我在流淚；我在流鼻涕；我起雞皮疙瘩；我在發抖；我感覺熱；我感覺冷；我的骨頭和肌肉痛；我好動；我覺得噁心；我嘔吐；我的肌肉在顫搐；我有腹部痙攣；我無法靜坐。可以通過NAS評價這些症狀，如「O =完全沒有」、「I =很少」、「2 =中度」、「3 =強烈」或「4 =極端強烈」。
[0162]在Iv實施方案中，在維持期的最初7天中記錄SOWS。接著可以對每一患者和每一天計算SOWS選項的總分(=分數總和)。
[0163]在一個實施方案中，本發明提供羥考酮和納洛酮的持續釋放劑型，所述劑型在臨床相關範圍內不引起sows總分的顯著提高，因此不在患者或健康人受試者中產生安全性問題。在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天SOmg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0164]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，優選地或作為替代地，所述製劑就不良事件如腹瀉的發生而言是臨床可接受的。
[0165]就本發明目的而言，不良事件可以認為是施用藥物產品，包括安慰劑，的患者或臨床研究受試者中的任何不利的醫學事件，它不一定與治療有因果關係。實施例1中詳細描述了分類、測量和評估不良事件如腹瀉的方法，在上下文中，所述實施例不應理解為受限於所測試的具體製劑。
[0166]引發的阿片樣物質典型不良事件認為是如《Medical Dict1nary for RegulatoryAffairs》(MeDRA)中確定的噁心、嘔吐、鎮靜、皮膚反應。引發的納洛酮典型不良事件認為是如MeDRA所給出定義的腹痛、痙攣和腹瀉。
[0167]這些不良事件的嚴重性可以通過總分來衡量，通過指定例如最近7天中發生的上述不良事件的分數來計算所述總分。如果在最近7天中未觀察到各個副作用則指定為O分，如果不良事件為輕度則給I分，如果不良事件為中度則為2分，如果不良事件為重度則為3分。這意味著引發的阿片樣物質典型不良事件的最高總分為12，而引發的納洛酮典型不良事件最聞總分為9。[0168]已經令人吃驚地發現，與僅使用羥考酮的治療相比，本發明製劑在維持期即穩態中提供引發的阿片樣物質典型不良事件嚴重性的降低，而引發的納洛酮典型不良事件的嚴重性沒有顯著提高，即與僅使用羥考酮的治療相同或有所降低。
[0169]因此本發明的一個實施方案涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型提供改善的副作用譜，即在與施用僅含羥考酮的劑型相比，在穩態給藥中引起通過計算總分來衡量的所引發阿片樣物質典型不良事件嚴重性的降低，而不提高引發的納洛酮典型不良事件的
嚴重性。
[0170]在優選的實施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最聞為每天80mg輕考麗和40mg納洛麗的總量施用這些製劑。特別優選以最聞每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約SOmg羥考酮和40mg納洛酮，更優選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0171]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，優選地或作為替代地，所述製劑不顯示顯著的食物效應。
[0172]根據本發明，通過在單劑量或穩態給藥後測量健康人受試者或患者中所確定的藥代動力學參數如AUC、Cmax和tmax來測定食物效應。已經觀察到，本發明的劑型不引起納洛酮藥代動力學參數的提高。這是很重要的，因為其顯示食物不會對本發明製劑的鎮痛效力產生不利影響。 [0173]如果FDA高脂肪飲食之後的藥代動力學參數顯著地，即臨床相關程度上，在AUC、Cfflax和tmax生物等效性90%置信限以外，則會觀察到食物效應。實驗3中描述了測定食物效應的一種方法，所述實驗3在該上下文中不應理解為限於所測試的具體製劑。
[0174]在優選的實施方案中，不顯示顯著的食物效應的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0175]本發明的另一實施方案涉及羥考酮納洛酮劑型製劑，所述製劑在阿片樣物質依賴性人中促成戒斷症狀。在優選實施方案中，如所預期的一樣，本發明劑型促成的戒斷效果比納洛酮更顯著更持久。這些劑型特別適用於防止通過如靜脈內應用或通過鼻腔途徑給藥來濫用該劑型。
[0176]可提供以上特徵的阿片樣物質激動劑和拮抗劑製劑是非常理想的，所述特徵即良好的鎮痛效力、良好的可耐受性、BFI的改善、輕瀉藥攝入的減少、患者無戒斷症狀、無食物效應，但同時在阿片樣物質依賴性個體如藥物濫用者中誘發戒斷症狀。
[0177]實驗5顯示靜脈注射施用2:1比例的羥考酮:納洛酮在羥考酮依賴性大鼠中促成戒斷症狀。由於2:1比例在上述參數上的優點，考慮到實施例5的數據，假定本發明的製劑也會在阿片樣物質依賴性人個體中促成戒斷症狀。2:1比例令人吃驚的特徵是儘管存在羥考酮，但是組合產物的戒斷症狀事實上延長了，並且更為顯著。[0178]在優選的實施方案中，具有在阿片樣物質依賴性人中促成戒斷效果延長的能力的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優選地，這些劑型甚至能在成癮者中延長促成的戒斷效果，導致長期持續的戒斷症狀。優選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些製劑。特別優選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1製劑。所述劑型優選包含約80mg輕考酮和40mg納洛酮,更優選約40mg輕考酮和20mg納洛酮。所述劑型優選以持續、不變和獨立的方式從基本不可膨脹的擴散基質中釋放活性劑，所述擴散基質就其釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0179]本發明的另一方面涉及本發明製劑用於人個體特別是通常不用更高量的羥考酮進行治療的患者的用途。例如，80mg和160mg劑量強度的OxyContin不用於治療初次使用阿片樣物質的患者，因為可能出現呼吸抑制。類似的，醫師非常不願意用上述高量的羥考酮治療老年患者。然而，如果存在納洛酮，則本發明製劑可以以SOmg和最高160mg羥考酮的量用於治療初次使用阿片樣物質的個體和/或老年患者。這特別適用於2:1比例的羥考酮:納洛酮。因此，本發明還提供在目前不能用相當的大劑量羥考酮治療的患者組中治療中度至重度疼痛的方法。大劑量羥考酮認為是80mg以上、優選10mg以上、更優選120mg以上、甚至更優選140mg以上的羥考酮，最優選160mg以上的羥考酮。這是可以的，因為存在納洛酮，優選以2:1的羥考酮:納洛酮比例存在。
[0180]在一個實施方案中，本發明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型用於提供改善的副作用譜的用途，即用於在穩態給藥中提供引發的阿片樣物質典型不良事件嚴重性的降低，而不增加引發的納洛酮典型不良事件的嚴重性。
[0181]如上文所提到的，已經驚訝地發現可以獲得羥考酮和納洛酮持續釋放製劑，所述製劑允許(I)有效且 持久的疼痛治療，即最高24小時；(2)顯示腸功能的改善；(3)顯示優異的可耐受性；(4)不在患者和健康人受試者中顯示阿片樣物質戒斷症狀總分的顯著提高；(5)考慮減少輕瀉藥攝入；(6)就不良事件如腹瀉而言是臨床可接受的；(7)不顯示食物效應並且(8)可能在阿片樣物質成癮個體中促成戒斷症狀。
[0182]實驗I至6清楚地顯示羥考酮:納洛酮比例為2:1的羥考酮納洛酮製劑特別適於這些不同的目的。所述實驗還清楚地確定，如果優選每天施用SOmg羥考酮和40mg納洛酮，則羥考酮與納洛酮2:1的比例特別適用於實現以上目的。在特別優選的實施方案中，以40mg羥考酮和20mg納洛酮的日劑量施用該2:1比例劑型。該比例看來是組合實現上述效果的最優條件。在另一優選實施方案中，本發明的製劑可包含40mg羥考酮或等當量的藥學可接受鹽以及20mg納洛酮或等當量的藥學可接受鹽。這些製劑將優選包含包埋進基本不可膨脹的非侵蝕性分散基質中的活性成分，所述分散基質就其基本釋放特徵而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。
[0183]此外，沒有出現顯著更高的副作用如便秘的發生率，這通常是由於初始迅速的血漿濃度上升速率而出現的更高的峰值血漿濃度所預計發生的。
[0184]此外，特別地，如果本發明的劑型為基質配方，則確保激動劑即羥考酮以及拮抗劑即納洛酮總是以預定的百分比釋放，並且其釋放速率不互相影響。因此防止了以可以選擇性地從配方中提取羥考酮為先決條件的藥物濫用。因此本發明的配方使得不能從劑型中選擇性地提取羥考酮而沒有相應量的拮抗劑納洛酮，與所選擇的激動劑和拮抗劑的絕對和相
對量無關。[0185]因此，本發明的劑型也適用於用持續釋放的羥考酮納洛酮配方對人患者進行滴定的方法。該實施方案的第一步包括對人患者施用(例如在每天兩次或每天一次的基礎上)單位劑量的上文和以下段落中所述的持續釋放羥考酮/納洛酮劑型。其後本實施方案包括另一步驟，所述步驟為監測所述人患者中該配方引發的藥代動力學和藥效學參數，並在重複基礎上確定所述藥代動力學和/或藥效學參數是否適於治療該患者。如果確定所述藥代動力學和/或所述藥效學參數不令人滿意，則通過調整對患者施用的羥考酮和/或納洛酮的劑量對患者進行滴定，所述調整通過施用單位劑量的含有不同量羥考酮和/或納洛酮的本發明劑型來進行；或者如果認為所述藥代動力學和/或藥效學參數合適，則以先前施用的量來維持單位劑量中羥考酮和/或納洛酮的劑量。通過進一步調整羥考酮和/或納洛酮的劑量繼續進行滴定，直至在患者中獲得合適的穩態藥代動力學/藥效學參數。其後繼續施用本發明持續釋放劑型中的羥考酮和/或納洛酮劑量(如在每天兩次或每天一次的基礎上)，直至治療結束。
[0186]在另一優選的實施方案中，羥考酮和/或納洛酮以持續、不變和/或獨立的方式從本發明劑型中釋放。
[0187]本實施方案保證了，如果相對量相同，則活性化合物顯示相同的釋放譜，與存在的絕對量無關。如果已知最佳的激動劑/拮抗劑之比，那麼這樣的獨立釋放行為就為醫師提供了廣泛的鎮痛活性物質可用絕對量。因此可以通過逐步提高劑量或必要時逐步降低劑量來方便地為每個個體患者調整劑量。從醫學觀點來看，這種為個體患者調整劑量的能力是非常有用的。 [0188]活性化合物即羥考酮和納洛酮或其藥學可接受鹽的持續、不變和/或獨立釋放還保證了根據本發明生產的藥物製劑特徵為低給藥頻率，從而實現高的患者順應性。此外，本發明的製劑允許醫師為個體患者調整劑量。本發明的製劑允許就活性化合物的可用絕對量而言在廣泛的範圍內使用，並且保證了甚至在長期保存後活性化合物以相同的釋放譜生效。
[0189]根據本發明，羥考酮或其藥學可接受鹽和/或納洛酮或其藥學可接受鹽的持續釋放指藥物活性物質在比已知立即釋放(immediate release)配方更長的時間段中從藥物中釋放。根據USP槳法測量時，立即釋放製劑一般在約30分鐘內釋放基本上所有的活性成分。
[0190]在本發明的具體實施方案中，4小時後的劑型釋放為羥考酮或其藥學可接受鹽和/或納洛酮或其藥學可接受鹽的25%至65%之間，優選在30%至60%之間，更優選在35%至55%之間，甚至更優選在40%至50%之間。
[0191]本發明的其他具體實施方案涉及一種劑型，所述劑型在8小時後釋放羥考酮或其藥學可接受鹽和/或納洛酮或其藥學可接受鹽的70%至100%之間，優選75%至100%之間，更優選80%至95%之間，甚至更優選80%至85%之間、85%至90%之間或90%至95%之間。本發明的優選實施方案還涉及一種劑型，所述劑型在8小時後釋放羥考酮或其藥學可接受鹽和/或納洛酮或其藥學可接受鹽的約80%、約85%、約90%或約95%。
[0192]根據本發明，保證這種活性化合物從製劑或劑型中持續釋放的藥物劑型或配方稱為延緩配方、持續釋放配方或延長釋放配方。根據本發明，活性化合物的釋放優選以獨立於pH的方式發生。
[0193]根據本發明，術語「基本獨立於pH」指在任何給定時間，pHl.2下釋放的羥考酮量與pH6.8下釋放的量(在900ml水性緩衝液中以10rpm使用USP籃法體外測量時)之間的差異為20%，優選15%，更優選10% (以重量計，基於劑型中的羥考酮或其鹽的總量)或更低。同樣的方法加以必要修改後適用於納洛酮。特定時間點的釋放值一般是基於5次測量的平均值。
[0194]此外，根據本發明，術語「持續釋放」指活性化合物在延長的時間段中從藥物中釋放。它並不暗示在規定地點的控釋；因此這不意味著活性化合物僅在胃或腸中釋放。
[0195]根據本發明，「獨立釋放」指如果存在至少兩種活性化合物，則一種化合物絕對量的改變不影響其他化合物的釋放譜，從而其他化合物的釋放譜不發生改變。就本發明劑型或配方而言，這些獨立釋放行為獨立於測定釋放的PH值或生產方法。pH獨立性特別適用於酸性範圍，即< 7的pH值。釋放譜或釋放行為定義為活性化合物從配方中的釋放隨時間的改變，所釋放的每種活性化合物的量以活性化合物總量的百分比提供。
[0196]可以通過已知的測試測定釋放譜。優選地，通過USP籃法使用HPLC以pHl.2或PH6.5測定活性化合物從持續釋放配方中的釋放。
[0197]例如，這意味著含12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合所觀察到的羥考酮釋放譜沒有與具有包含12mg羥考酮和6mg納洛酮的相同配方的相應製劑不同。
[0198]如果比較具有基本相同組成的製劑的釋放譜，則獨立釋放是有意義的。基本相同組成的製劑的活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組合物組分而言基本相同。
[0199]例如，如果比較的是上述製劑(第一種製劑包含12mg羥考酮和4mg納洛酮，第二種製劑包含12mg羥考酮和6mg納洛酮)，在其總重量相同的條件下，如果納洛酮量上的差異被配方中一般不影響釋 放行為的組分代替，那麼兩種製劑都將對羥考酮和納洛酮提供相同的釋放譜。
[0200]本領域技術人員非常了解，如果兩種劑型中活性化合物的差異量被配方中釋放行為所必需的物質如乙基纖維素或脂肪醇代替，則釋放行為會出現差異。因此，所述劑型優選提供獨立釋放，所述劑型活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組分而言相同或至少高度近似(在比較總重量相同的配方的條件下)。
[0201]根據本發明，「不變的釋放行為」或「不變的釋放譜」定義如下:如果改變活性化合物的絕對量，則每個時間單位中釋放的每種活性化合物絕對量的百分比不顯著改變，並充分保持恆定。充分恆定的百分比指每個時間單位中釋放的百分比偏離平均值不高於20%，優選不高於15%，特別優選不高於10%。可以由釋放譜的六個測量結果計算平均值。當然，每個時間單位中釋放的量必須滿足法律法規的要求。
[0202]例如，這意味著給定12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合，在前4個小時中釋放了 25%的羥考酮和20%的納洛酮。如果羥考酮/納洛酮組合含有24mg羥考酮和8mg納洛酮，則在前4個小時中仍然釋放25%的羥考酮和20%的納洛酮。在兩種情況下與平均值的偏差均不高於20% (在該實例中為25%羥考酮和20%納洛酮)。
[0203]如同獨立釋放行為中所指出的一樣，不變的釋放在比較基本相同組成的製劑時特別有意義。這些製劑在活性化合物的量上存在差異，但就製劑中影響釋放的組分而言組成相同或至少高度近似。活性化合物量的差異一般被不顯著影響製劑釋放行為的藥物惰性賦形劑的量代替。這些藥物惰性賦形劑可以為乳糖，它是藥物製劑中的典型填充劑。本領域技術人員非常了解，在活性化合物量的差異被已知顯著影響製劑釋放行為的物質如乙基纖維素或脂肪醇代替的製劑中可能不提供不變的釋放。
[0204]根據本發明，「保存穩定」或「保存穩定性」指在標準條件下保存時(在室溫和通常溼度下保存至少兩年)，藥物配方中活性化合物的量與原始量之間的偏差不高於普通藥典的說明或指導中給出的值。根據本發明，保存穩定性還指根據本發明生產的製劑可以在標準條件(60%相對溼度，25°C)下保存，這是上市許可所必需的。
[0205]根據本發明，「保存穩定」或「時間穩定」還指在標準條件下保存後，活性化合物顯示與不保存而立即使用時相同的釋放譜。根據本發明，可以容許的釋放譜波動其特徵為每個時間單位中釋放的量波動不高於平均值的20%，優選不高於15%，特別優選不高於10%。由釋放譜的六個測量結果計算平均值。
[0206]優選通過USP槳法使用HPLC以pHl.2測定保存穩定性。
[0207]根據本發明， 「不可膨脹」或「基本不可膨脹」的分散基質指基質配方，其中活性化合物的釋放不受(或至少不到相關程度)基質膨脹(特別是在患者身體相關靶位點的生理流體中)的影響。
[0208]根據本發明，術語「基本不可膨脹」的分散基質還指在水溶液中(特別是在患者身體相關靶位點的生理流體中)體積增加約300%、優選約200%、更優選約100%、約75%或約50 %、甚至更優選約30%或約20%並最優選約15%、約10 %、約5%或約I %的基質。
[0209]根據本發明生產的製劑可以口服、鼻腔、直腸給藥和/或通過吸入給藥用於疼痛治療。本發明未設想胃腸外給藥。特別優選用於口服的配方。
[0210]在一個實施方案中，羥考酮和/或納洛酮以游離鹼的形式存在於劑型中。
[0211]在作為替代的優選實施方案中，羥考酮和/或納洛酮以藥學可接受鹽、衍生物等形式存在於劑型中。優選的鹽尤其包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽(bitratrate)、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽等。
[0212]此外，優選存在的激動劑過量於拮抗劑。基於組合製劑中存在的拮抗劑單位劑量的量定義激動劑的過量。通常以激動劑與拮抗劑的重量比給出阿片樣物質激動劑過量的程度。羥考酮或其藥物活性鹽與納洛酮或其藥物活性鹽的優選重量比為25: 1、15: 1、10: 1、5: 1、4: 1、3: 1、2:1 和 1.5:1。
[0213]此外，優選本發明的劑型每單位劑量包含1mg至150mg羥考酮或其藥物活性鹽、更優選20mg至80mg輕考酮或其藥物活性鹽和/或Img至50mg納洛酮或其藥物活性鹽、更優選5mg至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。在本發明另一優選的實施方案中，劑型或製劑可包含5至50mg羥考酮或其藥物活性鹽、10至40mg羥考酮或其藥物活性鹽、15至30mg羥考酮或其藥物活性鹽或約20mg羥考酮或其藥物活性鹽。本發明的優選劑型還可以包含I至40mg納洛酮或其藥物活性鹽、5至30mg納洛酮或其藥物活性鹽或每單位劑量10至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。
[0214]可以優選地使用基於基質的延緩配方作為本發明的劑型或配方。特別優選所述劑型基於基本不可膨脹的分散基質。
[0215]優選地，本發明劑型的基質材料包括基於乙基纖維素的聚合物，乙基纖維素為特別優選的聚合物。特別優選的基質包括以商標Ethocel Standard45 Premium?或
Surelease?市售的聚合物。特別優選使用乙基纖維素N45或Surelease? E-7-7050。[0216]特別優選本發明的劑型包含乙基纖維素和至少一種脂肪醇作為顯著影響基質釋放特徵的基質組分。乙基纖維素和所述至少一種脂肪醇的量可以顯著變化，從而可以獲得釋放譜不同的製劑。儘管本發明的製劑通常會同時包含上述兩種組分，但在一些情況下會優選製劑僅包含乙基纖維素或脂肪醇作為釋放決定組分。
[0217]本發明的劑型還可包含填充劑和其他物質，如造粒助劑、潤滑劑、染料、流動助劑和增塑劑。
[0218]乳糖、葡萄糖或蔗糖、澱粉及其水解產物、微晶纖維素、cellatose、糖醇如山梨糖醇或甘露醇、多可溶性鈣鹽如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣可用作填充劑。
[0219]聚維酮可用作造粒助劑。
[0220]優選地，高分散二氧化矽(Aerosil? )、滑石、玉米澱粉、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鈣可用作流動助劑或潤滑劑。
[0221]優選地，硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣可用作潤滑劑。也可優選使用脂肪酸如硬脂酸或脂肪如水合蓖麻油。
[0222]聚乙二醇和脂肪醇如鯨蠟醇和/或硬脂醇和/或鯨蠟/硬脂醇也可用作影響延緩的其他物質。
[0223]如果使用填料和其他物質如染料和所述潤滑劑、流動助劑和增塑劑，則必須注意根據本發明僅使用這些組合以及基質形成物質和/或多種基質形成物質，這保證了活性化合物的體內參數與本發明一致。
[0224]所有這些其他製劑組分均應優選以如下方式進行選擇:釋放基質接受基本在水中不可膨脹或在緩衝液中不可膨脹並且非侵蝕性的分散基質的特性。
[0225]根據本發明，特別優選所述劑型包含乙基纖維素如乙基纖維素N45或Sure丨ease? e-7-7050作為基質構建物質、硬脂醇作為脂肪醇、硬脂酸鎂作為潤滑劑、乳糖作為填充劑、聚維酮作為造粒助劑。
[0226]在一個實施方案中，本發明的劑型含有對應於20mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對應於1mg無水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。對於含有20mg鹽酸羥考酮和1mg鹽酸納洛酮的劑型，特別優選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在一些具體的實施方案中，這些劑型含有至少29mg硬脂醇或至少29.5mg硬脂醇,或者甚至至少30mg硬脂醇。本實施方案的劑型中乙基纖維素的優選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素。
[0227]在其他實施方案中，所述劑型含有對應於1mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對應於5mg鹽酸納洛酮的量的納洛酮。在該實施方案中也優選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。該實施方案的劑型中乙基纖維素和硬脂醇的優選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素和/或至少20或至少25或至少27mg硬脂醇。
[0228]在其他優選實施方案中，本發明的劑型含有對應於40mg無水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及 對應於20mg無水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。同樣優選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在該實施方案中，所述劑型優選含有至少22mg或至少24mg或至少26mg乙基纖維素和/或至少55mg或至少59mg或至少61mg硬脂醇。本實施方案劑型中乙基纖維素的優選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素。
[0229]可以像所有普通劑型那樣生產本發明的劑型，所述普通劑型原則上適用於延緩配方並提供與本發明一致的活性化合物(即羥考酮和納洛酮)的體內參數。特別合適的為片劑、多層片劑和膠囊劑。可以使用其他施用形式如顆粒劑或粉劑，只要這些施用形式可以提供充分的延緩和與本發明一致的釋放行為。
[0230]藥物製劑還可包含膜包衣。但是，必須保證所述膜包衣不對活性化合物由基質中釋放和活性化合物在基質內的保存穩定性產生不利影響。必要時，這些膜包衣可以是彩色的，或者可以包含活性化合物的初始劑量。該初始劑量的活性化合物將立即釋放，從而非常迅速地達到治療有效的血漿水平。
[0231]可以通過堆積(build-up)或破碎(break-down)造粒來生產本發明的藥物製劑或其預備階段。優選的實施方案為通過噴霧造粒和其後的乾燥顆粒來產生。另一優選的實施方案為通過在滾筒或造粒盤中堆積造粒來生產顆粒。接著可以使用適當的其他物質和方法將顆粒壓成例如片劑。本領域技術人員熟悉用於藥物技術的造粒技術。
[0232]通過擠出技術生產本發明的藥物製劑或其預備階段是特別有利的。在一個優選的實施方案中，用同向或反向旋轉的包含兩個螺杆的擠出機通過熔融擠出來生產藥物製劑或其預備階段。另一優選的實施方案為通過擠出方法進行的生產，其中擠出機包含一個或多個螺杆。這些擠出機還可以包含捏合元件。
[0233]擠出也是藥物技術中一種成熟的生產方法，並為本領域技術人員所熟知。本領域技術人員非常了解，在擠出過程中可以改變多種參數如進料速率、螺杆轉速、不同擠出機區域的加熱溫度(如果有的話)、含水量等，以產生具有所希望特徵的產品。
[0234]上述參數將取決於所使用擠出機的具體類型。在擠出過程中，加熱區的溫度(本發明配方的組分在其中熔融)可為40至120°C之間，優選50至100°C之間，更優選50至90V之間，甚至更優選50至85°C之間，最優選65至80°C之間，特別是使用反向旋轉的雙螺杆擠出機(如Leistritz Microl8GGL或Leistritz Micro27GGL)時。本領域技術人員非常了解，不是每個加熱區都必須加熱。特別是在混合組分的進料器之後，冷卻在約25°C可能是必要的。螺杆轉速可以在100至500轉每分鐘(rpm)之間變化，優選100至250rpm之間，更優選100至200rpm之間，最優選約150rpm，特別是在使用反向旋轉的雙螺杆擠出機(如Leistritz Microl8GGL)時。可以如所需選擇噴嘴的幾何形狀和直徑。普遍使用的擠出機的噴嘴直徑一般在I至1mm之間，優選2至8mm之間，最優選3至5mm之間。可以用於生產本發明製劑的擠出機的螺杆長度與直徑的比例一般為約40:1。
[0235]通常必須選擇加熱區的溫度，從而不出現可能破壞藥物活性化合物的溫度。應選擇進料速率和螺杆轉速，以使藥物活性化合物以持續、獨立和不變的方式從通過擠出生產的製劑中釋放，並且在基質中保存穩定。如果提高如進料速率，可能必須相應地提高螺杆轉速，以保證相同的延緩。
[0236]本領域技術人員了解，所有上述參數均取決於具體的生產條件(擠出機類型、螺杆幾何形狀、組分數等)，並必須進行調適以使通過擠出生產的製劑提供與本發明一致的羥考酮體內參數。
[0237]下文公開了展示本發明非常有利的實施方案的實施例。所述實施例不應解釋為限制本發明可能的實施方案。
[0238]實施例
[0239]實施例1:疼痛患者中納洛酮-羥考酮比例的優化
[0240]1.目的[0241]本研究的的主要目的是研究與單獨的羥考酮相比，本發明的羥考酮/納洛酮組合是否會在患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛並需要輕瀉藥的患者中引起相當的鎮痛和便秘的減少。另一目的是研究就腸功能改善、鎮痛效力和安全性而言，哪個羥考酮與納洛酮的劑量比是最有效並且最適合於進一步開發的。第三個目的是比較治療組之間其他副作用的發生率。
[0242]在歐洲進行的II期臨床研究中使用了用於評估腸功能的方法和該方法中使用的模擬標度。
[0243]2.測試群、納入和棑除標準
[0244]對總計202名患者進行隨機化，152名患者接受納洛酮和羥考酮；50名患者接受羥考酮和納洛酮安慰劑。意向性試驗(Intent to Trial, ITT)群由196名(97，0% )患者組成。符合方案(Per Protocol, PP)群由99名(49% )患者組成。
[0245]根據納入和排除標準選擇研究參與者。一般而言，本研究招入年齡> 18歲、患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛並需 要阿片樣物質治療的男性或女性患者。WHO II或III鎮痛效力或可耐受性不足的患者和使用穩定的羥考酮治療(40-80mg/天)的患者適合用於篩選。雙盲治療期中包括的患者進行穩定的羥考酮治療，並存在對定時攝入輕瀉藥的醫學需要。
[0246]根據以下納入標準選擇患者。
[0247]納入標準
[0248]-年齡≥18歲
[0249]-患腫瘤和非腫瘤來源的重度慢性痛，需要阿片樣物質治療
[0250]-和/或WHOII或III鎮痛效力不足[0251 ]-和/或WHO II或III鎮痛可耐受性不足
[0252]-或當前進行穩定的羥考酮治療(40_80mg/天)的患者
[0253]-能夠自願參與並提供書面的知情同意
[0254]-能理解方案的需要並願意且能夠完成它們
[0255]維持治療期(維持面)和滴定或導入中包括的患者為:
[0256]-進行40_80mg/天的穩定的羥考酮治療，每周攝入救護藥物(羥考酮)不多於5次
[0257]-對於定時攝入輕灣藥以實現至少3次腸排空/周(bowelevaluat1n/week)存在醫學需要
[0258]排除標準
[0259]從研究中排除的的患者為:
[0260]-目前有酒精或藥物濫用
[0261]-目前有嚴重的心血管和呼吸系統疾病(如肺癌和轉移)
[0262]-目前有嚴重的肝和腎機能不全(轉氨酶在正常水平以上3倍)和/或肝/腎癌和/或轉移
[0263]-有麻痺性腸梗阻病史
[0264]-目前患急性胰腺炎
[0265]_有精神病病史[0266]-有帕金森病病史
[0267]-在疾病相關的提前退休過程中
[0268]-除羥考酮以外還接受其他阿片樣物質治療
[0269]-已知對研究藥物之一具有超敏性
[0270]-在研究開始30天內參與了其他臨床研究
[0271]-懷孕或哺乳期的女性
[0272]-有懷孕可能並且未對針對懷孕提供充分保護的女性
[0273]測試群的說明可得自圖3和4。
[0274]3.測試治療、劑暈和給藥模式
[0275]所施用的製劑
[0276]通過噴霧造粒製備劑量強度為20mg輕考酮、1mg輕考酮、5mg納洛酮和1mg納洛酮的片劑。通過使用一片1mg劑量強度的片劑和一片20mg劑量強度的片劑來施用30mg的羥考酮劑量強度。通過使用兩片20mg劑量強度的片劑來施用40mg的羥考酮劑量強度。
[0277]鹽酸羥考酮PR片劑1mg
[0278]鹽酸羥考酮PR片劑1mg為圓形雙面凸起白色膜包衣片，一面為0C，另一面為10。鹽酸羥考酮PR片劑1mg的組成如下所示:
[0279]鹽酸羥考酮PR片劑1mg的組成
[0280]
【權利要求】
1.羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療疼痛的藥物中的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽存在於至少一種經口持續釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以每天80mg至160mg的量施用，並且其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽以重量比2:1存在於所述至少一種劑型中。
2.根據權利要求1所述的用途，其中所述羥考酮或其藥學上可接受的鹽是鹽酸羥考酮。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其中所述納洛酮或其藥學上可接受的鹽是鹽酸納洛酮。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽存在於至少兩種經口持續釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以每天80mg至160mg的量施用，並且其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽以重量比2:1存在於所述至少兩種劑型中。
5.根據權利要求4所述的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽存在於至少兩種經口持續釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以每天SOmg的量施用，並且其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽以重量比2:1存在於所述至少兩種劑型中，使得每天施用40mg納洛酮或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求4所述的用途，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽存在 於至少兩種經口持續釋放劑型中，其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以每天160mg的量施用，並且其中羥考酮或其藥學上可接受的鹽以及納洛酮或其藥學上可接受的鹽以重量比2:1存在於所述至少兩種劑型中，使得每天施用SOmg納洛酮或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P29/00GK104027297SQ201410239260
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2006年2月28日 優先權日:2005年2月28日
【發明者】彼得拉·萊恩德克, 米夏埃爾·霍普, 凱文·史密斯 申請人:歐洲凱爾特公司